FI82378C - Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82378C FI82378C FI841776A FI841776A FI82378C FI 82378 C FI82378 C FI 82378C FI 841776 A FI841776 A FI 841776A FI 841776 A FI841776 A FI 841776A FI 82378 C FI82378 C FI 82378C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- polyvinylpyrrolidone
- solution
- value
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
82378
Menetelmä injektoitavien oksitetrasykliiniliuosten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää injektoitavien oksitetrasykliiniliuosten valmistamiseksi, jossa menetelmässä liuotetaan veteen oksitetrasykliini suolana tai emäksenä yhdessä sopivan määrän kanssa magnesiumyhdistettä ja polyvinyylipyrrolidonia ja pH säädetään arvoon 8,0-9,5.
Oksitetrasykliini (OTC) sellaisenaan on pysymätön vesipitoisessa liuoksessa. Lisäksi se on huonosti veteen liukeneva. Käyttökelpoisia liuoksia voidaan saada lisäämällä tiettyjä lisäaineita. Esimerkiksi on tunnettua, että lisäämällä magnesiumyhdisteitä muodostuu mag-nesiumkompleksi, joka liukenee paremmin kuin oksitetrasykliini itse. Edelleen on tunnettua parantaa liukoisuutta lisäämällä polyvinyylipyrrolidonia (PVP) ja/tai orgaanisia liuottimia. Magnesiumia ja PVP:tä sisältävät valmisteet, joita on esitetty hollantilaisessa patentissa 134511, on todettu käytännössä hyvin tyydyttäviksi. Niiden ainoa haitta on, että oksitetrasykliinikon-sentraatiota rajoittavana tekijänä on käytännössä vis-kostetti. Konsentraation noustessa 10 % tai yli, viskositeetti kohoaa sellaiseksi, että annostainen vaikeutuu.
Kuitenkin eläinlääketieteessä tarvitaan valmisteita, joissa on korkeampi oksitetrasykliinikonsentraatio. Ensinnäkin, koska injektoitava tilavuus pidetään mieluimmin niin pienenä kuin mahdollista (erityisen tärkeä eläimillä, jotka painavat yli 100 kg) ja toiseksi, koska on havaittu, että käytettäessä suurempia annoksia saavutetaan konsentroiduilla liuoksilla huomattavasti pidempi terapeuttinen vaikutus.
Tähän asti on ollut mahdollista valmistaa suuremman ok-sitetrasykliinikonsentraation omaavia liuoksia, joilla 2 82378 on alhainen viskositeetti, vain käyttäen tiettyjä orgaanisia liuottimia, kuten propyleeniglykolia, dimetyy-liasetamidia, 2-pyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja N-metyylipyrrolidonia, joihin liuottimiin lisättiin joskus myös PVP:tä. Tällaisia liuoksia on kuvattu brittiläisessä patentissa 1.427.882, hollantilaisessa patenttihakemuksessa 7804455, benlgialaisessa patentissa 861885, saksalaisissa patenttihakemuksissa 2001604, 2501805 ja 3104233 ja US-patentissa 4.018.889. Kaikilla käytetyillä liuottimilla on suurena haittana, että ne aiheuttavat voimakkaan kudosärsytyksen injektiokohdas-sa, joka voi aiheuttaa tässä kohden jopa silmin havaittavia epämuodostumia lihassa, johtaen myös arvon alenemiseen.
Käytettäessä PVP:tä, valitaan mieluimmin sellainen, jonka keskimääräinen molekyylipaino on välillä 10 000 ja 40 000.
Nyt on havaittu, että voidaan saavuttaa suurempia oksi-tetrasykliinikonsentraatioita, joilla on hyvä stabiilisuus, käyttökelpoinen viskositeetti ja minimaalinen ku-dosärsytys, käyttämällä PVPrtä, jolla on suhteellisen alhainen molekyylipaino.
Keksinnön menetelmälle on siten tunnusomaista, että käytetään polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on välillä 500 ja 10 000, loppukonsentraatio ainakin 18 % (paino/tilavuus) polyvinyylipyrrolidonia ja että ok-sitetrasykliiniä on läsnä vähintään 10 %:n (paino/tilavuus) konsentraationa. Mieluimmin PVP:n molekyylipaino on välillä 1000 ja 5000.
PVP-konsentraatio on siis ainakin 18 % (paino/tilavuus), koska tällöin voidaan saada liuoksia, jotka sisältävät „ oksitetrasykliiniä 10 painoprosenttia tai enemmän. Kek- 3 82378 sinnön mukaisesti voidaan saada liuoksia, joissa OTC on jopa 20 % (paino/tilavuus). Tähän tarvitaan PVP:tä enintään 40 % (paino/tilavuus). Magnesiumyhdisteen laatu ja määrä voi olla samanlainen kuin mitä on esitetty hollantilaisessa patenttijulkaisussa 134511. Sopivia ovat esimerkiksi magnesiumoksidi ja magnesiumkloridi.
Käytettävän magnesiumyhdisteiden määrä on mieluimmin 1-1,5 moolia oksitetrasykliinimoolia kohden. pH voidaan säätää haluttuun arvoon käyttäen fysiologisesti hyväksyttävää emästä, kuten ammoniakkia, etyleenidiamiinia tai etanoliamiinia.
Stabiilisuuden säilyttämiseksi keksinnön mukaisia oksi-tetrasykliiniliuoksia sisältävien pullojen tai ampullien ilma voidaan korvata inertillä kaasulla, mieluimmin typellä. Stabiilisuuden kannalta on myös edullista lisätä liuokseen pieni määrä pelkistysainetta, kuten natriummetabisulfiittia, natriumsulfiittia tai natrium-formaldehydisulfoksylaattia.
Oli kuviteltavissa, että yleisesti käytetyn PVP:n korvaaminen tunnetuissa valmisteissa alemman molekyylipai-non omaavalla PVP:llä johtaisi kudosärsytykseen. Yllättäen näin ei asia kuitenkaan ole. PVP:n molekyylipainon alentamisesta johtuvaa vaikutusta injektoitavan liuoksen stabiilisuuteen ja oksitetrasykliinitasoon veressä ei voitu ennalta aavistaa. Siten on yllättävää, että keksinnön mukaiset koostumukset omaavat tyydyttävän stabiilisuuden ja suuremmilla annoksilla osoittavat oksi-tetrasykliinin kauan pysyvää terapeuttista tasoa veressä.
Alhaisen molekyylipainon omaavan PVP:n käyttöön liittyvänä hyötynä on myös se, että samanlaisten tuumoreiden, joita nähdään suuremman molekyylipainon omaavan PVP:n käytön yhteydessä, muodostuminen on vähäistä.
4 82378
Oksitetrasykliiniliuosten valmistaminen keksinnön mukaisesti on kuvattu seuraavissa esimerkeissä, joissa mainitut prosentit ovat paino/tilavuusprosentteja.
Esimerkki 1 5 10% oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 18% poly- vinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin seuraavat aineet; 90 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14, molekyyli- 10 paino 2000- 3500) 3 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 4,34 g magnesiumoksidia 11 g etanoliamiinia ja liuos, jossa oli 56,7 g oksi- tetrasykliinihydrokloridia 100 ml:ssa pyrogeenivapaata 15 vettä.
Hämmennettiin jonkin aikaa, jonka jälkeen muodostui kirkas liuos. Liuoksen tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeenivapaalla vedellä, jolloin liuoksen pH-arvoksi tuli 8,7 ja viskositeetiksi 17 senttipoisia 22°C:ssa.
20 Liuos sisälsi 100 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa.
Tämä liuos suodatettiin steriloivan suodattimen läpi, jonka jälkeen suoritettiin stabiilisuuskokeet. 50°C:ssa liuos oli pysyvä 3-4 viikkoa, mutta 37°C:ssa liuos oli stabiili jopa 6 kuukauden jälkeen. Liuoksen stabiilisuustestinä 25 käyettiin saostuman poissaoloa.
Esimerkki 2 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 20 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä 30 lisättiin peräkkäin: 100 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14, molekyyli-paino 2000-3500) 3 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 4/34 g magnesiumoksidia
II
5 82378 11 g etanoliamiinia ja liuos, jossa oli 56,7 g oksi-tetrasykliinihydrokloridia 10 ml:ssa pyrogeenivapaata vettä.
Hämmennettiin jonkin aikaa, jonka jälkeen muodostui kirkas 5 liuos, jonka tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeeni- vapaalla vedellä. Saatu liuos sisälsi 100 mg oksitetra- sykliiniä millilitrassa ja sen pH oli 8,8 ja viskositeetti 21 senttipoisia 22°C:ssa. Steriilisuodatuksen jälkeen ° o liuos pysyi stabiilina noin 8 viikkoa 50 C:ssa ja 37 C:ssa 10 stabiilisuus kesti yli 6 kuukautta. 6 kuukauden jälkeen 37°C:ssa liuos säilytti vaalean värinsä.
Esimerkki 3 10 % oksitetrasykliinin, joka sisältää 20 % polyvinyyli-pyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus lähtemällä oksi-15 tetrasykliiniemäksestä.
a. Oksitetrasykliiniemäksen valmistus 60 g oksitetrasykliinihydrokloridia liuotettiin 800 ml:aan kiehuvaa, pyrogeenivapaata vettä. 4 Nnatriumhydroksidilla, joka myös oli valmistettu kiehuvaan, pyrogeenivapaaseen 20 veteen, säädettiin pH arvoon 5,35 samalla hämmentäen, jolloin oksitetrasykliiniemäs kiteytyi. Sakka suodatettiin pois ja pestiin hyvin pyrogeenivapaalla vedellä.
b. Oksitetrasykliini/polyvinyylipyrrolidoniliuoksen valmistus.
25 Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin: 100 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14, mole-kyylipaino 2000-3500) 2,5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 30 4,35 g magnesiumoksidia ja menetelmällä a saatu oksi tetrasykliiniemäs. Etanoliamiinilla säädettiin pH arvoon 8,5 - 9,0. Muodostui kirkas liuos. Pyrogeenivapaalla vedellä säädettiin tilavuus 500 ml:aan, jonka jälkeen liuos suodatettiin steriloivan suodattimen läpi. Saatu liuos 6 82378 sisälsi 100 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa, sen pH oli 8,9 ja viskositeetti 22 senttipoisia 22°C:ssa.
Liuos pysyi stabiilina 50 C:ssa yli 8 viikkoa ja 37°C:ssa yli 6 kuukautta.
5 Esimerkki 4 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 25 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus. Esimerkissä 2 esitetyllä tavalla valmistettiin liuos, joka sisälsi 250 mg polyvinyylipyrrolidonia millilitrassa. 10 Kuitenkin 100 g:n sijasta lisättiin 125 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14). Saadun, steriilisuodatetun liuoksen pH oli 8,7 ja viskositeetti 31 senttipoisia 22°:ssa. Stabiilisuus 50°C:ssa oli pysyvä yli 8 viikkoa, mutta liuos muuttui tummaksi. 37°C:ssa liuos oli edelleen 15 väriltään vaalea 6 kuukauden kuluttua eikä sakkaa ollut muodostunut.
Esimerkki 5 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 30 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
20 Valmistus suoritettiin samalla tavalla kuin on esitetty esimerkissä 2. Kuitenkin polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) käytettiin 150 g 100 g:n sijasta. Liuos suodatettiin steriloivan suodattimen läpi, jonka jälkeen sen pH oli 8,7 ja viskositeetti 48 senttipoisia 22°C:ssa. Stabiilisuus 25 säilyi 50°C:ssayli 8 viikkoa ja 37°C:ssa yli 6 kuukautta.
Esimerkki 6 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 30 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus lähtemällä oksitetrasykliiniemäksestä. Emäs valmistettiin esimerkissä 30 3 kohdassa a esitetyllä tavalla. Sen jälkeen menetelmää jatkettiin esimerkissä 3 kohdassa b esitetyllä tavalla, paitsi että käytettiin 150 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 100 g:n sijasta. Liuos suodatettiin 7 82378 steriloivan suodattimen läpi, jonka jälkeen saatu liuos joka sisälsi 100 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa. Liuoksen pH oli 8,8 ja viskositeetti 43 senttipoisia 22°C:ssa. 50°C:ssa liuos pysyi kirkkaana yli 8 viikkoa 5 ja 37°C:ssa yli 6 kuukautta.
Esimerkki 7 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 40 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
Valmistus tapahtui esimerkin 2 mukaisesti, paitsi että 10 100 g:n sijasta käytettiin 200 g polyvinyylipyrrolidonia, jonka K-arvo oli 11-14. Suodatettiin steriloivan suodattimen läpi, jonka jälkeen liuoksen pH oli 8,9 ja viskositeetti 66 senttipoisia 22°C:ssa. Liuos pysyi stabiilina 50°C:ssa yli 6 kuukautta.
15 Esimerkki 8 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 40 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus lähtemällä oksitetrasykliiniemäksestä. Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti, paitsi että 100 g:n sijasta 20 käytettiin 200 g polyvinyylipyrrolidonia, jonka K-arvo 011 11-14. Suodatettiin steriloivan suodattimen läpi, jonka jälkeen liuoksen pH oli 8,9 ja viskositeetti 100 senttipoisia 20°C:ssa. Liuos säilyi stabiilina 50°C:ssa yli 8 viikkoa ja 37°C:ssa yli 6 kuukautta.
25 Esimerkki 9 15 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 20 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus. Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan kiehuvaa pyrogeenivapaata vettä lisättiin seuraavat aineet peräkkäin: 30 100 g polyvinyylipyrrolidonia • 2,5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 6,5 g magnesiumoksidia 85,1 g oksitetrasykliinihydrokloridia ja β 82378 17,9 g etanoliamiinia
Liuoksen tilavuus säädettiin 500 mlraan ja se suodatettiin steriloivan suodattimen läpi. Liuoksen pH oli 9,0 ja viskositeetti 80 senttipoisia 22°C:ssa.
5 Esimerkki 10 15 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 20 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus lähtemällä oksitetrasyykliiniemäksestä. Ensin valmistettiin emäs lähtemällä 90 g:sta oksitetrasykliiinihydro-10 kloridia. Valmistus suoritettiin esimerkissä 3 kohdassa a esitetyllä tavalla. Sen jälkeen typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin: 100 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 2.5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 15 6,5 g magnesiumoksidia ja oksitetrasykliiniemäs.
Etanoliamiinilla säädettiin pH arvoon 8,5 - 9,0, jonka jälkeen tilavuus säädettiin 500 ml:aan. Kirkas liuos suodatettiin steriloivan suodattimen läpi. Saadun liuoksen pH oli 8,8 ja viskositeetti 71 senttipoisia 22°C:ssa.
20 Esimerkki 11 ··? 15 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 30 % -- polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan kiehuvaa pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin seuraavat aineet: 25 150 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 2.5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 6.5 g magnesiumoksidia 85,1 g oksitetrasykliinihydrokloridia ja 17,9 g etanoliamiinia.
30 Liuoksen tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeenivapaalla vedellä ja suodatettiin steriloivan suodattimen läpi. Saatu liuos sisälsi 150 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa.
Liuoksen pH oli 9,0 ja viskositeetti 180 senttipoisia 22°C:ssa.
Il 9 82378
Esimerkki 12 15 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 30 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus lähtemällä oksitetrasykli.iniemäksestä. Lähtemällä 19 g:sta 5 oksitetrasykliinihydrokloridia, valmistettiin emäs esimerkissä 3 kohdassa a esitetyllä tavalla. Typpiatmos-fäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin seuraavat aineet: 150 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 10 2,5 g natriumiörmaldehydisulfoksylaattia 6.5 g magnesiumoksidia ja edellä valmistettu oksi-tetrasykliiniemäs.
Tilavuus säädettiin 500 ml:aan ja liuos suodatettiin steriloivan suodattimen läpi. Saatu liuos sisälsi 150 mg 15 oksitetrasykliiniä milliiitrassa. Liuoksen pH oli 8,9 ja viskositeetti 120 senttipoisia 22°C:ssa.
Esimerkki 13 20 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 20 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus.
20 Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin seuraavat aineet: 100 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 2.5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 8,7 g magnesiumoksidia 25 113,4 g oksitetrasykliinihydrokloridia ja 23,8 g etanoliamiinia.
Tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeenivapaalla vedellä. Saatu liuos sisälsi 200 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa ja sen pH oli 9,0. Viskositeetti oli 30 425 senttipoisia 22°C:ssa.
Esimerkki 14 20 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 30 % polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14), valmistus. Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä 10 82378 lisättiin peräkkäin seuraavat aineet: 150 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 11-14) 2,5 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 8,7 g magnesiumoksidia 5 113,4 g oskitetrasykliinihydrokloridia ja 23,8 g etanoliamiinia.
Tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeenivapaalla vedellä. Saatu liuos sisälsi 200 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa. Liuoksen pH oli 9,0 ja viskositeetti 650 senttipoisia 10 22°C:ssa.
Vertailun vuoksi seuraavassa esimerkissä on kuvattu liuoksen valmistus, käyttäen polyvinyylipyrrolidonia, jolla on korkeampi molekyylipaino (K-arvo 17).
Esimerkki 15 15 10 % oksitetrasykliiniliuoksen, joka sisältää 25 % poly vinyylipyrrolidonia (K-arvo 15-17), valmistus.
Typpiatmosfäärissä 200 ml:aan pyrogeenivapaata vettä lisättiin peräkkäin seuraavat aineet: 125 g polyvinyylipyrrolidonia (K-arvo 15-17, keski- 20 määräinen molekyylipaino 10 000) 3 g natriumformaldehydisulfoksylaattia 4,34 g magnesiumoksidia 11 g etanoliamiinia ja liuos, jossa oli 56,7 g oksi- tetrasykliinihydrokloridia 100 ml:ssa pyrogeenivapaata 25 vettä. Hämmennettiin jonkin aikaa, jonka jälkeen muodostui kirkas liuos, jonka tilavuus säädettiin 500 ml:aan pyrogeenivapaalla vedellä. Saatu liuos sisälsi 100 mg oksitetrasykliiniä millilitrassa ja pH oli 8,7 ja viskositeetti 156 senttipoisia 22°C:ssa. Tämä liuos oli erittäin vaikea 30 suodattaa steriloivan suodattimen läpi. Stabiilisuus 50°C:ssa oli noin 6 viikkoa ja 37°C:ssa yli puoli vuotta.
Esimerkin 4 valmistetta annostettiin lihaksensisäisesti porsaille ja vasikoille (kuuden eläimen ryhmät). Seuraavissa taulukoissa on esitetty saadut keskimääräiset seerumikonsen-traatiot.
ii 11 82378
Taulukko I
Porsaat, paino noin 24 kg, annos 8 mg/kg Käsittelystä kulunut aika Oksitetrasykliinikonsentraatio (h) (yg/ml) 1 3,0 3 2,9 5 3,1 7 2,4 14 0,97 24 0,39 28 0,31 31 0,19 48 0,008
Taulukko II
Vasikat; paino noin 190 kg; annos 8 mg/kg Käsittelystä kulunut aika Oksitetrasykliinikonsentraatio (h) (Mg/ml) 1 1 '7 3 2,4 5 2,1 7 2,5 12 1,9 24 0,85 28 0,55 31 0,41 48 0,13 55 0,10 12 82378
Taulukko III
Porsaat; paino noin 24 kg, annos 20 mg/kg Käsittelystä kulunut aika Oksitetrasykliinikonsentraatio (h) (yg/ml) 1 5,1 3 5,5 5 5,2 7 4,1 12 3,0 24 1 ,2 28 0,76 32 0,64 48 0,18 56 0,12
Taulukko IV
Vasikat; paino noin 175 kg; annos 20 mg/kg Käsittelystä kulunut aika Oksitetrasykliinikonsentraatio (h) (yg/ml) 1 4,8 4 5,6 5 4,9 7 5,1 12 4,7 24 1 ,6 28 1 ,2 31 0,90 48 0,26 55 0,19 78 0,06
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av injiserbara oxitetracyk-linlösningar, enligt vilket förfarande oxitetracyklin som ett sait eller en bas löses i vatten tillsammans med en lämp-lig mängd av en magnesiumförening ooh polyvinylpyrrolidon och pH installs till ett värde av 8,0-9,5, känneteck-n a t därav, att man använder polyvinylpyrrolidon med en molekylvikt av mellan 500 och 10000, en slutkoncentration av minst 18 % (vikt/volym) och att oxitetracyklin är närvarande i en koncentration av minst 10 % (vikt/volym).
1. Menetelmä injektoitavien oksitetrasykliiniliuosten valmistamiseksi, jossa menetelmässä liuotetaan veteen oksitet-rasykliini suolana tai emäksenä yhdessä sopivan määrän kanssa magnesiumyhdistettä ja polyvinyylipyrrolidonia ja pH säädetään arvoon 8,0-9,5, tunnettu siitä, että käytetään polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on välillä 500 ja 10 000/ loppukonsentraatio ainakin 18 % (paino/ti-lavuus) polyvinyylipyrrolidonia ja että oksitetrasykliiniä on läsnä vähintään 10 %:n (paino/tilavuus) konsentraationa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään polyvinyylipyrrolidonia, jonka mole-kyylipano on välillä 1000 ja 5000.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man använder polyvinylpyrrolidon med en molekylvikt av mellan 1000 och 5000.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301633A NL8301633A (nl) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Oxytetracycline-oplossingen. |
| NL8301633 | 1983-05-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841776A0 FI841776A0 (fi) | 1984-05-04 |
| FI841776A FI841776A (fi) | 1984-11-10 |
| FI82378B FI82378B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82378C true FI82378C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=19841828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841776A FI82378C (fi) | 1983-05-09 | 1984-05-04 | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0125725B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6011413A (fi) |
| KR (1) | KR840009032A (fi) |
| AT (1) | ATE27771T1 (fi) |
| AU (1) | AU553275B2 (fi) |
| CA (1) | CA1217425A (fi) |
| CS (1) | CS257777B2 (fi) |
| DE (1) | DE3464207D1 (fi) |
| DK (1) | DK165166C (fi) |
| FI (1) | FI82378C (fi) |
| GR (1) | GR82085B (fi) |
| HU (1) | HU191687B (fi) |
| IE (1) | IE58060B1 (fi) |
| NL (1) | NL8301633A (fi) |
| NO (1) | NO166617C (fi) |
| NZ (1) | NZ208091A (fi) |
| PH (1) | PH20720A (fi) |
| PT (1) | PT78554B (fi) |
| ZA (1) | ZA843449B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608044B1 (fr) * | 1986-12-10 | 1992-09-11 | Sogeval | Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire |
| WO2015093924A1 (es) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | CASTRO ALDRETE, Jorge Issac | Vehículo para la administración de compuestos farmacéuticos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957972A (en) * | 1966-05-31 | 1976-05-18 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation |
| JPS5010373A (fi) * | 1973-05-31 | 1975-02-03 | ||
| DE2965732D1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-07-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| JPS586700B2 (ja) * | 1979-06-21 | 1983-02-05 | アトム化学塗料株式会社 | 流動性プラスタ−組成物 |
| GB2063669B (en) * | 1979-11-27 | 1984-02-15 | Beecham Group Ltd | Injectable solutions of sodium dicloxacillin |
-
1983
- 1983-05-09 NL NL8301633A patent/NL8301633A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-05-02 CS CS843254A patent/CS257777B2/cs unknown
- 1984-05-03 AU AU27635/84A patent/AU553275B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 FI FI841776A patent/FI82378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 PH PH30649A patent/PH20720A/en unknown
- 1984-05-07 KR KR1019840002507A patent/KR840009032A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-07 PT PT78554A patent/PT78554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DK DK228084A patent/DK165166C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 ZA ZA843449A patent/ZA843449B/xx unknown
- 1984-05-08 HU HU841793A patent/HU191687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 NO NO841839A patent/NO166617C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 NZ NZ208091A patent/NZ208091A/en unknown
- 1984-05-08 EP EP84200652A patent/EP0125725B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 AT AT84200652T patent/ATE27771T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 IE IE113384A patent/IE58060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE8484200652T patent/DE3464207D1/de not_active Expired
- 1984-05-08 GR GR74637A patent/GR82085B/el unknown
- 1984-05-09 CA CA000453935A patent/CA1217425A/en not_active Expired
- 1984-05-09 JP JP59092709A patent/JPS6011413A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE27771T1 (de) | 1987-07-15 |
| CS257777B2 (en) | 1988-06-15 |
| HU191687B (en) | 1987-03-30 |
| FI82378B (fi) | 1990-11-30 |
| JPH0254803B2 (fi) | 1990-11-22 |
| KR840009032A (ko) | 1984-12-24 |
| ZA843449B (en) | 1984-12-24 |
| PH20720A (en) | 1987-03-30 |
| NL8301633A (nl) | 1984-12-03 |
| DK228084D0 (da) | 1984-05-08 |
| DK165166C (da) | 1993-03-01 |
| NO166617C (no) | 1991-08-21 |
| GR82085B (fi) | 1984-12-13 |
| DK228084A (da) | 1984-11-10 |
| NO166617B (no) | 1991-05-13 |
| HUT37566A (en) | 1986-01-23 |
| IE58060B1 (en) | 1993-06-30 |
| PT78554A (en) | 1984-06-01 |
| CA1217425A (en) | 1987-02-03 |
| DK165166B (da) | 1992-10-19 |
| NO841839L (no) | 1984-11-12 |
| FI841776A0 (fi) | 1984-05-04 |
| PT78554B (en) | 1986-07-14 |
| IE841133L (en) | 1984-11-09 |
| EP0125725A1 (en) | 1984-11-21 |
| NZ208091A (en) | 1987-01-23 |
| FI841776A (fi) | 1984-11-10 |
| JPS6011413A (ja) | 1985-01-21 |
| AU2763584A (en) | 1984-11-15 |
| AU553275B2 (en) | 1986-07-10 |
| EP0125725B1 (en) | 1987-06-16 |
| DE3464207D1 (en) | 1987-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4018889A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| US4126680A (en) | Tetracycline antibiotic compositions | |
| US3062717A (en) | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation | |
| US4409233A (en) | Highly concentrated preparations of dopa compounds | |
| CZ193098A3 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli | |
| CN1011572B (zh) | 制备含喹诺酮羧酸的碱性制剂的方法 | |
| CN1125635C (zh) | 恩氟沙星注射液或输液 | |
| IE74244B1 (en) | A process for preparing an antibiotic composition | |
| US4259331A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| FI82378B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| EP0038013B1 (en) | Injectable oxytetracycline compositions | |
| EP0640074B1 (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
| US4089968A (en) | Stable solutions of ipronidazole | |
| FI57883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning | |
| SU1616674A1 (ru) | Тартрат-2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофуран в качестве местнообезболивающего средства | |
| US20040029821A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an indolopyrrolocarbazole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GIST-BROCADES N.V. |