DK165166B - Vandige injicerbare oxytetracyclinoploesninger indeholdende polyvinylpyrrolidon og en magnesiumforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Vandige injicerbare oxytetracyclinoploesninger indeholdende polyvinylpyrrolidon og en magnesiumforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165166B DK165166B DK228084A DK228084A DK165166B DK 165166 B DK165166 B DK 165166B DK 228084 A DK228084 A DK 228084A DK 228084 A DK228084 A DK 228084A DK 165166 B DK165166 B DK 165166B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- polyvinylpyrrolidone
- solution
- preparation
- value
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
DK 165166 B
Opfindelsen angår oxytetracyclinopløsninger, der kan injiceres, og en fremgangsmåde til deres fremstilling- Oxytetra-cyclin (OTC) som sådan er ikke stabilt i vandig opløsning. Endvidere er det dårligt opløseligt i vand.
5 Acceptable opløsninger kan opnås ved tilsætning af visse excipienter. Det er f.eks. kendt, at der ved tilsætning af magnesiumsalte dannes et mågnesiumkom-pleks, som opløses lettere end oxytetracyclin selv.
Det er endvidere kendt at forbedre opløseligheden ved 10 tilsætning af polyvinylpyrrolidon (PVP) og/eller organiske opløsningsmidler. Præparater med magnesium og PVP, som beskrevet i hollandsk patentskrift 134511, har vist sig at være meget tilfredsstillende i praksis.
Én ulempe er imidlertid, at deres viskositet kan være for 15 stor, således at oxytetracyclinindholdet begrænses af den maksimalværdi, som i praksis findes for viskositeten.
Med et indhold på 10% eller mere forøges viskositeten i en sådan udstrækning, at indgivelsen vanskeliggøres.
Der er imidlertid til veterinære formål et 20 behov for præparater med højere oxytetracyclinkoncen-trationer. For det første fordi man ønsker at holde injektionsvoluminet så lille som muligt (især vigtigt for dyr med en vægt på mere end 100 kg) og for det andet, fordi det har vist sig,at der opnås en-betydeligt længere varen-25 de terapeutisk effekt, når der anvendes større doser med mere koncentrerede opløsninger.
Indtil nu har det kun været muligt at fremstille opløsninger med højere oxytetracyclinkoncentration og lav viskositet ved at bruge visse organiske opløsnings-30 midler, såsom propylenglycol, dimethylacetamid, 2-pyrrolidon, polyethylenglycol og N-methylpyrrolidon.
Til disse opløsningsmidler var der sommetider også tilsat PVP. Sådanne opløsninger er beskrevet i britisk patentskrift 1.427.882, offentlig tilgængelig hollandsk patentansøgning 7804455, 35 belgisk patentansøgning 861885, tyske offentliggørelsesskrifter 2001604, 2501805 og 3104233 og U.S. patentskrift 4.018.889. Alle de anvendte opløsningsmidler havde den store ulempe, at de forårsagede stærk vævs 2
DK 165166B
irritation på injektionsstedet, hvilket endog kan føre til synlige abnormiteter i kødet på dette sted og dermed til værdiforringelse.
Når der anvendes PVP, vælges der fortrinsvis 5 en type med en middelmolekylevægt mellem 10.000 og 40.000
Det har nu vist sig, at man kan opnå opløsninger med højere koncentrationer af oxytetracycliner med en god stabilitet, en acceptabel viskositet og en minimal vævs-10 irritation ved at anvende PVP med en relativt lav molekylvægt .
US patent nr. 3.957.972 omhandler en vandig opløsning på 1,5 vægt% OTC, indeholdende 2,5-7,49 vægt% PVP med en molekylvægt på fra 3.000 til 60.000, men ingen for-15søg er omhandlet, hvor PVP har en lavere molekylvægt end 10.000 (den laveste molekylvægt for PVP i en medicinsk kvalitet, der var tilgængelig på prioritetsdagen for dette patent).
Opfindelsen angår vandige injicerbare opløsninger 20 indeholdende oxytetracyclin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon og med en pH-værdi på mellem 8 og 9,5, kendetegnet ved, at polyvinylpyrrolidonet har en molekylvægt på mellem 500 og 10.000 og er til stede i en koncentration på mindst 18% (w/v), og oxytetracyclinet er til 25 stede i en koncentration på mindst 10% (w/v).
Når PVP-koncentrationen er mindst 18% (w/v), kan der opnås opløsninger, som indeholder 10% (w/v) eller mere oxytetracyclin. Der kan opnås opløsninger med et OTC-ind-hold på op til 20% (w/v). Hertil behøves maksimalt 30 40% (w/v) PVP. Arten og mængden af magnesiumforbindelsen kan være den samme som beskrevet i hollandsk patentskrift 134.511. Magnesiumoxid og magnesiumchlorid med seks mol krystalvand er f.eks. egnede.
Molekylvægten af den anvendte PVP er fortrinsvis 35 mellem 1000 og 5000.
Opfindelsen omfatter også én fremgangsmåde til fremstilling af injicerbare oxytetracyclinopløsninger, ved hvilken oxytetracyclin opløses som et salt eller en 3
DK 165166B
en base i vand sammen med en passende mængde af en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, og ved hvilken pH indstilles på en værdi i området fra 8,0 til 9,5, kendetegnet ved, at der anvendes polyvinylpyrrolidon med 5 en molekylvægt på mellem 500 og 10.000 i en slutkoncen-tration på mindst 18% (w/v), og oxytetracyclinet er til stede i en slutkoncentration på mindst 10% (w/v).
Mængden af magnesiumforbindelse, der skal anvendes, er fortrinsvis på mellem 1 og 1,5 mol pr. mol oxy-10 tetracyclin. pH-værdien kan indstilles på den ønskede værdi ved hjælp af en fysiologisk uskadelig base, såsom ammoniak, ethylendiamin eller ethanolamin.
Luften i flaskerne eller ampullerne indeholdende oxytetracyclinopløsningerne ifølge opfindelsen kan er-15 stattes af en inert gas, fortrinsvis nitrogen, for at fremme stabiliteten. Det er også fordelagtigt for stabiliteten at sætte en lille mængde reduktionsmiddel, såsom natriummetabisulfit, natriumsulfit eller natrium-formaldehydsulfoxylat, til opløsningen.
20 Ud fra overvejelser baseret på det osmotiske tryk skulle man have troet, at udskiftningen af den PVP, der sædvanligvis anvendes i kendte præparater, med PVP med lavere molekylvægt ville føre til vævsirritation.
Dette er overraskende ikke tilfældet. Effekten af at sæn-25 ke molekylvægten af PVP på stabiliteten af injektionsopløsningen og på indholdet af' oxytetracyclin i blodet, som bl.a. afhænger af elimineringen af oxytetracyclin-magne-sium-polyvinylpyrrolidon-komplekset fra blodet, kunne ikke forudses. Det var derfor ikke indlysende, at præpara-30 terne ifølge opfindelsen ville have en tilfredsstillende stabilitet og ved højere doser give en langvarig terapeutisk blodkoncentration af oxytetracyclinet.
En fordel, der er en følge af brugen af lavmolekylær PVP, er, at sandsynligheden for, at der skal dannes 35 tumorer, som det ses med PVP med højere molekylvægt, vil være minimal.
DK 165166 B
4
Fremstillingen af oxytetracyclinopløsninger ifølge opfindelsen illustreres ved hjælp af de følgende eksempler, i hvilke de nævnte procenter er udregnet på basis af vægt i forhold til volumen.
5
Eksempel 1
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 18% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) .
Onder en nitrogenatmosfære blev de følgende’ 10 komponenter efter hinanden tilsat til 200 ml pyrogen-frit vand: 90 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), molekylvægt 2000-3500), 3 g natriumformaldehydsulfoxylat, 4,34 g magnesiumoxid, 11 g ethanolamin, og en opløsning af 56,7 g oxytetracyclin-hydrochlorid i 100 ml pyro-genfrit vand.
Efter omrøring i nogen tid dannedes en klar opløsning. Der blev fyldt op til 500 ml med pyrogenfrit vand, hvilket gav en opløsning med pH 8,7 og en viskositet på 17 centipoise ved 22°C. Opløsningen indeholdt 100 mg oxytetracyclin pr. ml. Denne opløsning blev filtreret gennem et sterilfilter, hvorefter der blev udført stabilitetsundersøgelser. Ved 50°C var opløsningen stabil i 3 til 4 uger, mens opløsningen ved 37°C endog forblev stabil efter 6 måneder. Som kriterium for stabiliteten af opløsningen brugte man, at der ikke forekom bundfald.
30
DK 165166 B
5
Eksempel 2
Fremstilling af en 10%' s oxytetracyclinopløsning indehol-depde 20% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) .
Under en nitrogenatmosfære blev de følgende 5 komponenter efter hinanden tilsat til 200 ml pyrogen-frit vand: 100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), molekylvægt 2000-3500), 3 g natriumformaldehydsulfoxylat, 10 4,34 g magnesiumoxid, 11 g ethanolamin,og en opløsning af 56,7 g oxytetracyclin-hydrochlorid i 100 ml pyrogen-frit vand.
Efter omrøring i nogen tid dannedes en klar 15 opløsning, som blev spædet op til 500 ml med pyrogen-frit vand. Den opnåede opløsning indeholdt 100 mg oxy-tetracyclin pr. ml og havde en pH-værdi på 8,8 og en viskositet på 21 centipoise ved 22°C. Efter sterilfiltrering forblev opløsningen stabil i mere end 8 uger 20 ved 50°C og i mere end 6 måneder ved 37°C. Efter 6 måneder ved 37°C havde opløsningen stadig sin lyse farve i behold.
6
DK 165166B
Eksempel 3
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 20% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) ud fra oxytetracyclinbase.
a. Fremstilling af oxytetracyclinbase. 60 g oxytetra- 5 cyclin-hydrochlorid blev opløst i 800 ml kogt pyro-genfrit vand. Ved hjælp af 4 N natriumhydroxidopløsning, som også var fremstillet med kogt pyrogenffit vand, blev pH-værdien indstillet til 5,35 under omrøring, hvorved oxytetracyclinbasen fældede ud. Bund-10 faldet blev filtreret fra og vasket indgående med pyrogenfrit vand.
b. Fremstilling af oxytetracyclin/polyvinylpyrrolidon-opløsningen.
Under en nitrogenatmosfære blev de følgende komponenter 15 efter hinanden tilsat til 200 ml pyrogenfrit vand.
100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), molekyl·vægt 2000-3500), 2,5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 4,34g magnesiumoxid, og oxytetracyclinbasen opnået 20 . véd fremgangsmåden a. Ved hjælp af ethanolamin blev pH-værdien indstillet til me]lem 8,5 og 9,0. Der dannedes en klar opløsning. Der blev tilsat pyrogenfrit vand indtil 500 ml, hvorefter opløsningen blev filtreret gennem et sterilfilter. Den opnåede op-25' løsning indholdt 100 mg oxytetracyclin pr. ml, havde en pH-værdi på 8,9 og en viskositet på 22 centipoise ved 22°C. Opløsningen forblev stabil i mere end 8 uger ved 50°C og i mere end 6 måneder ved 37°C.
3 0 Eksempel 4
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 25% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
På samme måde som i eksempel 2 blev der fremstillet en opløsning, som indeholdt 250 mg polyvinyl-35 pyrrolidon pr. ml. Imidlertid blev der i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) tilsat 125 g. Den s ter ilf.ilt r er ede opløsning, der blev opnået, havde en 7
DK 165166B
pH-værdi på 8,7 og en viskositet på 31 centipoise ved 22°C. Stabiliteten ved 50°C var mere end 8 uger, men opløsningen antog en mørk farve. Ved 37°C havde opløsningen stadig en lys farve efter 6 måneder, og der var 5 ikke dannet bundfald.
Eksempel 5
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 30% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
10 Fremstillingen blev udført på samme måde som i eksempel 2. Imidlertid blev der i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med en K-værdi på 11-14 anvendt 150 g. Efter filtrering gennem et sterilfilter havde opløsningen en pH-værdi på 8,7 og en viskositet på 48 15 centipoise ved 22°C. Stabiliteten ved 50°C var mere end 8 uger og ved 37°C mere end 6 måneder.
Eksempel 6
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning inde-20 holdende 30% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) ud fra oxytetracyclinbase.
Basen blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 3 under a. Herefter fortsattes efter fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3 under b, bortset 25 fra at der i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) blev anvendt 150 g. Efter filtrering gennem et sterilfilter blev der opnået en opløsning, som indeholdt 100 mg oxytetracyclin pr. ml. pH-Værdien var 8,8 og viskositeten 43 centipoise ved 22°C. Opløs- o 30 ningen forblev klar i mere end 8 uger ved 50 C og i mere end 6 måneder ved 37°C.
• Eksempel 7
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning inde-35 holdende 40% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
Fremstillingen blev udført på samme måde som beskrevet i eksempel 2 bortset fra, at der i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med en K-værdi på 11-14 8
DK 165166B
blev anvendt 200 g. Efter filtrering gennem et sterilfilter havde opløsningen en pH-værdi på 8,9 og en viskositet på 66 centipoise ved 22°C. Opløsningen forblev stabil i mere end 8 uger ved 50°C og i mere end 6 måne- ' 5 der ved 37°C.
Eksempel 8
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 40% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) ud 10 fra oxytetracyclinbase.
Fremstillingen blev udført på samme måde som beskrevet i eksempel 3 bortset fra, at der i stedet for 100 g polyvinylpyrrolidon med en K-værdi på 11-14 blev anvendt 200 g. Efter filtrering gennem et steril-15 filter havde opløsningen en pH-værdi på 8,9 og en viskositet på 100 centipoise ved 20°C. Opløsningen forblev stabil i mere end 8 uger ved 50°c og i mere end 6 måneder ved 37°C.
2 0 Eksempel 9
Fremstilling af en 15%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 20% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
De følgende komponenter blev efter hinanden tilsat til 200 ml kogt pyrogenfrit vand under en nitrogen-25 atmosfære: 100 g polyvinylpyrrolidon, 2.5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 6.5 g magnesiumoxid, 85,1 g ocytetracyclin-hydrochlorid, 30 og 17,9 g ethanolamin.
Opløsningen blev spædet op til 500 ml og derefter filtreret gennem et sterilfilter. pH-Værdien i opløsningen var 9,0 og viskositeten 80 centipoise ved 22°C.
UIV 109 I OO D
9
Eksempel 10
Fremstilling af en 15%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 20% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) ud ffa oxytetracyclinbase.
5 Basen blev først fremstillet, idet man gik ud fra 90 g oxytetracyclin-hydrochlorid.
Fremstillingen blev udført ved sarfime fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 3 under a. Dernæst blev de følgende komponenter tilsat efter hinanden til 200 10 ml pyrogenfrit vand under en nitrogenatmosfære: 100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), 2.5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 6.5 g magnesiumoxid,og oxytetracyclinbasen.
Ved hjælp af ethanolamin blev pH-værdien ind- 15 stillet til en værdi mellem 8,5 og 9,0, hvorefter der blev spædet op til et volumen på 500 ml. Den klare opløsning blev filtreret gennem et sterilfilter. Der opnåedes en opløsning med en pH-værdi på 8,8 og en viskositet på 71 centipoise ved 22°C.
20
Eksempel 11
Fremstilling af en 15%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 30% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
Under en nitrogenatmosfære blev de følgende 25 komponenter efter hinanden tilsat til 200 ml kogt pyrogenfrit vand: 150 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), 2.5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 6.5 g magnesiumoxid, 30 85,1 g oxytetracyclin-hydrochlorid, og 17,9 g ethanolamin.
Opløsningen blev spædet op til 500 ml med pyrogenfrit vand og filtreret gennem et sterilfilter. Der opnåedes en opløsning, som indeholdt 150 mg oxytetra-35 cyclin pr. ml. Opløsningen havde en pH-værdi på 9,0 og en viskositet på 180 centipoise ved 22°C.
10
DK 165166B
Eksempel 12
Fremstilling af en 15%'s oxytetråcyclinopløsning indeholdende 30% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) ud ffa oxytetracyclinbase.
5 Basen blev fremstillet på same måde som beskre vet i eksempel 3 under a, idet man gik ud fra 19 g oxytetracyclin-hydrochlorid. De følgende‘komponenter blev efter hinanden tilsat til 200 mg pyrogenfrit vand tinder en nitrogenatmosfære: 10 150 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), 2.5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 6.5 g magnesiumoxid, og oxytetracyclinbasen beskrevet ovenfor.
Der blev spædet op til e.t volumen på 500 ml, 15 og opløsningen blev filtreret gennem et sterilfilter.
Den opnåede opløsning indeholdt 150 mg oxytetracyclin pr. ml. pH-Værdien i opløsningen var 8,9 og viskositeten. ved 22°C var 120 centipoise.
20 Eksempel 13
Fremstilling af en 20%'s oxytétracyclinopløsning indeholdende 20% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14).
De følgende komponenter blev efter hinanden tilsat til 200 ml pyrogenfrit vand under en nitrogenatmos-25 fære: 100 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), 2.5 g natriumformaldehydsulfoxylat, 8,7 g magnesiumoxid, 113,4 g oxytetracyclin-hydrochlorid, 30 og 23,8 g ethanolamin.
Der blev spaadet op til et volumen på 500 ml med pyrogenfrit vand. Den opnåede opløsning indeholdt 200 mg oxytetracyclin pr. ml og havde en pH-værdi på 9,0. Viskositeten ved 22°C var 425 centipoise.
DK 165166B
11
Eksempel 14
Fremstilling af en 20%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 30% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14) .
' De følgende komponenter blev efter hinanden 5 tilsat til 200 ml pyrogenfrit vand under en nitrogenatmosfære: 150 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 11-14), 2,5 g natriumformaldehydsulfoxylatf 8,7 g magnesiumoxid, 10 113,4 g oxytetracyclin-hydrochlorid, og 23,8 g ethanolamin
Der blev spædet op til et volumen på 500 ml med pyrogenfrit vand. Den opnåede opløsning indeholdt 200 mg oxytetracyclin pr. ml. pH-Værdien i opløsningen 15 var 9,0 og viskositeten ved 22°C var 650 centipoise.
I det næste eksempel beskrives til sammenligning fremstillingen af en opløsning indeholdende polyvinylpyrrolidon med en højere molekylvægt (K^) .
20 Eksempel 15
Fremstilling af en 10%'s oxytetracyclinopløsning indeholdende 25% polyvinylpyrrolidon (K-værdi 15-17) .
Under en nitrogenatmosfære blev de følgende komponenter efter hinanden tilsat til 200 ml pyrogenfrit 25 vand: 125 g polyvinylpyrrolidon (K-værdi 15-17), .
raiddelmolekylvægt 10.000, 3 g natriumformaldehydsulfoxylat, 4,34 g magnesiumoxid, 30 11 g ethanolamin og en opløsning af 56,7 g oxytetracyclin-hydrochlorid i 100 ml pyrogenfrit vand.
Efter omrøring i nogen tid dannedes en klar opløsning, som blev spædet op til 500 ml med pyrogen-35 frit vand. Den opnåede opløsning indeholdt 100 mg oxytetracyclin pr. ml og havde en pH-værdi på 8,7 og en viskositet på 156 centipoise ved 22°C. Denne opløsning var meget vanskelig at filtrere gennem et sterilfilter.
DK 165166 B
12
Stabiliteten var ca. 6 uger ved 50°C og mere end 1/2 år ved 37°C.
Præparatet ifølge eksempel 4 blev administre-rét intramuskulært til smågrise og kalve (grupper å 5 seks dyr). I de følgende tabeller vises de opnåede gennemsnitlige serumkoncentrationer.
Tabel I
Smågrise; kropsvægt ca. 24 kg; dosis 8 mg/kg 10 Timer efter behandling Oxytetracyclinkoncentration (Tjg/ml) 1 3,0 3 2,9 5 3,1 7 2,4 15 14 0,97 24 0,39 28 0,31 31 0,19 48 0,008 20
Tabel II
Kalve; kropsvægt ca. 190 kg; dosis 8 mg/kg
Timer efter behandling Ocytetracyclinkoncentration (vig/ml) 1 1,7 25 3 2,4 5 2,1 7 2,5 12 1,9 24 0,85 30 28 0,55 31 0,41 48 0,13 55 0,10 13
DK 165166B
Tabel III
Smågrise; kropsvægt ca. 24 kg? dosis 20 mg/kg
Timer efter behandling Oxytetracyclinkoncentration , (yg/ml) 5 1 5/1 3 5/5 5 5/2 7 4/1 12 3/0 10 24 1,2 28 0/76 32 0,64 48 0,18 56 0,12 15
Tabel IV
Kalve; kropsvægt ca. 175 kg; dosis 20 mg/kg
Timer efter behandling Oxytetracyclinkoncentration (yg/ml) 20 1 4,8 • 4 5,6 5 4,9 7 5,1 12 4,7 25 24 1,6 28 1,2 31 0,90 48 0,26 55 0,19 30 78 0,06
Det fremgår af ovenstående Tabeller I-IV, at oxy-tetracyclin stabiliseret med polyvinylpyrrolidon med en K-vaerdi på 11-14, dvs. molekylvægt 2000-3500, (sammen med magnesium), kan give en ønsket høj oxytetracyclinkoncen-35 tration i serum, og elimineringen sker tilstrækkeligt langsomt til at koncentrationen kan holdes på et højt niveau, således at en effektiv terapeutisk behandling muliggøres.
Claims (4)
1. Vandige injicerbare opløsninger indeholdende oxytetracyclin, en magnesiumforbindelse og polyvinyl-pyrrolidon og med en pH-værdi på mellem 8 og 9,5, 5 kendetegnet ved, at polyvinylpyrrolidonet har en molekylvægt på mellem 500 og 10.000 og er til stede i en koncentration på mindst 18% (w/v), og oxytetracy-clinet er til stede i en koncentration på mindst 10% (w/v).
2. Vandige injicerbare opløsninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polyvinylpyrrolidonet har en molekylvægt på mellem 1000 og 5000.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af injicerbare oxytetracyclinopløsninger, ved hvilken oxytetracyclin 15 opløses som et salt eller en base i vand sammen med en passende mængde af en magnesiumforbindelse og poly-vinylpyrrolidon, og ved hvilken pH indstilles på en værdi i området fra 8,0 til 9,5, kend et.egnet ved, at der anvendes polyvinylpyrrolidon med en mole- 20 kylvægt på mellem 500 og 10.000 i en slutkoncentration på mindst 18% (w/v), og oxytetracyclinet er til stede i en slutkoncentration på mindst 10% (w/v).
4. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der anvendes polyvinylpyrrolidon med 25 en molekylvægt på mellem 1000 og 5000. ✓ ;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8301633 | 1983-05-09 | ||
| NL8301633A NL8301633A (nl) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | Oxytetracycline-oplossingen. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK228084D0 DK228084D0 (da) | 1984-05-08 |
| DK228084A DK228084A (da) | 1984-11-10 |
| DK165166B true DK165166B (da) | 1992-10-19 |
| DK165166C DK165166C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=19841828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK228084A DK165166C (da) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | Vandige injicerbare oxytetracyclinoploesninger indeholdende polyvinylpyrrolidon og en magnesiumforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0125725B1 (da) |
| JP (1) | JPS6011413A (da) |
| KR (1) | KR840009032A (da) |
| AT (1) | ATE27771T1 (da) |
| AU (1) | AU553275B2 (da) |
| CA (1) | CA1217425A (da) |
| CS (1) | CS257777B2 (da) |
| DE (1) | DE3464207D1 (da) |
| DK (1) | DK165166C (da) |
| FI (1) | FI82378C (da) |
| GR (1) | GR82085B (da) |
| HU (1) | HU191687B (da) |
| IE (1) | IE58060B1 (da) |
| NL (1) | NL8301633A (da) |
| NO (1) | NO166617C (da) |
| NZ (1) | NZ208091A (da) |
| PH (1) | PH20720A (da) |
| PT (1) | PT78554B (da) |
| ZA (1) | ZA843449B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608044B1 (fr) * | 1986-12-10 | 1992-09-11 | Sogeval | Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire |
| WO2015093924A1 (es) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | CASTRO ALDRETE, Jorge Issac | Vehículo para la administración de compuestos farmacéuticos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957972A (en) * | 1966-05-31 | 1976-05-18 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation |
| JPS5010373A (da) * | 1973-05-31 | 1975-02-03 | ||
| EP0012495B1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| JPS586700B2 (ja) * | 1979-06-21 | 1983-02-05 | アトム化学塗料株式会社 | 流動性プラスタ−組成物 |
| GB2063669B (en) * | 1979-11-27 | 1984-02-15 | Beecham Group Ltd | Injectable solutions of sodium dicloxacillin |
-
1983
- 1983-05-09 NL NL8301633A patent/NL8301633A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-05-02 CS CS843254A patent/CS257777B2/cs unknown
- 1984-05-03 AU AU27635/84A patent/AU553275B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 FI FI841776A patent/FI82378C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 PT PT78554A patent/PT78554B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 KR KR1019840002507A patent/KR840009032A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-05-07 PH PH30649A patent/PH20720A/en unknown
- 1984-05-08 EP EP84200652A patent/EP0125725B1/en not_active Expired
- 1984-05-08 NO NO841839A patent/NO166617C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 NZ NZ208091A patent/NZ208091A/en unknown
- 1984-05-08 DK DK228084A patent/DK165166C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 IE IE113384A patent/IE58060B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 ZA ZA843449A patent/ZA843449B/xx unknown
- 1984-05-08 HU HU841793A patent/HU191687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 GR GR74637A patent/GR82085B/el unknown
- 1984-05-08 AT AT84200652T patent/ATE27771T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE8484200652T patent/DE3464207D1/de not_active Expired
- 1984-05-09 CA CA000453935A patent/CA1217425A/en not_active Expired
- 1984-05-09 JP JP59092709A patent/JPS6011413A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT78554A (en) | 1984-06-01 |
| NO841839L (no) | 1984-11-12 |
| FI82378B (fi) | 1990-11-30 |
| DE3464207D1 (en) | 1987-07-23 |
| FI841776A0 (fi) | 1984-05-04 |
| DK228084A (da) | 1984-11-10 |
| IE58060B1 (en) | 1993-06-30 |
| DK228084D0 (da) | 1984-05-08 |
| AU553275B2 (en) | 1986-07-10 |
| NO166617B (no) | 1991-05-13 |
| EP0125725A1 (en) | 1984-11-21 |
| KR840009032A (ko) | 1984-12-24 |
| HU191687B (en) | 1987-03-30 |
| DK165166C (da) | 1993-03-01 |
| ATE27771T1 (de) | 1987-07-15 |
| FI841776A (fi) | 1984-11-10 |
| NZ208091A (en) | 1987-01-23 |
| IE841133L (en) | 1984-11-09 |
| JPH0254803B2 (da) | 1990-11-22 |
| PT78554B (en) | 1986-07-14 |
| JPS6011413A (ja) | 1985-01-21 |
| AU2763584A (en) | 1984-11-15 |
| PH20720A (en) | 1987-03-30 |
| NO166617C (no) | 1991-08-21 |
| ZA843449B (en) | 1984-12-24 |
| NL8301633A (nl) | 1984-12-03 |
| CA1217425A (en) | 1987-02-03 |
| HUT37566A (en) | 1986-01-23 |
| FI82378C (fi) | 1991-03-11 |
| EP0125725B1 (en) | 1987-06-16 |
| GR82085B (da) | 1984-12-13 |
| CS257777B2 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2218652T3 (es) | Composiciones que comprenden pvp cuyo peso molecular medio es del orden de 7.000 a 12.000 daltons. | |
| KR960005705B1 (ko) | 플로르페니콜의 약제학적 조성물 | |
| CA1052270A (en) | Oxytetracycline solution for parenteral peroral and local administration and processes for the production thereof | |
| JP2017506632A (ja) | ノルアドレナリンの安定な低濃度の注射用溶液を生成するための方法 | |
| US4861786A (en) | Composition for a stable vein compatible injectable solution of torasemide process for the preparation and method of use | |
| ES2940443T3 (es) | Composición para inyección | |
| CN1125635C (zh) | 恩氟沙星注射液或输液 | |
| US11324692B2 (en) | Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex | |
| JPH07503941A (ja) | スパルフロキサシンの溶液、その調製及びそれから成る塩 | |
| US6310053B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| DK165166B (da) | Vandige injicerbare oxytetracyclinoploesninger indeholdende polyvinylpyrrolidon og en magnesiumforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| US20100069493A1 (en) | Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-amino)methyl]benzoic acid | |
| EP2804597A1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| KR100188318B1 (ko) | 안정화된 주사제 및 주사제의 안정화법 | |
| US3856964A (en) | Concentrate for infusion purposes containing 5,5-diphenylhydantoin sodium | |
| GB1592053A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| HU202744B (en) | Process for producing parenteral analgetic/antipyretic | |
| JPS6310730A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| JP2770571B2 (ja) | 安定化された注射剤および注射剤の安定化法 | |
| US4089968A (en) | Stable solutions of ipronidazole | |
| KR100671449B1 (ko) | 송아지의 제단백 혈액 추출물을 함유하는 점안용 액제조성물 | |
| JPH07304657A (ja) | 電解質輸液剤 | |
| JPS615018A (ja) | 安定な点眼液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |