KR950010158B1 - 사용하도록 준비된 토라세미드의 주사용액 및 이들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

사용하도록 준비된 토라세미드의 주사용액 및 이들의 제조방법
본 발명은 주사용으로 준비되고, 안정하면서 정맥에 적합한 신규의 토라세미드(torasemide)의 알칼리성 주사수용액 및 이것의 제조방법에 관한 것이다.
염증-억제 및 이뇨 촉진성질을 갖는 피리딘 유도체는 독일연방공화국 특허 명세서 제25 16 025호에 공지되어 있다. 상기 특허 명세서에 따라, 이러한 화합물들은 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제로서 활성물질 50 내지 300mg의 투여량으로 투여된다. 이러한 그룹중의 가장 관심있는 화합물로는 현저한 이뇨성질을 갖는 1-이소프로필-3-[(4-m-톨루이디노-3-피리딜)-술포닐]-우레아이다. 이 화합물의 관용명은 “토라세미드”로 표기되었다.
통상적으로 이러한 화합물의 지속적인 투약은 고체제제의 형태로 수행되지만, 특히 임상용으로 조성물의 이용가능한 주사제 형태가 바람직하다. 이들을 사용하는 경우에 성분들을 서로 혼합하기 위해 이러한 용액은 즉시 주사할 준비가 되어야 하고, 즉 한개의 앰푸울속에 정확한 혼합비로 모든 필요한 성분들을 함유해야 한다. 놀랍게도 종래의 주사조성물 형태로 토라세미드를 제조하려는 시도는 성공하지 못했다. 이러한 조성물은 정맥-적합성이 없고, 또한, 특히 장기간의 저장의 경우에 용액이 재결정화되거나 또는 주사 목적으로 사용을 방해하는 분해생성이 분리되도록 충분히 안정하지 못하다.
그러므로, 2 내지 40mg/ml의 필요한 농도에서 토라세미드가 적합하고, 저장 안정성을 갖고, 주사할 수 있는 용액이 될 수 있는 제형을 발견하려는 과제가 있다.
나트륨 또는 칼륨염의 형태로 토라세미드의 수중 용해도는 약 250mg/ml이고, 토라세미드는 비교적 약산이므로 약 pH 9.5가 얻어진다. 상기 용해도는 그 자체로, 단지 약 2 내지 40mg/ml를 함유해야 하는 주사용액을 제조하기 위해 완전히 충분해야 한다.
그러나, 상기에 언급한 것처럼, 방치할 때, 결정이 이러한 용액으로 부터 분리되어 이들은 주사용액으로서 적합하지 않게 된다. 약 10이상의 값까지 용액의 pH 값을 증가시키면 토라세미드의 결정석출이 방지되지만, 용액중의 정맥 부적합성이 초래된다. 더욱더, 얼마후에는, 난용성 분해 생성물이 생성되며, 이것은 침전되고, 용액을 사용하기 전에 반드시 제거해야 한다. 추가로, 용액은 활성물질의 함량을 서서히 손실한다. 결과적으로 이 용액은 주사 목적을 위해 전체적으로 쓸모없게 된다.
그러나, 놀랍게도, 한편으로는 pH 9.3 내지 9.9를 갖는 생리학적으로 적합한 알칼리성 완충액 및 다른 한편으로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 프로판올의 그룹으로 부터 선택된 유기용매를 용액에 첨가할 경우에, 안정하고, 입자가 없는 정맥-적합성을 갖는 주사용액이 얻어진다.
즉, 본 발명에 따라, pH 9.3 내지 9.9를 갖고, 0.1val/ℓ이하의 완충능력을 갖는 생리학적으로 적합한 알칼리성 완충액 및 분자량 100 내지 1500을 갖는 폴리에틸렌글리콜, 분자량 50 내지 1000을 갖는 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 프로판올의 그룹으로 부터 선택된 5 내지 20중량%의 유기용매를 함유하고, 2 내지 40mg/ml의 농도로 토라세미드가 존재하는, 주사용 토라세미드의 알칼리 주사수용액이 제공된다.
완충능력이 0.1val/ℓ이하로 유지되고, 용매의 양이 5 내지 20중량%의 범위로 유지될 경우에, 충분한 정맥-적합성이 보장된다. 활성물질 및 첨가제의 양은, 가능하다면 등장용액을 얻을 수 있는 그러한 양이다. 이것은 상기 언급한 성분들에 의해 이미 보장되지 않는 한은 등장상태의 조절을 위해, 추가로 염화나트륨, 프룩토오스, 락토오스, 글루코오스 등과 같은 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 다른 물질들을 첨가할 수 있다.
용매로서, 분자량 100 내지 1500, 특히 분자량 200 내지 600, 더 상세하게는 분자량 약 400을 갖는 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 그러나, 비교적 오래 보관한 후 약간의 입자형성이 관찰되더라도 나머지 상기 언급한 용매가 또한 사용될 수 있다. 통상적으로 용매는 약 5 내지 20중량%의 양으로 첨가되어야 하며, 약 10중량%의 양의 첨가가 바람직하다.
본 발명에 따라, 또한 사용하기 전에 실질적으로 모든 알데히드 및 케톤으로 부터 용매가 제거되어, 알데히드 함량이 30ppm 이하, 바람직하게는 10ppm이하로 유지되는 것이 중요함을 발견하였다. 그리고, 정확하게 한정되지 않은 알데히드 함량을 갖는 다른 통상적인 용매를 사용하는 경우에, 본 발명자들은 용액중에 비교적 장기간 보관할 때, 토라세미드는 부분적으로 여러가지 성분들로 분해되고, 또한 이러한 분해 생성물이 용액중에 존재하는 알데히드 또는 케톤과 반응하여 작은 입자들로서 용액으로 부터 침전되는, 특히 난용성인 화합물을 제공함을 발견하였다. 이러한 과정을 예방하기 위해, 상기 언급한 범위내의 알데히드 함량을 갖는 용매가 바람직하게 사용된다. 토라세미드의 주사용액은 30ppm 의 최대 총 알데히드 함량을 가져야한다. “알데히드”란 용어는 포름알데히드, 뿐만 아니라 유기용매로서 사용된 특정 알코올의 산화 또는 분해에 의해 형성될 수 있는 고급의 동족 알데히드를 의미한다.
통상적으로 용매의 정제는 적절한 증류에 의해 수행되지만, 형성된 알칼리금속 수소화물이 토라세미드를 용해시키는데에 계속해서 작용하므로, 예를들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속 또는 금속 수소화물과 같은 적당한 환원제의 부가가 또한 가능하다.
이러한 알데히드 또는 케톤의 계속적인 형성을 피하기 위해, 주사용액은 예를들면 질소하에서 산소가 없는 분위기하에서 제조되고 저장된다. 소량의 생리학적으로 적합한 환원제, 예를들면 아스코르브산의 부가가 이러한 목적을 위해 또한 유용할 수 있다.
생리학적으로 적합한 완충액으로서, 특히 약산의 나트륨, 칼륨 또는 암모늄염, 예를들면 탄산염, 인산염, 글리신산염, 또는 아르긴산염, N-메틸글루코스 아미네이트 또는 다른 아미노산을 사용하는 것이 특히 바람직하지만, 또한 유리하게는 쉽게 이용할 수 있는 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄(트로메탄올)을 사용할 수 있다. 완충의 특별한 경우는 완충액으로서 작용하는 추가의 활성물질의 부가로, 예를들면 캔레노에이트 또는 퓨로세미나트륨 또는 칼륨염의 부가로 이루어진다. 토라세미드는 약 0.01 내지 0.2몰/ℓ의 양으로 주사용액내에 존재하므로, 0.01 내지 0.1val/ℓ의 완충액의 양이 특히 바람직한 것으로 입증되었다. 이러한 범위는 충분한 완충을 우수한 정맥 적합성과 조합시키며, 이것은 특히 높은 완충액 농도의 경우에는 더이상 얻어지지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 주사용액의 제조는 수성 알칼리 또는 암모니아의 부가에 의해 용액속에 필요하고 요구되는 물의 일부분과 더불어 사용된 유기용매중에 활성물질을 현탁시켜 수행된다. 그다음, 여기에 완충액 및 다른 보조제들이 첨가되고, 9.3 내지 9.9의 원하는 pH값이 소량의 산 또는 알칼리의 첨가에 의해 조절된다.
대안적으로, 토라세미드는 물론 그 자체로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 사용된 토라세미드의 입자크기는 10㎛미만, 더 바람직하게는 2㎛미만이다.
이렇게 해서 얻어진 용액은 임의로 존재하는 입자들이 없도록 여과되고 살균처리된다. 살균처리를 위해 100 내지 130℃까지의 가열이 살균여과보다 노동력이 덜 드므로 특히 유용한 것으로 입증되었다. 가열 살균처리하기 전에, 용액은 통상적으로 유용한 것으로 입증된 앰푸울당 10 내지 200mg의 활성물질 함량을 갖는 5 내지 20ml크기의 임푸울속에 채워진다. 주변온도에서 질소대기하에 채워진 앰푸울은 적어도 3년동안, 혼탁되지 않고, 활성물질이 상당한 정도로 화학적 변화를 일으킴이 없이 저장 안정성인 것으로 입증되었다.
작은 완충능력때문에, 용액은 희석되지 않은 투여가 가능하도록, 주입의 시점에서 상당한 pH 값의 변화를 일으키지 않는다. 그러나, 본 발명에 따른 용액은 등장 포도당 또는 염화나트륨 용액과 혼합될 수 있고, 그 다음 투여될 수 있다.
물론, 등장 및/또는 주사용액의 제조를 위해, 첫번째로, 0.1val/ℓ이상의 완충능력을 갖는 용액을 제조하는 것이 또한 가능하고, 그 다음, 여기에 염산과 같은 적당한 산을 가하여 pH 7.0 내지 7.5로, 바람직하게는 혈액의 pH 7.4로 조절되며, 주사용으로 준비된 등장 주사용액이 희석에 의해 동시에 얻어지는 것이 가능하다.
또한, 물론 본 발명에 따른 주사용액은 예를들면 텐사이드(tenside), 광물질, 비타민 등과 같은, 용액을 투여에 적합하게 만드는 통상적인 보조제 및 첨가제들을 함유할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명할 목적으로 제시하였다.
[실시예 1]
[토라세미드 20mg/4ml 주사용액]
교반기가 장착된 살균처리된 50ℓ V2A 이중-맨틀 케틀속에 주사를 위한 물 30ℓ를 넣고, 여기에 4.5kg의 폴리에틸렌글리콜 400 및 16.0g의 수산화나트륨을 용해시키면서 질소를 공급하고, 빛을 차단하고, 교반시킨다. 여기에 200g의 미분쇄한 토라세미드를 활발히 교반하면서 현탁시키고, 부분적으로 용해시킨다. 잔류 토라세미드를 주사를 위한 물 200ml에 수산화나트륨 8g을 녹인 용액을 가하여 용해시키고, pH 값을 9.6 내지 9.8로 조절한 후, 여기에 5g의 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄을 가하고, 교반시키면서 용해시킨다. 배치를 주사를 위한 물을 가하여 최종 부피를 40ℓ이하로 조절하고 교반시킨다. 용액을 0.2㎛공극폭을 갖는 막 여과기에서 살균여과시키고, 살균여과한 용액을 5ml 앰푸울속에 4.2ml양으로 채운다. 앰푸울을 121℃에서 20분간 고압솥속에서 살균처리하여, 적어도 3년 동안 혼탁 및 분해없이 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 맑은 주사용액을 얻는다. 이러한 용액의 pH 값은 9.5이고, 적정 염기성은 9.5로 부터 7.4로 pH 값을 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 9.7ml에 상응한다.
[실시예 2]
[토라세미드 나트륨 형태의 토라세미드 200mg/20ml 주사용액]
교반기가 장착된 살균처리된 200ℓ V2A 이중-맨틀 케톨에 주사를 위한 물 150ℓ를 넣고, 여기에 22.5kg의 폴리에틸렌글리콜 400 및 198g의 수산화나트륨을 용해시키면서 질소를 공급하고, 빛을 차단하고, 교반시킨다. 여기에, 2kg 의 미분쇄된 토라세미드를 활발히 교반시키면서 현탁시키고, 부분적으로 용해시킨다. 잘류 토라세미드를 주사를 위한 물 1000ml에 수산화나트륨 40g을 녹인 용액을 가하여 용해시키고, pH값을 9.6 내지 9.8로 조절한다. 그 다음, 여기에 15g의 인산 3 나트륨을 가하고, 교반하면서 용해시킨다. 배치를 주사를 위한 물로 200ℓ의 최종 부피로 조절하고, 교반한 다음, 0.2㎛의 공극폭을 갖는 막 여과기에서 살균여과한다. 살균여과된 용액을 앰푸울속에 20.5ml의 양으로 채우고, 121℃에서 20분간 고압솥속에서 살균처리한다. 적어도 3년동안 혼탁 및 분해없이 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 깨끗한 주사용액이 얻어졌다. 주사용액의 pH 값은 9.5이고, 적정 염기성은 pH 값을 9.5로 부터 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 19.4ml에 상응한다.
[실시예 3]
[토라세미드 칼륨 형태의 토라세미드 100mg/10ml 주사용액]
교반기를 장착시킨 살균처리된 100ℓ V1A 이중-맨틀 케틀에 주사를 위한 물 75ℓ를 넣고, 10ℓ의 에탄올 및 수산화칼륨 150g을 용해시키면서 질소를 공급하고, 빛을 차단하고, 교반시킨다. 여기에, 1kg의 미분쇄된 토라세미드를 활발히 교반시키면서 현탁시키고, 부분적으로 용해시킨다. 잔류 토라세미드를 주사를 위한 물 500ml에 수산화칼륨 62g을 녹인 용액을 가하여 용해시키고, pH 값을 9.6 내지 9.8로 조절한다. 그다음, 여기에 5g의 탄산칼륨을 가하고, 교반하면서 용해시킨다. 배치를 주사를 위한 물로 100ℓ이하로 만들고, 교반한 다음, 0.2㎛의 공극폭을 갖는 막 여과기에서 살균여과 한다. 살균여과된 용액을 앰푸울속에 10.5ml의 양으로 채우고, 121℃에서 20분간 고압솥속에서 살균처리한다. 적어도 3년동안 혼탁 및 분해없이 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 깨끗한 주사용액이 얻어졌다. 주사용액의 pH 값은 9.5이고, 적정 염기성은 pH 값을 9.5로 부터 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 9.8ml에 상응한다.
[실시예 4]
[완충액으로서 토라세미드 칼륨 및 아르기닌의 형태의 토라세미드 100mg/10ml 주사용액]
교반기를 장착시킨 살균처리된 100ℓ V2A 이중-맨틀 케틀에 주사를 위한 물 75ℓ를 넣고, 수산화칼륨 150g을 용해시키면서 질소를 공급하고, 빛을 차단하고, 교반시킨다. 여기에, 1kg의 미분쇄된 토라세미드를 활발히 교반시키면서 현탁시키고, 부분적으로 용해시킨다. 잔류 토라세미드를 주사를 위한 물 500ml에 수산화칼륨 62g을 녹인 용액을 가하여 용해시키고, pH 값을 9.6 내지 9.8로 조절한다. 여기에 아르기닌 5g을 가하고 용해시킨다. 배치를 교반시킨 후, 0.2㎛의 공극폭을 갖는 막 여과기에서 여과시킨다. 여과액을 앰푸울속에 10.5ml의 양으로 채우고, 121℃에서 20분간 살균처리한다. 적어도 3년동안 혼탁 및 분해없이 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 깨끗한 주사용액이 얻어졌다. 주사용액의 pH 값은 9.5이고, 적정 염기성은 pH 값을 9.5로 부터 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 9.8ml에 상응한다.
[실시예 5]
[토라세미드 주사용액의 경우에 비교 입자측정]
[표 1]
제제
Figure kpo00001
입자계산은 참고문헌(The British Pharmacopoeia 11, 1980, 페이지 578 또는 U.S. Pharmacopoeia XX1, 1985, 1258)에 따라 결정하였다.
다음 표에서는 각각의 경우에 상기와 다르게 제시된 2㎛보다 큰 입자 및 25㎛보다 큰 입자들을 측정하였다.
[표 2]
입자측정 :
Figure kpo00002
[실시예 6]
[200mg 푸로세미드 및 10mg 토라세미드/10ml 주사용액을 갖는 조합제제]
주사를 위한 물 6ℓ에 푸로세미드 144.48g을 현탁시키고, 그 다음 5% 수산화칼륨 수용액의 첨가에 의해 용해시킨다. 그후 이 용액에 8g의 토라세미드를 현탁시키고, 5% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 11.0으로 조절한다. 그 다음 여기에 18.4g의 탄산나트륨 0.8ℓ 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400) 및 주사를 위한 물 8ℓ를 가한다. 혼합물을 활발히 교반한 다음, 수산화칼륨 수용액으로 pH값을 다시 11.0으로 조절한다. 용액을 0.2㎛ 공극폭을 갖는 막 여과기 위에서 살균여과한다. 살균여과한 용액 10.2ml을 10ml 앰푸울에 채운다. 앰푸울은 20분간 121℃에서 고압솥속에서 살균처리한다. 그 결과 혼탁 및 분해없이 적어도 3년동안 저장할 수 있는 주사용 깨끗한 주사용액을 얻는다. 이 용액의 pH 값은 10.8 내지 11.2이다. 적정 염기성은 pH 값을 11.0으로 부터 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 5.8ml에 상응한다.
[실시예 7]
[200mg 칸레노산 칼륨 및 10mg 토라세미드/10mg 주사용액을 갖는 조합제제]
주사를 위한 물 6ℓ에 칸레노산 144.48g을 현탁시키고, 5% 수산화칼륨 수용액을 가하여 용해시킨다. 그다음 이용액에 8ℓ의 토라세미드를 현탁시키고, 5% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 11.0으로 조절한다. 그후 여기에 18.4g의 탄산나트륨 및 0.8ℓ의 폴리에틸렌글리콜 400 및 주사를 위한 물 8ℓ를 가한다. 혼합물을 활발히 교반하고, 수산화칼륨 수용액으로 pH를 다시 11.0으로 조절한다. 용액을 0.2㎛ 공극폭을 갖는 막 여과기를 통과시켜 살균여과한다. 살균여과한 용액을 10ml 앰푸울속에 10.2ml양으로 채운다. 앰푸울을 20분간 121℃에서 고압솥속에서 살균시킨다. 그 결과 혼탁 및 분해없이 적어도 3년동안 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 깨끗한 용액을 얻는다. 이 용액의 pH 값은 10.8 내지 11.2이다. 적정 염기성은 pH 값을 11.0 내지 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 5.8ml에 해당한다.
[실시예 8]
[토라세미드 10mg/2ml 주사용액]
교반기가 장착된 살균처리된 100ℓ V2A 이중-맨틀 케틀에 주사를 위한 물 50ℓ를 넣고, 2kg의 폴리에틸렌글리콜 400, 1kg의 에탄올 및 1.5kg의 프로필렌글리콜 및 16.0g의 수산화나트륨을 용해시키면서 질소를 공급하고, 빛을 차단하고, 교반시킨다. 그 다음 활발히 교반하면서 여기에 미분쇄한 토라세미드 200mg을 현탁시키고, 부분적으로 용해시킨다. 잔류 토라세미드를 주사를 위한 물 200ml에 수산화나트륨 8g을 녹인 수용액을 가하여 용해시킨다. 여기에 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄 5g을 가하고, 교반하면서 용해시킨다. 배치를 주사를 위한 물을 가하여 80ℓ의 최종 부피로 만들고 교반시킨다. 용액을 0.2㎛ 공극폭을 갖는 막 여과기 위해서 살균 여과한다. 살균여과 용액을 2ml 앰푸울속에 2.2ml의 양으로 채운다. 앰푸울은 고압솥에서 20분간 121℃로 살균처리한다. 그 결과, 혼탁 및 분해없이 적어도 3년동안 저장할 수 있는 주사용으로 준비된 깨끗한 주사용액을 얻는다. 이 용액의 pH 값을 9.5이고, 적정 염기성은 pH 값을 9.5로부터 7.4로 낮추기 위해 앰푸울당 필요한 0.1N 염산 4.8ml에 상응한다.

Claims (17)

  1. 9.3 내지 9.9의 pH 값을 갖고, 0.1val/ℓ이하의 완충용량을 갖는 생리학적으로 적합한 알칼리성 완충액 및 분자량 100 내지 1500을 갖는 폴리에틸렌글리콜, 분자량 50 내지 1000을 갖는 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 프로판올의 그룹으로 부터 선택된 5 내지 20중량%의 유기용매를 함유하고, 2 내지 40mg/ml의 농도로 토라세미드가 존재하는, 주사용 토라세미드의 수성 알칼리 주사용액.
  2. 제1항에 있어서, 유기용매가 30ppm 이하의 알데히드를 함유함을 특징으로 하는 주사용액.
  3. 제2항에 있어서, 유기용매가 10ppm 이하의 알데히드를 함유함을 특징으로 하는 주사용액.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 완충액이 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 탄산염, 인산염, 글리신산염 또는 아르긴산염, N-메틸글루코스아미네이트 또는 다른 아미노산 완충액 및/또는 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄임을 특징으로 하는 주사용액.
  5. 제1항에 있어서, 생리학적으로 적합한 텐시드 및/또는 환원제를 더 함유함을 특징으로 하는 주사용액.
  6. 제1항에 있어서, 등장용액 제조용 시약을 더 함유함을 특징으로 하는 주사용액.
  7. 제1항에 있어서, 이뇨제와 같은 하나 이상의 추가의 활성물질을 함유함을 특징으로 하는 주사용액.
  8. 제7항에 있어서, 이뇨제가 카레노에이트 및/또는 푸로세미드임을 특징으로 하는 주사용액.
  9. 제7항에 있어서, 추가의 활성물질이 100mg/ml 이하의 양으로 존재함을 특징으로 하는 주사용액.
  10. 제6항에 있어서, 등장농도의 조절용 시약이 염화나트륨, 프룩토오스, 락토오스, 또는 글루코오스임을 특징으로 하는 주사용액.
  11. 제1항에 있어서, 유기용매가 200 내지 600의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜임을 특징으로 하는 주사용액.
  12. 제11항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 분자량 400을 가짐을 특징으로 하는 주사용액.
  13. 분자량 100 내지 1500을 갖는 폴리에틸렌글리콜, 분자량 50 내지 1000을 갖는 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 및 프로판올로 부터 선택된 유기용매에 토라세미드를 현탁시키고, 수성알칼리의 첨가에 의해 용액으로 만들고, 여기에 완충액 및 다른 보조제들을 첨가하고, 산 또는 알칼리를 가하여 pH 값을 9.3 내지 9.9로 조절하고 용액을 용해되지 않은 입자들로 부터 여과하고 살균처리하는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 주사용액의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 100 내지 130℃로 가열함으로써 살균처리가 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 용액이 앰푸울속에 채워지고, 질소하에 저장됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 토라세미드가 10㎛ 이하의 입자크기로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 토라세미드가 2㎛ 이하의 입자크기로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
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