NL8006440A - Verbindingen en preparaten met anti-tumorwerking; werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents
Verbindingen en preparaten met anti-tumorwerking; werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8006440A NL8006440A NL8006440A NL8006440A NL8006440A NL 8006440 A NL8006440 A NL 8006440A NL 8006440 A NL8006440 A NL 8006440A NL 8006440 A NL8006440 A NL 8006440A NL 8006440 A NL8006440 A NL 8006440A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amsa
- crystalline
- acetone
- solution
- msa
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 64
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)C(O)=O CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M (S)-lactate Chemical compound C[C@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-M 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropanoyloxy)propanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)C(O)=O OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 9-acridinylamino Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229940028564 potassium bromide pill Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl 2-hydroxypropanoate Chemical class CC(O)C(=O)OC(=O)C(C)O AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C([CH2-])=O Chemical compound CC(C)C([CH2-])=O XYJQBHCHAZPWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-UHFFFAOYSA-N lactitol Chemical compound OCC(O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VQHSOMBJVWLPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
VO 1161
Betr.: Verbindingen en preparaten met anti-tumcrwerking; werkwijze voor het bereiden daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe zuuradditiezouten met de goede antitumoreigenschappen van de bekende verbinding als vrije base en bovendien een onverwacht goede oplosbaarheid in water, waardoor de bereiding van nuttige clinische doseringsvormen voor intraveneuze toe-5 diening moge lijk' wordt.
Het acridinederivaat m-AMSA /b'-(9-acridinylamino)methaansulfon-m-anisididej bezit volgens Cain, et al,, in Europ. J. Cancer 10:539-5^9 (197*0 een significante antitumorwerking in dierlijke tumor systemen. Sedertdien is deze verbinding met zeer veelbelovende initiële resul-10 taten aan een clinische. evaluatie onderworpen.
Wanneer een antitumormiddel, zoals m-AMSA voor clinisch gebruik bij de mens wordt toegepast is bekend, dat de oplosbaarheid van het middel vaak de factor is die de vaststelling van de toedieningswijze en de doseringsvormen beheerst. Een in water oplosbaar materiaal kan 15 b.v. in het algemeen intraveneus worden toegediend, terwijl een in water niet oplosbaar materiaal tot andere vormen van parenterale toediening, zoals intramusculair en subcutaan is beperkt. Een therapeuticum dat in water oplosbaar is, vergemakkelijkt ook de bereiding van orale en niet intraveneuze parenterale doseringsvormen voor toediening aan de 20 mens. Het is derhalve beslist voordelig wanneer een therapeuticum in water oplosbaar is, vooral wanneer men in ogenschouw neemt dat de meest directe weg voor het bereiken van therapeutische bloedspiegels van een geneesmiddel in het menselijk lichaam de intraveneuze toediening is.
De vorm van vrije base van m-AMSA heeft een zeer beperkte op-25 losbaarheid in water en kan derhalve niet als doseringsvonn voor intraveneuze toediening worden gebruikt. Er zijn pogingen ondernemen om zuuradditiezouten te bereiden, waardoor dit oplosbaarheidsprobleem wordt overwonnen, maar de bekende monohydrochloride en monomethaansulfonaat-zouten zijn voor clinische toepassing eveneens onvoldoende in water 30 oplosbaar gebleken. De momenteel clinisch toegepaste samenstelling bestaat uit twee steriele vloeistoffen die voor het gebruik moeten worden gecombineerd. Een oplossing van m-AMSA in watervrij N,N-dimethylacetamide bevindt zich in een ampul. Een afzonderlijk flesje bevat een waterige L( + )melkzuuroplossing, die als verdunningsmiddel dienst doet. .Nadat 800 6 4 4 0 -2- ze gemengd zijn wordt de resulterende m-AMSA-oplossing door intraveneuze infusiè toegediend.
Hoewel de huidige clinische samenstelling een intraveneuze doseringsvorm verschaft, zijn daaraan verschillende nadelen verbonden.
'5 Haast de duidelijke moeilijkheden hij het bereiden en toedienen van de doseringsvorm, bevat het dimethylacetamide als vehiculum. Van di-methylacetamide is bekend dat het verschillende toxische symptomen in dieren geeft en kan derhalve als farmaceutisch vehiculum onaanvaardbaar of ongewenst blijken te zijn.
10 Doel. van de uitvinding is derhalve om een in water oplosbare, stabiele, therapeutisch aanvaardbare vorm van m-AMSA te verschaffen, die intraveneus (alsmede via andere wegen) kan worden toegediend en geen dimethylacetamide als farmaceutisch vehiculum bevat of vereist.
Dit doel en andere eigenschappen en voordelen van de uitvinding zullen 15 door deskundigen bij het lezen van onderstaande toelichting duidelijk worden.
De uitvinding verschaft nieuwe, in water oplosbare zuuradditie-zouten van m-AMSA die na reconstitutie met steriel water of emsteriel waterig vehiculum intraveneus kunnen worden toegediend en niet de aan 20 de bekende intraveneuze vormen van dit middel verbonden nadelen bezitten. Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding (1) het kristallijne L( + )-monolactaat hemiacetonaat van m-AMSA, dat ongeveer 0,5 mol aceton per mol lactaatzout bevat, (2) het kristallijne m-AMSA DL-monolactaatacetonsolvaat, dat ongeveer 25 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout bevat, en (3) het kristallijne m-AMSA D(-)-monolactaathemiacetonaat, dat ongeveer 0,5 mol aceton per mol lactaatzout bevat.
De uitvinding wordt aan de hand van de tekening nader toegelicht. Hierin toont: 30 fig. 1 het infrarood absorptiespectrum van m-AMSA mono L(+)-lac- taathemiacetonaat, verwerkt in een kaliumbromidepil; fig. 2 het HMR-spectrum van m-AMSA mono L( + )-lactaathemiacetonaat in dimethylsulfoxyde (100 MHz); fig. 3 het infraroodabsorptiespectrum van het DL-monolactaat-35 acetonsolvaat van m-ASMA, verwerkt in een kaliumbromidepil; 8006440 -3- fig. U hst MMR-spectrum van het DL-monolactaatacetonsolvaat van m-AMSA in dimethylsulf oxide (100 MHz); fig. 5 het infrardodabsorptiespectrum van het D(-)-monolactaat-hemiacetonaat van m-AMSA, verwerkt in 'een kaliumbromidepil; 5 fig. 6 het MR-spectrum van het D(-)-monolactaathemiacetonaat van m-AMSA in dimethylsulfoxide (100 MHz).
Vele bekende farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van m-AMSA zijn slechts in geringe mate oplosbaar in water en derhalve niet geschikt voor de bereiding van waterige intraveneuze oplossingen. Dit 10 blijkt duidélijk uit de literatuurplaatsen over de hydrochloride en methaansulfonaatzouten alsmede door de uitvinders van de onderhavige uitvinding uitgevoerde oplosbaarheidsproeven aan zouten, zoals het sulfaat, levulinaat en citraat.
Bij het onderzoeken van oplosbaarheidseigenschappen van m-AMSA 15 zuuradditiezouten is verrassenderwijze gevonden, dat de kristallijne acetonsolvaten van m-AMSA L(+)-monolactaat, D(-)-monolactaat en Dl-monolactaat voldoende hoge oplosbaarheid in water bezitten bij kamertemperatuur om aanvaardbare intraveneuze doseringsvormen voor clinische toepassing te verkrijgen. Bovendien hebben deze drie kristallijne zouten 20 (1) een uitstekende stabiliteit zowel in vaste vorm als na reconstitutie met water, en (2) kunnen ze met water gereconstrueerd worden onder
O
vorming van verdunde oplossingen (345 mg/cnr) van m-AMSA voor intraveneuze toediening, welke gedurende tenminste verschillende uren helder blijven (zonder dat precipitatie van zout optreedt).
25 De kristallijne lactaatzouten volgens de uitvinding worden be reid door m-AMSA-base te laten reageren met L(+)-melkzuur, D(-Melkzuur of DL-melkzuur in een acetonoplosmiddel. Door bij voorkeur bij kamertemperatuur te roeren kristalliseert het gewenste zout uit de oplossing uit en kan door b.v. filtratie worden gewonnen.
30 Bij het uitvoeren van bovenstaande werkwijze worden bij voorkeur eerst de m-AMSA-base en melkzuur in een acetonoplossing verkregen en vervolgens gefiltreerd voordat ze worden gemengd om het kristallijne produkt te vormen. Het melkzuur en de m_ _AMSA-base kunnen met elkaar in reactie worden gebracht in hoeveelheden van ongeveer 1 tot b mol'equi-35 valenten melkzuur per mol m-AMSA. Voor de beste resultaten wordt echter 8006440 i -k- een overmaat melkzuur (tij voorkeur tenminste 2 en liefst ongeveer 2,5 mol equivalenten) gebruikt. De reactie kan over een ruim temperatuurge-bied worden uitgevoerd, b.v. van ongeveer 0 tot ongeveer ^0°C, maar wordt het liefst uitgevoerd bij kamertemperatuur. Desgewenst kunnen entkristal-5 len van het gewenste kristallijne lactaatzout aan het reactiemengsel worden toegevoegd om kristallisatie op te wekken en/of te versterken.
Na de winning wordt het kristallijne zout gewassen met aceton en volgens gebruikelijke procedures gedroogd, b.v. vacuum gedroogd gedurende l6-2k uur bij 50°C.
10 Gevonden is dat het van belang is bij de bereiding van.de mono- lactaatzouten dat verontreinigende ionen van chloride, sulfaat, fosfaat en carbonaat in de uitgangsmaterialen en oplosmiddel worden vermeden.
De aanwezigheid van dergelijke ionen kan eventueel leiden tot (1) een vermindering over de tijd in de schijnbare initiële oplosbaarheid 15 van het zout, (2) een toename, van de reconstitutietijd. en (3) neerslag van het zout uit waterisre oplossing bij laten staan.
Volgens een ander asnect van de uitvinding wordt een.stabiele, vaste, wateroplosbare farmaceutische doseringsvorm verschaft voor re-20 constitutie met water of een waterig vehiculum als een stabiele onlossing van m-AMSA, welke doserinssvorm verkreeen is door de volgende trappen: l) De vorming van een waterige, oplossine van kristallijn L(+)-mono-lactaathemiacetonaat van m-AMSA. welke ongeveer 0-5 mol aceton per mol lactaatzout bevat, kristallijn m-AMSA DL-monclactaatacetensclvaat, on-25 geveer 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout bevattend, of kristallijn m-AMSA D(-)-monolactaathemiacetonaat, ongeveer 0-5 mol aceton per mol lactaatzout bevattend; en (2) de lyofiliserjng van de aldus verkregen waterige oplossing.
De bereiding van de gelyofiliseerde lactaatacetonaten wordt ge-30 realiseerd door eenvoudigweg het kristallijne L(+)-monolactaathemiaceto-naat, D(-)-monolactaathemiacetonaat of DL-monolactaatacetonsolvaat op te lossen in een geschikte hoeveelheid water onder vorming van een volledige oplossing en daarna de waterige oplossing (na een desgewenst uitgevoerde filtratietrap) aan een gebruikelijke lyofilisatieprocedure 35 te onderwerpen. De gelyofiliseerde vaste stoffen blijken ongeveer 1 mol 8006440 -5- me Ik zuur per mol m-AMSA te "bevatten en geen aceton te bevatten. Ze kunnen gemakkelijk met vat er of een vaterig vehiculum vorden gerecohstiitu- 3 eerd, vaarbij tenminste 3-5 mg/cm bevattende vare oplossingen van m-AMSA met uitstekende stabiliteitseigenschappen vorden verkregen.
5 De kristallijne monolactaatacetonaatzouten en gelyofiliseerde pro- dukten die volgens de uitvinding vorden verkregen, vertonen vrijvel dezelfde antitumoreigenschappen als de m-AMSA-vormen volgens de stand der techniek. Vanvege hun hoge oplosbaarheid in vater, kunnen.zij echter vorden gebruikt voor de bereiding van enkelvoudige flesjes, droog vul-10 bare en gelyofiliseerde clinische doseringsvormen voor intraveneuze toediening die geen ongevenste farmaceutissche drager, zoals dimethyl-acetonide bevatten. De nieuve doseringsvormen zijn alle geschikt voor een snelle en gemakkelijke reconstitutie met steriel vater of een steriel 3 vaterig vehiculum. Gevonden is dat een 3-5 mg/cm n-AMSA-activiteit 15 vaterige oplossing van de lactaatacetonaatzouten of gelyofiliseerde pro-dukten een bijzonder geschikte doseringsvorm voor intraveneuze toediening, verschaft.
De m-AMSA-zouten en gelyofiliseerde produkten volgens de uitvinding kunnen vorden gebruikt voor het bereiden van orale of niet intraveneuze 20 parenterale doseringsvormen alsook het geprefereerde intraveneuze in-jecteerbare produkt.
Bij de behandeling van tumoren bij zoogdieren, kunnen de doseringsvormen volgens de uitvinding oraal of parenteraal vorden toegediend, bij voorkeur echter parenteraal, in doseringen en volgens eerder in de 25 literatuur beschreven regels.
De uitvinding vordt aan de hand van de voorbeelden nader toegelicht.
Voorbeeld I:
Bereiding van L(+)-monolactaathemiacetonaat van m-AMSA
3 30 Men loste 1+00 g m-AMSA op in 35 cm aceton na 10 minuten roeren.
Aan deze oplossing verd onder roeren een oplossing van 1+50 mg (1+ equi-valenten) L(+)-melkzuur in 10 cm aceton toegevoegd. Een gedeelte van het verkregen mengsel verd in een kleine glazen proefbuis met een glazen staaf gekrast om kristallen te vormen. De kristallen verden aan het 35 , reactiemengsel toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur bij kamertempera- 8006440 -6- tuur geroerd. De oranjekleurige kristallen die zich vormden -werden door filtratie verwijderd, met 10 cm aceton gewassen en gedurende 18 uur onder vacuum gedroogd hij 50°C. De opbrengst aan kristallijn monolactaat bedroeg 0,53 g.
5 Eigenschappen van mono L(+)lactaathemiacetonaat: (a) Smeltpunt: 135-1^3°C (ontleding).
(b) Spectraalanalyse: IR, MR en UV spectra waren consistent voor een gesolvateerd monolactaatzout dat 0,5 mol aceton per mol m-AMSAbevatte.
10 (c) % HgO, KF = 0,6k.
(d) Element analyse: C 58,1+1+; h 5j58; N 7j70; S 5,95· .
O
(e) Oplosbaarheid in water: 5 mg/cm' .
3 (f) Stabiliteit: 15 mg zout werd met 10.cm steriel water gere-constitueerd. De oplossing was gedurende tenminste uur
15 stabiel en vertoonde na een opslag gedurende 2 weken bij 1+5°C
minder dan 6% activiteitsverli.es.
Voorbeeld II:
Bereiding van gelyofiliseerd' L(+)-monolactaathemiacetonaat van m-AMSA.
Men loste 10 mg kristallijn m-AMSA monolactaathemiacetonaat , bereid 3 3 20 volgens voorbeeld I, op in 0,5 cm steriel water in een 8,2 cm flint- flesje. Het flesje werd gedurende 16 uur op een laboratorium-lyofiliseer-. . 3 apparaat gelyofiliseerd. Men voegde 0,5 cm steriel water aan het flesje toe. Na 2 minuten schudden werd een oplossing verkregen.
Deze proef werd herhaald met 10 mg monolactaathemiacetonaatzout, 3 25 opgelost m 15 cm steriel water. De meer verdunde oplossing had de voorkeur voor het bereiden van het gelyofiliseerde produkt.
Voorbeeld III:
Steriel kristallisatie van m-AMSA mono L(+)-lactaathemiacetonaat - 1. Men bereidde een suspensie met 1,0 g m-AMSA vrije base m 100 cm 30 aceton bij 22-28°C. Men verkreeg in 10 minuten een oplossing of nagenoeg een oplossing v .
2. Onder toepassing van aseptische technieken werd de acetonoplos-sing van m-AMSA door een steriel millipoor-fluoropoor of mitex-filter geleid. Het filtraat werd in een steriele glazen of roestvrij stalen 35 houder verzameld.
8006440 3 -7-
Het filter werd met 15 cm aceton gewassen en het gefiltreerde aceton aan "bovenstaand vermeld filtraat toegevoegd. Dit was oplossing A. Oplossing A werd in trap 5 "binnen 5 uur gebruikt.
O
3. Men loste 1 g L( + )-melkzuur q,.s. in 10 cnr aceton op (100 mg/
O
5 cnr L(+)-melkzuur). Men roerde gedurende 5 minuten.
k. Onder toepassing van aseptische technieken werd de acetonop-lossing van L(+)-melkzuur door een steriel millipoor-fluoropoor of mitex-filter geleid. Men verzamelde het filtraat in steriele glazen of roestvrij stalen houder. Dit was oplossing B. Het filter werd niet 10 gewassen.
o
5. Terwijl rustig geroerd werd., werd 5)8 cm van oplossing B
aan de gehele oplossing A tóegevoegd over een tijdsbestek van 1-2 minuten. Dit kwam overeen met 2,5 equivalenten (0,58 g) L(+)-melkzuur. Kristallen dienden zich in 10 minuten roeren te vormen.
15 Wanneer zich geen kristallen vormden,, konden steriele m-AMSA
monolactaathemiacetonaat-entkristallen worden toegevoegd of de zijden van de houder met een steriele glazen staaf worden gekrast cm kristallisatie op te wekken.
6. Men roerde nog eens 1 uur nadat de kristallisatie was be-20 gonnen.
7. De kristallen werden verwijderd door een pluisvrije steriele 3 filtratietechniek. De kristallen werden met 25 cm aceton dat vooraf door een steriel millipoor-fluoropoor of mitexfilter was gefiltreerd, gewassen.
25 8. De kristallen werden gedurende 16-2¼ uur bij 50°C onder vacuum gedroogd. De opbrengst aan m-AMSA mono L(+)-lactaathemiacetonaatzout bedroeg 1,1 g.
Voorbeeld IV:
Bereiding van kristallijn m-AMSA mono DL-lactaatacetonsolvaat 30 Men suspendeerde 150 mg m-AMSA-base gedurende 15 minuten bij U5°C in 15 cm^ aceton. Een kleine hoeveelheid onoplosbare stoffen werd door vacuumfiltratie door een 15 cm fijn glazen filter verwijderd.
3
Aan het filtraat werd 0,15 cm van een 80%-ige DL-melkzuuroplossing onder snel roeren toegevoegd. In ongeveer 10 minuten vormden zich 35 kristallen. Het mengsel werd vervolgens nog eens 30 minuten geroerd.
800 6 4 4 6 -8-
De kristallen werden door vacuumfiltratie door een 15 cm fijn glazen fil- 3 ter verwijderd. De kristallen werden vervolgens met 2 cm aceton gewassen en gedurende 16 uur bij 50°C onder vacuum gedroogd. Men verkreeg 180 mg van het titelzout.
5 Eigenschappen:
Elemtanalyse: C 59,05$; H 5,55$; N.7,85$; S 5,88$.
$ H20 (KP) = 1,03.
Smp. (capillair, niet gecorrigeerd) = 159-l66°C (ontleding). MR-spectrum van het produkt was consistent voor een monolactaat-10 zout van m-AMSA dat 0,6 mol aceton per mol zout bevatte. Het produkt bevatte als verontreiniging ongeveer 0,1 mol.$ lactyl-lactaatzout dat gevormd werd als gevolg van de aanwezigheid tot 20$ van lacty Melkzuur in ASC zuiver DL-melkzuur (dit kon worden vermeden door i.p.v. het DL-melkzuur een equimolair mengsel 15 van zuiver L( + )-melkzuur en zuiver D(-)-melkzuur te gebruiken).
Het verkregen zout kon. met water worden gereconstitueerd tot een O · 5-7,5 mg/cnr oplossing, welke gedurende tenminste 6 uur bij 17°C helder bleef. Gereconstitueerde waterige oplossingen van 5, 7,5 en 10 mg/cm werden gemakkelijk verkregen door 3 minuten 20 schudden bij 2l+°C. De oplosbaarheid van het zout imwater bij 3 kamertemperatuur was tenminste 15 mg/cm .
Voorbeeld V:
Bereiding van kristallijn n-AMSA mono DL-lactaatacetonsolvaat.
Men suspendeerde 15 g m-AMSA-base in 1,5 1 aceton gedurende 10 25 minuten bij 22-2U°C. Het mengsel werd onder vacuum gefiltreerd en de 3 onoplosbare stoffen werden met 50 cm aceton gewassen. De wasvloeistof werd aan het filtraat toegevoegd en het filtraat vervolgens in een 2 1 Erlenmeyerkolf gebracht. Men voegde daar over een tijdsbestek van 1 minuut
O
10,7 cnr van een 80$-ige. DL-melkzuuroplossing (2,5 equivalenten) toe.
30 Het reactiemengsel werd met kristallen van m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat geënt. Kristallen begonnen zich in 5 minuten te vormen. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 20-23°C geroerd. Kristallen werden 3 door vacuumfiltratie verwijderd en met 150 cm aceton gewassen. De gewassen kristallen werden onder vacuum gedroogd gedurende 18 uur bij 35 50°C waarbij 17,8 g van het titelprodukt werd verkregen.
8006440 -9-
Eigenschappen:
De MR- en. IR-spectra varen consistent voor een monolactaatzout. van m-AMSA met ongeveer 0,7 mol gesolvateerd aceton per mol zout.
Ook varen kleine hoeveelheden lactyllactaat als verontreiniging 5 aanwezig.
Elementanalyse: C 59,51%; H 5,53%; N l,3b%; S 5,81$.
% HgO (KF) = 0,81.
Het zout kon gemakkelijk met steriel vater.vorden gereconsti- o tueerd tot een 1,5 mg/cm oplossing. Waterige oplossingen met 3 10 concentraties van 5 en 7,5 mg/cm hieven gedurende tenminste l6 uur hij kamertemperatuur (17°C) helder.
Voorheeld VI:
Bereiding van kristallijn n-AMSA mono DL-lactaatacetonsolvaat.
Men suspendeerde 20 g m-AMSA-base gedurende 10 minuten hij 25°C 15 in 2 liter aceton. Het mengsel verd onder vacuum gefiltreerd en de on-
O
oplosbare stoffen verden met 100 cnr aceton gevassen (de vasvloeistof verd vervolgens aan het filtraat toegevoegd). Men voegde aan het fil-
O
traat onder snel roeren over een tijdsbestek van 1 minuut 11,1)-5 cnr 85$-ig DL-melkzuur toe (2,5 equivalenten). Kristallen vormden, zich 20 in.5 minuten. Het mengsel verd nog eens 1 uur geroerd. Kristallen verden 3 door vacuumfiltratie vervijderd en met 150 cm aceton gevassen. Nadat de kristallen gedurende 2b uur hij 50°C onder vacuum varen gedroogd, verd 25 g van het titelprodukt verkregen.
Eigenschappen: 25 Elementanalyse: C 59,95%; H 5,35%; N l,6l%; S 5,85$.
De IR- en MNE-spectra varen consistent voor een monolactaatzout van m-AMSA met ongeveer 0,67 mol gesolvateerd aceton per mol lactaatzout. Ook varen kleine hoeveelheden lactyllactaat als verontreiniging aanvezig.
30 Oploshaarheidsproef: Gereconstitueerde vaterige oplossingen van
O
7,5 en 10 mg van het zout per cm vater hieven gedurende 2b uur 3 hij kamertemperatuur helder. Een oplossing van 15 mg/cm bleef gedurende 6 uur hij kamertemperatuur helder.
Voorheeld VII: 35 Lyofilisatie van m-AMSA mono DL-lactaatacetonsolvaat 8006440 -10-
Men loste l80 mg m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat, bereid volgens voorbeeld VI, op in 2b cm steriel water onder roeren. De verkregen heldere oplossing (pH k,2) werd door een 2,5 cm 0,^5/urn millipoorfilter geleid. 2 cm van het filtraat werd in een 8,2 cm flintflesje ge- 5 bracht en de oplossing werd gedurende 2h uur gelyofiliseerd.
3
Door toevoeging van 2 cm steriel water aan het gelyofiliseerde 3 , flesje werd een 7>5 mg/cm heldere oplossing verkregen. De oplossing bleef gedurende tenminste 6 uur bij 17°C helder. Schudden van de oplossing op een horizontale schudder met lage snelheid gaf een heldere op-10 lossing tot 5 uur.
Voorbeeld VIII:
Steriele kristallisatie van DL-lactaatacetonsolvaat van. m-AMSA
1. Men suspendeerde 1,0 g m-AMSA-base in 100 cm^ aceton bij 22-28°C. Men verkreeg in 10 minuten een oplossing of nagenoeg een oplossing.
15 2. Onder toepassing vanaseptische technieken, werd.de acetonoplos- sing door een steriel millipoor-fluoropoor of mitex-filter geleid. Het filtraat werd in een steriele glazen of roestvrij stalen houder verzameld.
3
Het filter werd met 10 cm aceton gewassen en het gefiltreerde 20 aceton werd aan het filtraat toegevoegd. Dit was oplossing A.
Oplossing A werd in trap 5 binnen 5 uur gebruikt.
O
3. Men loste 1 g DL-melkzuur (l,l8 cm 85%-ige DL-melkzuuroplossing) o 3 q.s. op in 10 cnr aceton (lOO mg/cm DL-melkzuur). Men roerde gedurende 5 minuten.
25 H. Onder toepassing van aseptische technieken werd de acetonop- lossing van DL-melkzuur door een steriel millipoor-fluoropoor of mitex-filter geleid. Het filtraat werd in een steriele glazen of roestvrij stalen houder verzameld. Dit was oplossing B. Het filter werd niet gewassen.
3 30 5. Terwijl rustig geroerd werd, werd 5»8 cm van oplossing B aan de gehele oplossing A toegevoegd over een tijdsbestek van 1-2 minuten.
Dit kwam overeen met 2,5 equivalenten (0,58 g) DL-melkzuur. Kristallen dienden zich in 10 minuten roeren te vormen. Wanneer zich geen kristallen vormden, konden steriele m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaatëntkristallen 35 wordentoegevoegd of de zijden van de houder met een steriele glazen 8006440 -11- staaf worden gekrast om kristallisatie op te wekken.
6. Men roerde nog eens 1 uur na het "beginnen van de kristallisatie.
7. De kristallen werden verwijderd door een pluisvrije steriele 3 5 filtratietechniek. De kristallen werden met 10 cm aceton, dat vooraf door een steriel millipoor-fluoropoor of mitexfilter was gefiltreerd, gewassen.
8. De kristallen werden gedurende 16-21+ uur hij 50°C onder vacuum gedroogd. De verwachte opbrengst van het DL-lactaatacetonsolvaat was 10 1,1 g.
Eigens chappen: IR als in fig. 3.
MR als in fig. k. Vertoont ongeveer 0,7 mol aceton gesolvateerd aan het zout en ongeveer 0,1 mol % lactyllactaat als veront-15 reiniging.
Smp. 159-l66°C (ontleding).
I m-AMSA in zout = 72% (gebaseerd op HPLC-analyse).
o
Oplosbaarheid in water = 25 mg/cm bij kamertemperatuur.
Voorbeeld IX: 20 Droog vulbare parenterale samenstelling van m-AMSA DL-lactaataceton- solvaat_
Samenstelling (de toevoeging van 100 mg mannitol bleek de reconstitutieduur met water te verlagen).
Ingredient: Steriel m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat, 0,25-0,1+2 mm. 25 Per flesje: 0,02 g m-AMSA-activiteit (de vereiste hoeveelheid m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat is een functie van de sterkte van het zout, vereiste overvulling en naald-spuit-flesje-invloed. Aannemende een produkt met 0,7 mol aceton per mol zout, is b.v. m-AMSA-gehalte van een dergelijk produkt 7b,b6%. Om een 0,2 g m-AMSA-30 activiteit te verkrijgen, is 0,27 g 100% zuiver m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat nodig. Deze hoeveelheid wordt vervolgens ingesteld op de feitelijke sterkte van het produkt, de vereiste overvulling enz. ) 1. Onder toepassing van aseptische technieken, werd de vereiste hoeveelheid steriel m-AMSA DL-lactaatzout met afmetingen van 0,25-0,1+2 35 mm in steriele flesjes gebracht. Deze werden met steriele rubberen af- 8006440 -12- sluitingen afgedekt. Ze -werden met aluminium afdichtingen afgedicht.
De flesjes werden in het donker opgeslagen totdat ze gereed waren voor reconstitutie..
2. Voor reconstitutie werd een voldoende hoeveelheid steriel o 5 water voor injectie toegevoegd om een 5 mg/cm m-AMSA-activiteitoplos-sing te verkrijgen. De ga-econstitueerde oplossingen konden gedurende 16 uur hij 20-25°C worden opgeslagen. Waarschuwing: Oplossingen van m-AMSA zijn niet verenigbaar met chloride, sulfaat en fosfaationen.'
Er vormen zich onoplosbare zouten.
10 Voorbeeld X:
Bereiding van kristallijn m-AMSA D(-)-monolactaathemiacetonaat . 3 1. Men suspendeerde 1,0 g m-AMSA-base m 100 cm aceton bij 22-28°0. Men verkreeg in 10 minuten een oplossing of nagenoeg een oplossing.
15 ’2. Onder toepassing van aseptische technieken, werd de acetonop- lossing van m-AMSA door een steriel millipoor-fluoropoor of mitex-filter geleid. Het filtraat werd in een steriele glazen of roestvrij stalen houder verzameld.
3 - .
Het filter werd met 10 cm aceton gewassen en het door millipoor 20 gefiltreerde aceton werd aan het filtraat toegevoegd. Dit was oplossing A. Oplossing A werd in trap 5 binnen 5 uur gebruikt.
O
3. Men loste 1 g D(-)-melkzuur in voldoende aceton op om 10 cnr
O
van een acetonoplossing (100 mg/cnr D(-)-melkzuur) te verkrijgen. Men roerde gedurende 5 minuten.
25 k. Onder toepassing van aseptische technieken werd de acetonop lossing van D(-)-melkzuur door een millipoor-fluoropoor of mitexfilter geleid. Het filtraat werd in een steriele glazen of roestvrij stalen houder verzameld. Dit was oplossing B. Het filter werd niet gewassen.
3 5. Onder rustig roeren werd 5,8 cm van oplossing B toegevoegd aan 30 de gehele oplossing A oVer een tijdsbestek van 1-2 minuten. Dit betekende 2,5 equivalenten (0,58 g) D(-)-melkzuur. Kristallen dienden zich in 10 minuten roeren te vormen. Wanneer zich geen kristallen vormden, konden steriele m-AMSA D(-)-lactaatacetonsolvaatentkristallen worden toegevoegd of de zijden van de houder met een steriele glazen 35 staaf worden gekrast om kristallisatie op te wekken.
8006440 « -13- 6. Men roerde nog eens 1 uur na het begin van de kristallisatie.
7. De kristallen werden door een geschikte pluisvrije steriele . . . . . . 3 filtratietechniek verwijderd. De kristallen werden met 10 cm aceton, dat vooraf door een steriel millipoor-fluoropoor of mitexfilter was 5 gefiltreerd, gewassen.
8. De kristallen werden gedurende l6-2h uur bij 50 °C onder een hoog vacuum gedroogd. De gebruikelijke opbrengst aan m-AMSA D(-)-monolactaatacetonsolvaat bedroeg 1,1 g.
Eigenschappen: 10 IR als in fig. 5.
MER als in fig. 6. Vertoont ongeveer O,1! mol aceton gesolvateerd aan het zout.
Smp. (capillair', niet gecorrigeerd): l80-l8U°C (ontleding).
% m-AMSA in zout: J8,b% (gebaseerd op HPLC-analyse).
15 Elementanalyse: C 59,^7; H 5,20; E 8,Ui» S 6,½.
% H20 (KE)= 0,39.
Voorbeeld XI:
Lyofilisatie van D(-)-monolactaatacetonaat van m-AMSA
Wanneer de procedure van voorbeeld VII werd herhaald onder ver-20 vanging van het m-AMSA DL-lactaatacetonsolvaat door een equimolaire hoeveelheid m-AMSA D(-)-monolactaatacet.onsolvaat dat in voorbeeld X was bereid, werd een gelyofiliseerde vaste stof verkregen die met water
O
kon worden gereconstitueerd onder vorming van een tenminste 3-5 mg/cm m-AMSA-activiteitoplossing. De vaste:;stof bevatte volgens analyse 25 1 mol m-AMSA per mol D(- )-melkzuur en bevatte geen aceton.
8006440
Claims (12)
1. Het kristallijne mono L(+)-lactaathemiacetonaat van m-MSA.
2. Het kristalli'jne mono DL-lactaatacetonsolvaat van m-MSA, ongeveer 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout 'bevattend.,
3. Het krist alii jne mono D(-)-lactaathemiacetonaat van m-MSA. 5 Π. Stabiele, vaste, in water oplosbare farmaceutische doserings-vorm voor reconstitutie met water of een waterig vehiculum als stabiele oplossing van m-MSA, welke doseringsvorm bereid wordt door.de volgende trappen: (l) De vorming van een waterige oplossing van kristallijn L(+)-10 monolactaathemiacetonaat van m-MSA, kristallijn m-AMSA DL-monolactaatacêtonsolvaat, ongeveer 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout bevattend, of kristallijn m-MSA D(-)-monolac-taathemiacetonaat; en (2) de lyofilisatie van de aldus verkregen waterige oplossing.
5. Doseringsvorm volgens conclusie bereid uit kristallijn L(-)- monolactaathemiacetonaat van m-MSA.
6. Doseringsvorm volgens conclusie U, bereid uit kristallijn m-MSA DL-monolactaatacetonsolvaat, ongeveer 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout bevattend.
7. Doseringsvorm volgens conclusie U, bereid uit kristallijn m-MSA D(-)-monolactaathemiacetonaat. /
8. Werkwijze voor het bereiden van het kristallijne lactaatacetonaat-solvaat van m-AMSA, omvattende de volgende trappen: (1) De vorming van een oplossing van m-MSA, en acetonmelkzuur, 25 waarbij de molverhouding melkzuur tot m-MSA ligt tussen ongeveer 1:1 en ongeveer U:1; en (2) kristallisatie van het gewenste lactaatacetonaatsolvaat uit de aldus verkregen oplossing.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij ongeveer 2-2,5 mol melk-30 zuur per mol m-MSA wordt toegepast.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij trap (l) wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 0-U0°C.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij de in trap (l) gevormde oplossing nagenoeg vrij is van verontreinigende ionen vanrchloride, 35 sulfaat, fosfaat of carbonaat. 8006440 4 * -15-
12. Werkwijze voor het hereiden van een stabiele, vaste, in water oplosbare samenstelling voor reconstitutie met water of een waterig vehiculum als stabiele oplossing van m-AMSA, omvattende de volgende trappen: ^ (l) vorming van een waterige oplossing van kristallijn L(+)- monolactaathemiacetonaat van m-AMSA, kristallijn m-AMSA DL-monolactaatacetonsolvaat, ongeveer 0,6-0,7 mol aceton per mol lactaatzout bevattend L, of kristallijn m-AMSA D( — )-monolactaathemiacetonaat; en (2) lyofilisatie van de aldus verkregen waterige oplossing.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de waterige oplossing van trap (l) voor de lyofilisatie wordt gefiltreerd. 8006440
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9916379A | 1979-11-30 | 1979-11-30 | |
| US9916379 | 1979-11-30 | ||
| US15040180 | 1980-05-23 | ||
| US06/150,401 US4335244A (en) | 1979-11-30 | 1980-05-23 | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8006440A true NL8006440A (nl) | 1981-07-01 |
Family
ID=26795677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8006440A NL8006440A (nl) | 1979-11-30 | 1980-11-26 | Verbindingen en preparaten met anti-tumorwerking; werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335244A (nl) |
| AT (1) | AT380473B (nl) |
| AU (1) | AU533846B2 (nl) |
| CA (1) | CA1158650A (nl) |
| CH (1) | CH648302A5 (nl) |
| DE (1) | DE3044736A1 (nl) |
| DK (1) | DK509780A (nl) |
| FI (1) | FI80023C (nl) |
| FR (1) | FR2470765A1 (nl) |
| GB (1) | GB2064534B (nl) |
| GR (1) | GR71926B (nl) |
| IE (1) | IE50445B1 (nl) |
| IT (1) | IT1143199B (nl) |
| LU (1) | LU82965A1 (nl) |
| NL (1) | NL8006440A (nl) |
| NZ (1) | NZ195343A (nl) |
| SE (1) | SE457257B (nl) |
| YU (1) | YU42986B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399283A (en) * | 1980-03-11 | 1983-08-16 | Warner Lambert Company | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
| HU186383B (en) * | 1981-02-27 | 1985-07-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
| US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
| US4626541A (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-02 | Bristol-Myers Company | Water soluble salt composition of m-AMSA |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332991A (en) * | 1965-03-22 | 1967-07-25 | Lilly Co Eli | Soluble salts of heterocyclic iodinecontaining bactericides |
| PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
| PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli |
-
1980
- 1980-05-23 US US06/150,401 patent/US4335244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 AU AU63604/80A patent/AU533846B2/en not_active Ceased
- 1980-10-22 NZ NZ195343A patent/NZ195343A/xx unknown
- 1980-10-27 YU YU2742/80A patent/YU42986B/xx unknown
- 1980-10-27 CA CA000363356A patent/CA1158650A/en not_active Expired
- 1980-11-05 GR GR63290A patent/GR71926B/el unknown
- 1980-11-25 FR FR8024990A patent/FR2470765A1/fr active Granted
- 1980-11-26 FI FI803674A patent/FI80023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 NL NL8006440A patent/NL8006440A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-11-27 IT IT50258/80A patent/IT1143199B/it active
- 1980-11-27 AT AT0580480A patent/AT380473B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 DE DE19803044736 patent/DE3044736A1/de active Granted
- 1980-11-28 SE SE8008399A patent/SE457257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 GB GB8038277A patent/GB2064534B/en not_active Expired
- 1980-11-28 LU LU82965A patent/LU82965A1/fr unknown
- 1980-11-28 IE IE2475/80A patent/IE50445B1/en unknown
- 1980-11-28 CH CH8861/80A patent/CH648302A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 DK DK509780A patent/DK509780A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE802475L (en) | 1981-05-30 |
| FI80023B (fi) | 1989-12-29 |
| ATA580480A (de) | 1985-10-15 |
| AT380473B (de) | 1986-05-26 |
| FR2470765A1 (fr) | 1981-06-12 |
| SE8008399L (sv) | 1981-05-31 |
| FR2470765B1 (nl) | 1983-12-30 |
| GB2064534A (en) | 1981-06-17 |
| DE3044736C2 (nl) | 1989-08-17 |
| AU6360480A (en) | 1981-06-04 |
| CH648302A5 (fr) | 1985-03-15 |
| FI80023C (fi) | 1990-04-10 |
| DK509780A (da) | 1981-05-31 |
| DE3044736A1 (de) | 1981-08-27 |
| LU82965A1 (fr) | 1981-06-04 |
| YU42986B (en) | 1989-02-28 |
| GB2064534B (en) | 1983-09-28 |
| IT8050258A0 (it) | 1980-11-27 |
| FI803674L (fi) | 1981-05-31 |
| GR71926B (nl) | 1983-08-18 |
| AU533846B2 (en) | 1983-12-15 |
| CA1158650A (en) | 1983-12-13 |
| US4335244A (en) | 1982-06-15 |
| SE457257B (sv) | 1988-12-12 |
| IT1143199B (it) | 1986-10-22 |
| YU274280A (en) | 1984-02-29 |
| NZ195343A (en) | 1983-05-10 |
| IE50445B1 (en) | 1986-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60209145T2 (de) | Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten | |
| KR950010158B1 (ko) | 사용하도록 준비된 토라세미드의 주사용액 및 이들의 제조방법 | |
| EP0141300A2 (en) | An occulusion compound of 2-nitroxymethyl-6-chloropyridine with beta-cyclodextrin and process for preparation thereof | |
| CN111372939A (zh) | 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)]及其组合物的制备 | |
| AU599034B2 (en) | Furosemide salts | |
| NL8006440A (nl) | Verbindingen en preparaten met anti-tumorwerking; werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| EP0042553B1 (en) | Antitumor compositions | |
| PT85612B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos | |
| CA1253160A (en) | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino) methanesulfon-manisidide | |
| CA1159369A (en) | Crystalline mono dl-lactate hemiacetonate of 4-(9- acridinylamino) methanesulfo-m-anisidide | |
| US5034397A (en) | Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone | |
| CA1252103A (en) | Crystalline gluconate salt of 4'-(9-acridinylamino)- methanesulfo-m-anisidide | |
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| JPH0248547B2 (nl) | ||
| US4481209A (en) | Penicillin salt | |
| CA1191090A (en) | Antitumor compositions | |
| CA1159368A (en) | Antitumor compositions | |
| AT381024B (de) | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen mittels zur rekonstitution mit wasser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |