FI80023C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara kristallina laktatacetonatsolvat av m-amsa. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara kristallina laktatacetonatsolvat av m-amsa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80023C FI80023C FI803674A FI803674A FI80023C FI 80023 C FI80023 C FI 80023C FI 803674 A FI803674 A FI 803674A FI 803674 A FI803674 A FI 803674A FI 80023 C FI80023 C FI 80023C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amsa
- solution
- acetone
- lactic acid
- monolactate
- Prior art date
Links
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 95
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 34
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)C(O)=O CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- -1 9-acridinylamino Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 10
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 8
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropanoyloxy)propanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)C(O)=O OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-2-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)C(C)(O)C(O)=O MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl 2-hydroxypropanoate Chemical class CC(O)C(=O)OC(=O)C(C)O AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFNWWSBOFZXJI-HSHFZTNMSA-N CC(=O)C.C([C@H](O)C)(=O)O Chemical compound CC(=O)C.C([C@H](O)C)(=O)O CIFNWWSBOFZXJI-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)C(O)=O OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
1 80023
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten m-AMSA:n kiteisten laktaattiasetonaattlsolvaattlen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut tisesti käyttökelpoisten, m-AMSA:n [4'-(9-akridinyyliami-no)metaanisulfoni-m-anisididin] kiteisten laktaattiaseto-naattisolvaattlen valmistamiseksi, jotka solvaatit ovat m-AMSA:n L(+)-monolaktaattihemiasetonaatt1, m-AMSA:n DL-mo-10 nolaktaattiasetonisolvaatti ja m-AMSA:n D(-)-monolaktaat-tihemiasetonaatti.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat solvaatit vaikuttavat samalla edullisella tavalla tuhoavasti kasvaimiin kuin tunnettu vapaan emäksen muodossa oleva 15 m-AMSA ja lisäksi ne liukenevat yllättävän hyvin veteen, jolloin on mahdollista valmistaa laskimoon annettavia kliinisiä käyttömuotoja.
Akridiinijohdannaisen, joka on m-AMSA, havaittiin vaikuttavan huomattavassa määrin kasvaimia tuhoavasti 20 eläinten kasvaimia tutkittaessa [Cain et ai., Europ. J. Cancer 10 (1974) 539-549]. Siitä lähtien tämän yhdisteen kliinistä käyttöä on tutkittu ensimmäisten tulosten ollessa erittäin lupaavia.
Kun kasvaimia tuhoavaa yhdistettä, kuten m-AMSA:ta 25 käytetään ihmisten hoitoon, yhdisteen liukoisuuden on usein havaittu olevan ratkaiseva tekijä annostelumuotoa määrättäessä. Täten vesiliukoista yhdistettä voidaan yleensä antaa laskimoon, kun taas veteen liukenemattomien materiaalien annostelumuoto rajoittuu muihin parenteraali-30 siin muotoihin, kuten lihakseen tai ihon alle annettavaan muotoon. Terapeuttisen yhdisteen ollessa vesiliukoinen myös oraalisten ja ei-laskimonsisäisten parenteraalisten ihmisille tarkoitettujen annostelumuotojen valmistus helpottuu. Täten on ilman muuta edullista, jos terapeuttinen 35 yhdiste on vesiliukoinen, erikoisesti silloin, kun laski- 2 80023 nonsisäisellä annostelumuodolla saadaan nopeinunln vereen terapeuttinen pitoisuus haluttua yhdistettä.
Vapaan emäksen muodossa oleva m-AMSA liukenee hyvin rajoitetusti veteen, joten el voida käyttää sen laskimon-5 sisäistä annostelumuotoa. On yritetty valmistaa happoaddi-tiosuoloja, joilla päästäisiin eroon liukoisuusongelmasta, mutta toistaiseksi tunnettujen monohydrokloridi- ja mono-metaanisulfonaattisuolojen on myös havaittu liukenevan veteen riittämättömästi kliinistä käyttöä varten. Tällä 10 hetkellä kliinisessä käytössä oleva formulaatio muodostuu kahdesta steriilistä nesteestä, jotka yhdistetään ennen käyttöä. m-AMSA-liuos (liuotettu vedettömään N,N-dimetyy-liasetamidiin) on pakattu ampulliin. Erillinen ampulli sisältää L(+)-maitohapon vesiliuosta, jota käytetään lai-15 mentimena. Ampullien sisältö sekoitetaan, ja tällöin muodostunut m-AMSA-liuos annetaan potilaalle laskimonsisäisesti infuusiona.
Edellä kuvattu kliininen formulaatio voidaan antaa laskimoon, mutta valmisteella on kuitenkin useita haitto-20 ja. Valmistuksessa ja annostelussa esiintyy ilmeisiä vaikeuksia, ja lisäksi kyseinen formulaatio sisältää dimetyy-liasetamidia kantajana. Dimetyyliasetamidin on havaittu vaikuttavan eri tavoin myrkyllisesti eläimiin, ja se voi täten osoittautua ei-hyväksyttäväksi tai ei-toivotuksi 25 farmaseuttiseksi kantaja-aineeksi.
Täten esillä olevan keksinnön tarkoitus on kehittää vesiliukoinen, stabiili ja terapeuttisesti hyväksyttävä m-AMSA:n muoto, joka voidaan annostella laskimonsisäisesti (mutta myös muilla tavoilla) ja joka ei sisällä eikä vaadi 30 dimetyyliasetamidia farmaseuttisena kantaja-aineena. Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat uudet m-AMSA:n kiteiset laktaattiasetonaattisolvaatit liukenevat riittävästi veteen, jotta niitä voidaan steriiliin veteen tai steriilin kantaja-aineen vesiliuokseen liuotettuna antaa las-35 kimoon, eikä niillä ole tunnetuilla m-AMSA:n laskimoon 3 80023 annettavilla muodoilla esiintyviä haittoja.
Erityisesti keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan (1) kiteinen m-AMSA:n L(+)-monolaktaattihemiaseto-naatti, joka sisältää noin 0,5 moolia asetonia yhtä lak-5 taattisuolaraoolia kohti, (2) kiteinen m-AMSA:n DL-monolak-taattiasetonisolvaatti, joka sisältää noin 0,6-0,7 moolia asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti ja (3) kiteinen m-AMSA:n D(-)-monolaktaattihemiasetonaatti, joka sisältää noin 0,5 moolia asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti. 10 Kuviossa 1 on esitetty m-AMSA:n L(+)-monolaktaat- tihemiasetonaatin infrapuna-absorptiospektri (KBr-tablet-ti).
Kuviossa 2 on esitetty m-AMSAin L(+)-monolaktaat-tihemiasetonaatin NMR-spketri dimetyylisulfoksidissa (100 15 MHz).
Kuviossa 3 on esitetty m-AMSA:n DL-monolaktaatti-asetonisolvaatin infrapuna-absorptiospektri (KBr-tablet-ti).
Kuviossa 4 on esitetty m-AMSA:n DL-monolaktaatti-20 asetonisolvaatin NMR-spektri dimetyylisulfoksidissa (100 MHz).
Kuviossa 5 on esitetty m-AMSA:n D(-)-monolaktaatti-hemiasetonaatin infrapunaspektri (KBr-tabletti).
Kuviossa 6 on esitetty m-AMSA:n D(-)-monolaktaat-25 tihemiasetonaatin NMR-spektri dimetyylisulfoksidissa (100 MHz).
Monet tavanomaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät m-AMSA:n happoadditiosuolat ovat ainoastaan vähäisessä määrin vesiliukoisia, joten ne eivät sovellu laskimoon 30 annettavien vesiliuosten valmistukseen. Tämä ilmenee hyd-rokloridl- ja metaanisulfonaattisuoloja käsittelevästä kirjallisuudesta sekä liukoisuuskokeista, joita esillä olevan keksinnön yhteydessä on suoritettu esimerkiksi sulfaatti-, levulinaatti- ja sitraattisuoloilla.
35 m-AMSA:n happoadditiosuolojen liukoisuusominaisuuk- 4 80023 siä tutkittaessa on yllättäen havaittu, että m-AMSA:n kiteiset L(+)-monolaktaatti-, D(-)-monolaktaatti- ja DL-monolaktaattiasetonisolvaatit liukenevat riittävästi veteen, jotta niistä voidaan valmistaa kliiniseen tarkoituk-5 seen hyväksyttäviä laskimoon annettavia käyttömuotoja. Lisäksi nämä kolme kiteistä suolaa (1) ovat erittäin pysyviä sekä kiinteässä muodossa että vesiliuoksessa ja (2) ne voidaan liuottaa veteen, jolloin muodostuu laskimonsisäi-seen käyttöön soveltuvia laimeita liuoksia (esimerkiksi 10 3-5 rag/ml), jotka pysyvät kirkkaina (ei suolan saostumis ta) vähintään useita tunteja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, M-AMSA:n kiteisten laktaattiasetonaattisolvaattien valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 (1) m-AMSA:sta, asetonista ja maitohaposta valmistetaan lämpötilassa noin 0-40eC liuos, jossa maitohapon ja m-AMSA:n moolisuhde on noin 1:1 - noin 4:1, jolloin maitohappo on L( + )-maitohappo, DL-maitohappo tai D(-)-mai-tohappo, ja 20 (2) kiteytetään haluttu laktaattiasetonaattisol- vaatti näin muodostuneesta liuoksesta.
Menetelmävaiheessa (1) m-AMSA-emäs saatetaan reagoimaan L(+ )-maitohapon, D(-)-maitohapon tai DL-maitohapon kanssa käyttämällä asetonia reaktioliuottimena. Reaktio-25 seosta sekoitettaessa, edullisesti huoneen lämpötilassa, haluttu suola kiteytyy liuoksesta, minkä jälkeen se voidaan ottaa talteen suodattamalla.
Edullisesti yllä olevaa menetelmää käytettäessä m-AMSA-emäs ja maitohappo liuotetaan ensin asetoniin, 30 liuos suodatetaan ja reaktioseosta sekoitetaan, jolloin muodostuu kiteinen tuote. Maitohapon ja m-AMSA-emäksen välisessä reaktiossa käytettävät moolisuhteet voivat olla noin 1-4 mooliekvivalenttia maitohappoa yhtä m-AMSA-moolia kohti. Parhaat tulokset saavutetaan kuitenkin käytettäessä 35 ylimäärää maitohappoa (edullisesti ainakin kaksi ja edul- s 80023 lisinunln noin 2,5 mooliekvivalenttia). Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella (esim. noin 0°C-40°C), mutta edullisimmin se suoritetaan huoneen lämpötilassa. Haluttaessa reaktioseokseen voidaan lisätä halutun 5 kiteisen laktaattisuolan siemenkiteitä kiteytyksen aloittamiseksi tai nopeuttamiseksi. Kiteinen suola erotetaan ja pestään sen jälkeen asetonilla ja kuivataan tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi vakuumissa 50°C:ssa 16-24 tunnin ajan.
10 On havaittu, että monolaktaattisuolan valmistukses sa lähtöaineet ja liuotin eivät saa sisältää kontamlnoivia kloridi-, sulfaatti-, fosfaatti- eikä karbonaatti-ioneja. Jos näitä ioneja esiintyy lopputuotteessa, ne saattavat aiheuttaa (1) tuotetta valmistettaessa liukoisuuden piene-15 nemisen, (2) tuotteen liuotusajan pitenemisen ja (3) suolan saostumisen vähitellen vesiliuoksesta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavista m-AMSA:n kiteisistä laktaattoasetonaattisolvaateista voidaan valmistaa pysyviä, kiinteitä vesiliukoisia farmaseut-20 tisia annostelumuotoja, jotka voidaan liuottaa veteen tai kantaja-aineen vesiliuokseen, jolloin muodostuu m-AMSA:n pysyvä liuos; mainitun annostelumuodon valmistukseen kuuluu seuraavat vaiheet: (1) muodostetaan vesiliuos m-AMSA:n kiteisestä 25 L(+)-monolaktaattihemiasetonaatista, joka sisältää noin 0,5 moolia asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti, tai m-AMSA:n kiteisestä DL-monolaktaattiasetonisolvaatista, joka sisältää noin 0,6-0,7 moolia asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti, tai m-AMSA:n kiteisestä D(-)-monolak-30 taattihemiasetonaatista, joka sisältää noin 0,5 moolia asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti, ja (2) lyofiloidaan näin muodostunut vesiliuos. Lyo-filoituja laktaattiasetonaatteja valmistetaan yksinkertaisesti liuottamalla kiteinen L(+)-monolaktaattihemiaseto- 35 naatti, D(-)-monolaktaattihemiasetonaatti tai DL-monolak- 6 80023 taattiasetonisolvaatti täydellisesti sopivaan määrään vettä, ja lyofiloimalla vesiliuos tavanomaisella tavalla (mahdollisen suodatuksen jälkeen). Lyofiloitujen kiinteiden tuotteiden on havaittu sisältävän noin yhden moolin 5 maitohappoa yhtä m-AMSA-moolia kohti eikä lainkaan asetonia. Ne voidaan helposti liuottaa veteen tai kantaja-aineen vesiliuokseen, jolloin saadaan erittäin stabiileja m-AMSA:n todellisia liuoksia (pitoisuus vähintään 3-5 mg/ ml).
10 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavien mono- laktaattiasetonaattisuolojen ja niistä valmistettujen lyofiloitujen tuotteiden kasvaimia tuhoava vaikutus on käytännöllisesti katsoen samanlainen kuin tunnettujen m-AMSA-muotojen. Yhdisteiden hyvän vesiliukoisuuden ansiosta 15 niistä voidaan valmistaa yksittäisissä ampulleissa olevia kuivatäytteisiä ja lyofiloituja laskimoon annettavia kliinisiä käyttömuotoja, jotka eivät sisällä ei-toivottavaa farmaseuttista kantaja-ainetta, kuten dimetyyliasetamidia. Kaikki uudet annostelumuodot voidaan nopeasti ja helposti 20 liuottaa steriiliin veteen tai steriiliin kantaja-aineen vesiliuokseen. On havaittu, että laktaattiasetonaattisuo-lojen tai lyofiloitujen tuotteiden vesiliuokset, joissa m-AMSA-aktiivisuus on 3-5 mg/ml, ovat erikoisen edullisia laskimoon annettavia käyttömuotoja.
25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavista m-AMSA-suoloista ja niistä valmistetuista lyofiloiduista tuotteista voidaan valmistaa myös oraalisia tai ei-laski-monsisäisesti annettavia parenteraalisia käyttömuotoja edullisen laskimoon annettavan injektoitavan tuotteen li-30 säksi.
Imettäväisten kasvaimien hoidossa edellä kuvattuja annostelumuotoja voidaan antaa joko suun kautta tai paren-teraalisesti, edullisesti kuitenkin parenteraalisesti, annosten ja hoito-ohjeiden ollessa tunnettuja kirjallisuu-35 desta.
7 80023
Seuraavat esimerkit on annettu keksinnön havainnollistamiseksi. Käyttöesimerkit 1-4 kuvaavat farmaseuttisten valmisteiden valmistusta ja esimerkit 1-7 kuvaavat m-AMSA:n kiteisten laktaattiasetonaattisolvaattien valmis-5 tusta.
Käyttöesimerkki 1 m-AMSA:n lyofiloidun L(+)-monolaktaattihemiaseto-naatin valmistus
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettua kiteistä 10 m-AMSA:n monolaktaattihemiasetonaattia (10 mg) liuotettiin 0,5 ml:aan steriiliä vettä 8,2 ml:n kvartsiampullissa. Ampullia lyofiloitiin laboratoriolyofilisaattorissa 16 tunnin ajan. Steriiliä vettä (0,5 ml) lisättiin ampulliin. Ampullia ravisteltiin kahden minuutin ajan, jolloin muo-15 dostui liuos. Koe toistettiin käyttämällä 10 mg monolak-taattihemiasetonaattisuolaa, joka oli liuotettu 15 ml:aan steriiliä vettä. Laimeampi liuos on edullisempi lyofiloi-tua tuotetta valmistettaessa.
Käyttöesimerkki 2 20 m-AMSA:n DL-monolaktaattiasetonlsolvaatin lyofi- lointi m-AMSA-DL-laktaattiasetonisolvaattia (180 mg, valmistettu esimerkin 5 mukaisesti) liuotettiin 24 ml:aan steriiliä vettä sekoittaen. Muodostunut kirkas liuos (pH 25 4,2) suodatettiin 25,4 mm:n Millipore-suodattimella (huo koskoko 0,45 pm). Kaksi millilitraa suodosta siirrettiin 8,2 cm3:n kvartsiampulliin, ja liuosta lyofiloitiin 24 tuntia. Lisättäessä 2 ml steriiliä vettä lyofiloituun ampulliin saatiin kirkas liuos, jonka pitoisuus oli 7,5 mg/ 30 ml. Liuos pysyi kirkkaana vähintään 6 tuntia 17°C:ssa. Liuosta ravisteltaessa hitaassa horisontaaliravistimessa saatiin kirkas liuos, joka pysyi kirkkaana vähintään viisi tuntia.
Käyttöesimerkki 3 35 m-AMSA:n D(-)-monolaktaattlasetonaatin lyofilointi β 80023
Toistettaessa käyttöesimerkin 2 mukainen menetelmä käyttämällä m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisolvaatin tilalla ekvimolaarista määrää esimerkin 7 mukaisesti valmistettua m-AMSA:n D( - )-monolaktaattiasetonisolvaattia, saadaan lyo-5 filoitu kiinteä tuote, joka voidaan liuottaa veteen liuokseksi, jonka m-AMSA-aktiivisuus on ainakin 3-5 mg/ml. Kiinteä tuote sisältää yhden moolin m-AMSA:ta yhtä D(-)-maitohappomoolia kohti eikä lainkaan asetonia.
Käyttöesimerkki 4 10 Kuivatäytteinen parenteraalisestl annettava m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisolvaatin käyttömuoto 1. Aseptisissa olosuhteissa lisätään steriiliä m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisolvaattia (40-60 mesh) ste-riileihin ampulleihin sellainen määrä, että m-AMSA:n ak- 15 tiivisuus ampullia kohti on 0,02 g. Ampullit suljetaan steriileillä kumitulpilla ja sinetöidään alumiinisineteil-lä. Ampulleja säilytetään pimeässä, kunnes ne otetaan käyttöön.
2. Käyttöön otettaessa lisätään sellainen määrä 20 steriiliä vettä, että saadaan liuos, jossa m-AMSA:n aktiivisuus on 5 mg/ml. Liuoksia voidaan säilyttää 20-25eC:ssa 16 tuntia. m-AMSA-liuokset eivät saa sisältää kloridi-, sulfaatti- eikä fosfaatti-ioneja. Tällöin muodostuu liukenemattomia suoloja.
25 (Lisättäessä kuivatäytteisiin ampulleihin 100 mg mannitolia vesiliukoisuuden on havaittu paranevan. Tarvittava m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisolvaattimäärä, joka vastaa 0,02 g:n m-AMSA-aktiivisuutta, riippuu suolan tehosta, tarvittavasta ylitäyttömäärästä ja ampullin ja ruiskun 30 tilavuudesta. Esimerkiksi tuotteessa, joka sisältää 0,7 moolia asetonia yhtä suolamoolia kohti, m-AMSA-pitoisuus on 74,46 %. Jotta saataisiin 0,2 g:n m-AMSA-aktiivisuus, tarvitaan 0,27 g 100-prosenttisen puhdasta m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisolvaattia. Tätä määrää tarkistetaan sit-35 ten ottaen huomioon tuotteen todellinen teho, tarvittava 9 80023 ylitäyttömäärä jne.)·
Esimerkki 1 m-AMSA:n L(+)-monolaktaattihemiasetonaatin valmistus 5 m-AMSA (400 mg) liuotettiin 35 ml:aan asetonia se koittaen seosta 10 minuutin ajan. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 450 mg (4 ekvivalenttia) L( + )-maitohappoa, joka oli liuotettu 10 ml:aan asetonia. Osa muodostuneesta seoksesta siirrettiin pieneen lasiseen koeputkeen, ja la- 10 siputkea naarmutettiin lasisauvalla, jolloin muodostui kiteitä. Kiteet siirrettiin reaktioseokseen, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostuneet oranssin väriset kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 10 ml:11a asetonia ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 18 tun- 15 nin ajan. Kiteisen monolaktaatin saanto oli 0,53 g.
Mono-L(+)-laktaattihemiasetonaatin ominaisuudet: (a) sulamispiste 135-143eC (hajoaa) (b) spektrianalyysi: IR-, NMR- ja UV-spektrit vastasivat solvatoitunutta monolaktaattisuolaa, joka sisälsi 20 0,5 moolia asetonia yhtä m-AMSA-moolia kohti.
(c) % H20, (KF) = 0,64 (d) alkuaineanalyysi: C 58,44, H 5,58, N 7,70 ja S 5,95 (e) liukoisuus veteen 5 mg/1 25 (f) stabilisuus: 15 mg suolaa liuotettiin ste riiliin veteen. Liuos pysyi stabiilina vähintään 24 tuntia, ja 2 viikon varastoinnin jälkeen 45eC:ssa sen aktiivisuus oli vähentynyt vähemmän kuin 6 %.
Esimerkki 2 30 m-AMSA:n L( +)-monolaktaattihemiasetonaatin steriili kiteytys 1. 1,0 g vapaan emäksen muodossa olevaa m-AMSA:ta lietetään 100 ml:aan asetonia 22-28°C:ssa, 10 minuutissa muodostuu täydellinen tai lähes täydellinen liuos.
35 2. m-AMSA:n asetoniliuos suodatetaan aseptisissa 10 80023 olosuhteissa käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta. Suodos kerätään steriiliin lasiastiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Suodatin pestään 15 ml:11a asetonia, ja pesuneste lisätään suodokseen.
5 Tämä on liuos A. Liuosta A käytetään vaiheessa 5 viiden tunnin kuluessa sen valmistamisesta.
3. 1 g L(+ )-maitohappoa liuotetaan sopivaan määrään asetonia, niin että saadaan 10 ml asetoniliuosta [100 mg/ ml L(+)-maitohappoa]. Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia.
10 4. L(+ )-maitohapon asetoniliuos suodatetaan asepti sissa olosuhteissa käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta. Suodos kerätään steriiliin lasi-astiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Tämä on liuos B. Suodatinta ei pestä.
15 5. 5,8 ml liuosta B lisätään liuokseen A (liuos A
käytetään kokonaisuudessaan sekoittaen 1-2 minuutin aikana. Käytetty liuoksen B määrä vastaa 2,5 ekvivalenttia (0,58 g) L(+)-maitohappoa. Kiteitä pitäisi muodostua 10 minuutin kuluessa liuosta sekoitettaessa.
20 Jos kiteitä ei muodostu, steriilejä m-AMSA:n mono- laktaattihemiasetonaattisiemenkiteitä voidaan lisätä liuokseen tai astian seinämiä voidaan naarmuttaa steriilillä lasisauvalla kiteytyksen aloittamiseksi.
6. Kiteytymisen alettua seosta sekoitetaan vielä 25 yksi tunti.
7. Kiteet erotetaan nöyhdättömällä steriilillä suodatusmenetelmällä. Kiteet pestään 25 ml:11a asetonia, joka on suodatettu käyttäen steriiliä Millipore-Fluorepore- tai Mitex-suodatinta.
30 8. Kiteet kuivataan tyhjössä 50°C:ssa 16-24 tunnin ajan. m-AMSA:n L(+)-monolaktaattihemiasetonaatin saanto on 1,1 g.
Esimerkki 3 m-AMSA:n kiteisen DL-monolaktaattiasetonisolvaatin 35 valmistus n 80023 m-AMSA-emästä (150 mg) lietettiin 15 ml:aan asetonia 15 minuutin ajan 45°C:ssa. Pieni määrä liukenemattomia aineksia poistettiin vakuumisuodatuksella käyttäen tiheää 15 cm:n lasisuodatinta. Suodokseen lisättiin 0,15 ml 80 % 5 DL-maitohappoliuosta tehokkaasti sekoittaen. Seosta sekoitettiin sen jälkeen vielä 30 minuuttia. Kiteet erotettiin vakuumisuodatuksella käyttäen tiheää 15 cm:n lasisuodatinta. Kiteet pestiin 2 ml:11a asetonia ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 16 tunnin ajan. Tällöin saatiin 180 mg otsikon 10 mukaista suolaa.
Ominaisuudet:
Alkuaineanalyysi: C 59,05 %, H 5,55 %, N 7,85 % ja S 5,88 %.
% H20 (KF) - 1,03.
15 Sulamispiste (kapillaarimenetelmä, ei-korjattu arvo) * 159-166°C (hajoaa).
Tuotteen NMR-spektri vastasi m-AMSA:n monolaktaat-tisuolaa, joka sisälsi 0,6 moolia asetonia yhtä suolamoo-lia kohti. Tuote sisälsi epäpuhtautena noin 0,1 moolia 20 laktyylilaktaattisuolaa, koska käytetyssä ACS-puhtaassa DL-maitohapossa oli korkeintaan 20 % laktyylimaitohappoa (tämä voidaan välttää käyttämällä DL-maitohapon tilalla puhtaan L(+)-maitohapon ja puhtaan D(-)maitohapon ekvimo-laarista seosta).
25 Otsikon mukainen suola voidaan liuottaa veteen liuokseksi, jonka pitoisuus on 5-7,5 mg/ml ja joka pysyy kirkkaana 17°C:ssa ainakin kuusi tuntia.
Vesiliuokset, joiden pitoisuudet olivat 5, 7,5 ja 10 mg/ml, muodostuivat helposti ravisteltaessa seoksia 3 30 minuuttia 24°C:ssa. Suolan liukoisuus veteen huoneen lämpötilassa on vähintään 15 mg/ml.
Esimerkki 4 m-AMSA:n kiteisen DL-roonolaktaattiasetonisolvaatin valmistus 35 m-AMSA-emästä (15 g) lietettiin 1,5 litraan aseto- 12 80023 nia 22-24°C:ssa 10 minuutin ajan. Seos vakuumisuodatettiin, ja liukenematon jäännös pestiin 50 ml:11a asetonia. Pesuneste lisättiin suodokseen, ja suodos kaadettiin 2 litran Erlenmeyer-pulloon. 10,7 ml 80-% DL-maitohappo-5 liuosta (2,5 ekvivalenttia) lisättiin minuutin aikana. Reaktioseokseen lisättiin m-AMSA:n DL-laktaattiasetonisol-vaattisiemenkiteitä. Kiteitä alkoi muodostua 5 minuutissa. Seosta sekoitettiin sen jälkeen yhden tunnin ajan 20-23°C:ssa.
10 Kiteet erotettiin vakuumisuodatuksella ja pestiin 150 ml:lla asetonia. Pestyjä kiteitä kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin 17,8 g otsikon mukaista yhdistettä.
Ominaisuudet: 15 Yhdisteen NMR- ja IR-spektrit vastasivat m-AMSA:n monolaktaattisuolaa, jossa oli noin 0,7 moolia solvatoi-tunutta asetonia yhtä suolamoolia kohti. Tuote sisälsi epäpuhtautena pieniä määriä laktyylilaktaattia. Alkuaineanalyysi: C 59,57 %, H 5,53 %, N 7,84 % 20 ja S 5,81 %.
% H20 (KF) = 0,81.
Suola voitiin helposti liuottaa steriiliin veteen liuokseksi, jonka pitoisuus oli 7,5 mg/ml. Vesiliuokset, joiden pitoisuudet olivat 5 ja 7,5 mg)ml, pysyivät kirk-25 kaina vähintään 16 tuntia huoneen lämpötilassa (17°C).
Esimerkki 5 m-AMSA:n kiteisen DL-monolaktaattiasetonisolvaatin valmistus m-AMSA-emästä (20 g) lietettiin 2 litraan asetonia 30 25°C:ssa 10 minuutin ajan. Seos vakuumisuodatettiin, ja liukenematon jäännös pestiin 100 ml:11a asetonia (pesuneste lisättiin suodokseen). Suodokseen lisättiin tehokkaasti sekoittaen yhden minuutin aikana 11,45 ml 85-% DL-maito-happoa (2,5 ekvivalenttia). Kiteitä muodostui 5 minuutis-35 sa. Seosta sekoitettiin vielä yksi tunti. Kiteet erotet- 13 80023 tiin vakuumisuodatuksella ja pestiin 150 ml:11a asetonia. Sen jälkeen kiteitä kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 25 g otsikon mukaista yhdistettä. Ominaisuudet: 5 Alkuaineanalyysi: C 59,95 %, H 5,35 %, N 7,61 % ja S 5,85 %.
IR- ja NMR-spektrit vastasivat m-AMSA:n monolak-taattisuolaa, joka sisälsi noin 0,67 moolia solvatoitumitta asetonia yhtä laktaattisuolamoolia kohti. Tuote sisälsi 10 epäpuhtautena pieniä määriä laktyylilaktaattia.
Liukoisuuskokeet: Vesiliuokset, joiden pitoisuudet olivat 7,5 ja 10 mg/ml, pysyivat kirkkaina 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos, jonka pitoisuus oli 15 mg/ml, pysyi kirkkaana 6 tuntia huoneen lämpötilassa.
15 Esimerkki 6 m-AMSA:n DL-laktaattlasetonisolvaatin steriili kiteytys 1. 1,0 g m-AMSA-emästä lietetään 100 ml:aan asetonia 22-28°C:ssa. Täydellinen tai lähes täydellinen liuos 20 muodostuu 10 minuutissa.
2. Asetoniliuos suodatetaan aseptisissa olosuhteissa käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suo-datinta. Suodos kerätään steriiliin lasiastiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Suodatin pestään 10 25 ml:11a asetonia, ja pesuneste lisätään suodokseen. Tämä on liuos A. Liuosta A käytetään vaiheessa 5 viiden tunnin kuluessa sen valmistamisesta.
3. 1 g DL-maitohappoa (1,18 ml 85-% DL-maitohappo-liuosta) liuotetaan sopivaan määrään asetonia niin, että 30 saadaan 10 ml asetoniliuosta (100 mg/ml DL-maitohappoa). Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia.
4. DL-maitohapon asetoniliuos suodatetaan aseptisissa olosuhteissa käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta. Suodos kerätään steriiliin lasi- 35 astiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Tämä 14 80023 on liuos B. Suodatinta ei pestä.
5. 5,8 ml liuosta B lisätään sekoittaen liuokseen A (liuos A käytetään kokonaisuudessaan) 1-2 minuutin aikana. Käytetty liuoksen B määrä edustaa 2,5 ekvivalenttia 5 (0,58 g) DL-maitohappoa. Kiteitä pitäisi muodostua 10 mi nuutissa liuosta sekoitettaessa. Jos kiteitä ei muodostu, liuokseen voidaan lisätä steriilejä m-AMSA:n DL-laktaatti-asetonisolvaattisiemenkiteitä tai lasiastian seinämiä voidaan naarmuttaa steriilillä lasisauvalla kiteytyksen 10 aloittamiseksi.
6. Kiteytyksen alettua seosta sekoitetaan vielä yksi tunti.
7. Kiteet erotetaan nöyhdättömällä steriilillä suodatusmenetelmällä. Sen jälkeen kiteet pestään 10 ml:11a 15 asetonia, joka on suodatettu käyttäen steriiliä Millipore-Fluorepore- tai Mitex-suodatinta.
8. Kiteet kuivataan tyhjössä 50eC:ssa 16-24 tunnin ajan. Oletettu DL-laktaattiasetonisolvaatin saanto on 1,1 g- 20 Ominaisuudet: IR-spektri on esitetty kuviossa 3.
NMR-spektri on esitetty kuviossa 4. Tämän mukaan noin 0,7 moolia asetonia on solvatoitunut suolaan ja suola sisältää epäpuhtautena noin 0,1 mooli-% laktyylilaktaat- 25 tia.
Sulamispiste 159-166eC (hajoaa).
m-AMSA:n määrä suolassa 72 % (perustuu HPLC-määri-tykseen). Liukoisuus veteen 25 mg/ml huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 7 30 m-AMSA:n kiteisen D(-)-monolaktaattihemiasetonaatin valmistus 1. 1,0 g m-AMSA-emästä lietetään 100 ml:aan asetonia 22-28°C:ssa. 10 minuutissa muodostuu täydellinen tai lähes täydellinen liuos.
35 2. m-AMSA:n asetoniliuos suodatetaan aseptisissa is 80023 olosuhteissa käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta. Suodos kerätään steriiliin lasiastiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Suodatin pestään 10 ml:11a asetonia, ja pesuneste lisätään suodokseen.
5 Tämä on liuos A. Liuosta A käytetään vaiheessa 5 viiden tunnin kuluessa se valmistuksesta.
3. 1 g D(-)-maitohappoa liuotetaan riittävään määrään asetonia, jotta saadaan 10 ml asetoniliuosta [100 mg/ml D(-)-maitohappoa]. Liuosta sekoitetaan 5 minuuttia.
10 4. D(-)-maitohapon asetoniliuos suodatetaan asep tisissa olosuhteissa käyttäen Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta. Suodos kerätään steriiliin lasiastiaan tai ruostumatonta terästä olevaan astiaan. Tämä on liuos B. Suodatinta ei pestä.
15 5. 5,8 ml liuosta B lisätään sekoittaen liuokseen A (liuos A käytetään kokonaisuudessaan) 1-2 minuutin aikana. Käytetty liuoksen B määrä edustaa 2,5 ekvivalenttia (0,58 g) D(-)-maitohappoa. Kiteitä pitäisi muodostua 10 minuutin kuluessa liuosta sekoitettaessa. Jos kiteitä ei 20 muodostu, liuokseen voidaan lisätä steriilejä m-AMSA:n D(-)-laktaattiasetonisolvaattisiemenkiteitä tai astian seinämiä voidaan naarmuttaa steriilillä lasisauvalla kiteytyksen aloittamiseksi.
6. Seosta sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan ki- 25 teytymisen alettua.
7. Kiteet erotetaan sopivalla nöyhdättömällä steriilillä suodatusmenetelmällä. Kiteet pestään 10 ml:11a asetonia, joka on suodatettu käyttäen steriiliä Millipore-Fluoropore- tai Mitex-suodatinta.
30 8. Kiteet kuivataan korkeassa vakuumissa 50eC:ssa 16-24 tunnin ajan. Tavanomainen m-AMSA:n D(-)-monolaktaat-tiasetonisolvaatin saanto on 1,1 g.
Ominaisuudet: IR-spektri on esitetty kuviossa 5.
35 NMR-spektri on esitetty kuviossa 6. Tämän perus- ie 80023 teella noin 0,4 moolia asetonia on solvatoitunut suolaan. Sulamispiste (kapillaarimenetelmä, ei-korjattu arvo) 180-184°C (hajoaa).
m-AMSA:n pitoisuus suolassa 78,4 % (perustuu HPLC-5 määritykseen).
Alkuaineanalyysi: C 59,47 %, H 5,20 %, N 8,41 % ja S 6,46 %.
% H20 (KF) - 0,39.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, m-AMSA:n [4'-(9-akridinyyliamino)metaanisulfoni-m- 5 anisididin] kiteisten laktaattiasetonaattisolvaattien valmistamiseksi, jotka solvaatit ovat m-AMSA:n L(+)-monolak-taattihemiasetonaatti, m-AMSA:n DL-monolaktaattiasetoni-solvaatti ja m-AMSA:n D(-)-monolaktaattihemiasetonaatti, tunnettu siitä, että 10 (1) m-AMSA:sta, asetonista ja maitohaposta valmis tetaan lämpötilassa noin 0-40eC liuos, jossa maitohapon ja m-AMSA:n moolisuhde on noin 1:1 - noin 4:1, jolloin maitohappo on L(+)-maitohappo, DL-maitohappo tai D(-)-maitohappo, ja 15 (2) kiteytetään haluttu laktaattiasetonaattisol- vaatti näin muodostuneesta liuoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 2-2,5 moolia maitohappoa yhtä m-AMSA-moolia kohti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (1) suoritetaan huoneen lämpötilassa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (1) valmistettu 25 liuos ei sisällä käytännöllisesti katsoen lainkaan konta-minoivia kloridi-, sulfaatti-, fosfaatti- sekä karbonaatti-ioneja. ie 80023
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9916379A | 1979-11-30 | 1979-11-30 | |
US9916379 | 1979-11-30 | ||
US15040180 | 1980-05-23 | ||
US06/150,401 US4335244A (en) | 1979-11-30 | 1980-05-23 | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI803674L FI803674L (fi) | 1981-05-31 |
FI80023B FI80023B (fi) | 1989-12-29 |
FI80023C true FI80023C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=26795677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI803674A FI80023C (fi) | 1979-11-30 | 1980-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara kristallina laktatacetonatsolvat av m-amsa. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4335244A (fi) |
AT (1) | AT380473B (fi) |
AU (1) | AU533846B2 (fi) |
CA (1) | CA1158650A (fi) |
CH (1) | CH648302A5 (fi) |
DE (1) | DE3044736A1 (fi) |
DK (1) | DK509780A (fi) |
FI (1) | FI80023C (fi) |
FR (1) | FR2470765A1 (fi) |
GB (1) | GB2064534B (fi) |
GR (1) | GR71926B (fi) |
IE (1) | IE50445B1 (fi) |
IT (1) | IT1143199B (fi) |
LU (1) | LU82965A1 (fi) |
NL (1) | NL8006440A (fi) |
NZ (1) | NZ195343A (fi) |
SE (1) | SE457257B (fi) |
YU (1) | YU42986B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399283A (en) * | 1980-03-11 | 1983-08-16 | Warner Lambert Company | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
HU186383B (en) * | 1981-02-27 | 1985-07-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
US4626541A (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-02 | Bristol-Myers Company | Water soluble salt composition of m-AMSA |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3332991A (en) * | 1965-03-22 | 1967-07-25 | Lilly Co Eli | Soluble salts of heterocyclic iodinecontaining bactericides |
PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli |
-
1980
- 1980-05-23 US US06/150,401 patent/US4335244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 AU AU63604/80A patent/AU533846B2/en not_active Ceased
- 1980-10-22 NZ NZ195343A patent/NZ195343A/xx unknown
- 1980-10-27 CA CA000363356A patent/CA1158650A/en not_active Expired
- 1980-10-27 YU YU2742/80A patent/YU42986B/xx unknown
- 1980-11-05 GR GR63290A patent/GR71926B/el unknown
- 1980-11-25 FR FR8024990A patent/FR2470765A1/fr active Granted
- 1980-11-26 NL NL8006440A patent/NL8006440A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-11-26 FI FI803674A patent/FI80023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 AT AT0580480A patent/AT380473B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 IT IT50258/80A patent/IT1143199B/it active
- 1980-11-27 DE DE19803044736 patent/DE3044736A1/de active Granted
- 1980-11-28 CH CH8861/80A patent/CH648302A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 SE SE8008399A patent/SE457257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 LU LU82965A patent/LU82965A1/fr unknown
- 1980-11-28 DK DK509780A patent/DK509780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-28 IE IE2475/80A patent/IE50445B1/en unknown
- 1980-11-28 GB GB8038277A patent/GB2064534B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1143199B (it) | 1986-10-22 |
FI80023B (fi) | 1989-12-29 |
NL8006440A (nl) | 1981-07-01 |
CH648302A5 (fr) | 1985-03-15 |
IE802475L (en) | 1981-05-30 |
DE3044736C2 (fi) | 1989-08-17 |
FR2470765A1 (fr) | 1981-06-12 |
AU533846B2 (en) | 1983-12-15 |
FR2470765B1 (fi) | 1983-12-30 |
DK509780A (da) | 1981-05-31 |
YU42986B (en) | 1989-02-28 |
FI803674L (fi) | 1981-05-31 |
GB2064534B (en) | 1983-09-28 |
CA1158650A (en) | 1983-12-13 |
DE3044736A1 (de) | 1981-08-27 |
NZ195343A (en) | 1983-05-10 |
GR71926B (fi) | 1983-08-18 |
GB2064534A (en) | 1981-06-17 |
SE457257B (sv) | 1988-12-12 |
AU6360480A (en) | 1981-06-04 |
SE8008399L (sv) | 1981-05-31 |
AT380473B (de) | 1986-05-26 |
YU274280A (en) | 1984-02-29 |
IE50445B1 (en) | 1986-04-16 |
LU82965A1 (fr) | 1981-06-04 |
IT8050258A0 (it) | 1980-11-27 |
US4335244A (en) | 1982-06-15 |
ATA580480A (de) | 1985-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR850001883B1 (ko) | 결정성 벤조티아진 디옥시드 염류의 제조방법 | |
EP0189941B1 (en) | Antibiotic compositions | |
NZ200908A (en) | Salts of quinoline(and 1,8-naphthyridine)-3-carboxylic acids and antimicrobial compositions | |
HU189587B (en) | Process for the preparation of watersoluble benzothiazin-dioxide salts | |
US3970651A (en) | Crystalline cephalosporin derivative | |
FI80023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara kristallina laktatacetonatsolvat av m-amsa. | |
FI70793C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil 4'-(9-akridinylamino)metansulfon -m-anisidin(m-amsa)-komposition | |
FI71319B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat | |
EP0042553B1 (en) | Antitumor compositions | |
SU1122225A3 (ru) | Способ получени кристаллической водорастворимой негигроскопичной этилендиаминовой,моноэтаноламиновой или диэтаноламиновой соли @ -(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
CA1252103A (en) | Crystalline gluconate salt of 4'-(9-acridinylamino)- methanesulfo-m-anisidide | |
US5034397A (en) | Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone | |
US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
CA1159368A (en) | Antitumor compositions | |
US4419358A (en) | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it | |
US4626541A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
US4575509A (en) | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid | |
CA1191090A (en) | Antitumor compositions | |
US4034089A (en) | Aqueous suspensions of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,2-propylene glycolate | |
JPH0248547B2 (fi) | ||
CA1159369A (en) | Crystalline mono dl-lactate hemiacetonate of 4-(9- acridinylamino) methanesulfo-m-anisidide | |
JPH032862B2 (fi) | ||
PH26521A (en) | Pharmaceutical formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |