LU82965A1 - Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino)methanesulf-m-anisidide,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Description
H *
La présente invention concerne des nouveaux sels d'addition d'acides d'un composé connu sous la forme de la base libre, qui sont doués de propriétés antitumorales avantageuses et qui ont en outre une très grande solubilité 5 dans l'eau, ce qui permet donc la préparation de formes posologiques cliniques utiles pour l’administration intraveineuse.
Le dérivé d'acridine appelé m-AMSA (4'—(9— acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide) possède, d'après 10 Cain et collaborateurs, Europ. J. Cancer 10:539-549 (1974) , ‘ une activité antitumorale importante dans les systèmes de tumeurs que présentent des animaux. Par conséquent, ce composé a été soumis à une évaluation clinique et a donné de premiers résultats très prometteurs.
15 Lorsqu'un agent antitumoral tel que le m-AMSA est utilisé cliniquement en médecine humaine, on constate que la solubilité de cet agent constitue souvent le facteur déterminant dans le choix de la voie d'administration et des formes posologiques. Par exemple, une substance hydrosoluble 20 peut en général être administrée par voie intraveineuse, tandis qu'une substance insoluble dans l'eau est limitée à d'autres formes d'administration parentérale, par exemple la voie intramusculaire et la voie sous-cutanée. Un agent thérapeutique doué de solubilité dans l'eau facilite 25 également la préparation de formes posologiques orales et parentérales non intraveineuses pour l'administration t humaine. Ainsi, il est incontestablement avantageux qu'un ; agent thérapeutique soit soluble dans l'eau, notamment si l'on considère que la voie la plus directe pour établir des 30 taux sanguins thérapeutiques d'un médicament dans le corps humain est l'administration intraveineuse.
La forme base libre du m-AMSA a une solubilité dans l'eau très limitée et on ne peut donc pas l'utiliser comme forme posologique pour l'administration intraveineuse. 35 On a tenté de préparer des sels d'addition d'acides pour vaincre ce problème de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monométhanesulfonate, sels dont il a été question, se sont aussi montrés insuffisamment hydrosolubles pour une K *· 2 application clinique. La formulation actuellement en usage clinique se compose de deux liquides stériles que l'on mélange avant l'usage. Une solution de m-AMSA dans du N,N-diméthylacétamide anhydre est contenue dans une ampoule. Une 5 fiole séparée contient une solution aqueuse d'acide L(+) lactique destinée à être utilisée comme diluant. Après le mélange, la solution de m-AMSA résultante est administrée par infusion intraveineuse.
Bien que la formulation clinique en question 10 constitue une. forme posologique intraveineuse, elle présente * plusieurs inconvénients. Outre les difficultés évidentes de ' 1 la préparation et de l'administration de la forme posologi que, cette forme contient comme véhicule du diméthyl-acétamide. On a attribué à ce dernier divers symptômes de 15 toxicité chez les animaux et il s'avère donc que ce composé est inacceptable ou indésirable comme véhicule pharmaceutique.
En conséquence, la présente invention a pour but de trouver une forme hydrosoluble stable, thérapeutiquement 20 acceptable, du m-AMSA que l'on puisse administrer par voie intraveineuse (ainsi que par d'autres voies) et qui ne renferme ou ne nécessite pas de diméthylacétamide comme véhicule pharmaceutique. Cet objectif, ainsi que d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention, 25 ressortiront nettement de la description détaillée qui va suivre.
La présente invention propose de nouveaux sels . hydrosolubles d'addition d'acides de m-AMSA qui, par recons titution avec de l'eau stérilisée ou un véhicule aqueux 30 stérilisé, peuvent être administrés par voie intraveineuse sans présenter les inconvénients associés aux formes intraveineuses connues de cet agent.
L'invention propose plus particulièrement (1) 1'hémiacétonate de L(+)-monolactate cristallin de m-AMSA 35 contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate, (2) le produit cristallin de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole d'acétone par mole de lactate et (3) l'hémiacétonate de D(—) — ^ w 3 monolactäte de m-AMSA cristallin contenant environ 0,05 mole d'acétone par mole de lactäte.
Sur les dessins annexés :
- la figure 1 représente le spectre d'absorption 5 infrarouge de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA
en pastille dans du bromure de potassium ; - la figure 2 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz) ; 10 - la figure 3 représente le spectre d'absorption , infrarouge du produit de solvatation à l'acétone du DL- ; . monolactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium ? - la figure 4 représente le spectre de résonance 15 magnétique nucléaire du produit de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz) ;
- la figure 5 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'hémiacétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA
20 en pastille dans du bromure de potassium ; et - la figure 6 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate du D(-)-monolactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz).
De nombreux sels classiques d'addition d'acides 25 acceptables du point de vue pharmaceutique du m-AMSA ne sont que légèrement solubles dans l'eau et ne conviennent par conséquent pas pour la préparation de solutions aqueuses intraveineuses. Cela ressort des références bibliographiques concernant les sels d'acide chlorhydrique et d'acide méthane-30 sulfonique ainsi que des tests de solubilité qui ont été conduits parallèlement à la présente invention sur des sels tels que le sulfate, le lévulinate et le citrate.
En étudiant les propriétés de solubilité des sels d'addition d'acides du m-AMSA, on a découvert le fait surpre-35 nant que les produits cristallins de solvatation à l'acétone du L(+)-monolactate, du D(-)-monolactate et du DL-monolactate de m-AMSA sont doués d'une hydrosolubilité suffisamment grande à la température ambiante pour donner des 4 formes posologiques intraveineuses acceptables du point de vue clinique. De plus, ces trois sels cristallins (1) ont une excellente stabilité tant sous la forme solide qu'après reconstitution avec de l'eau et (2) peuvent être reconstitués 5 avec de l'eau pour former des solutions diluées (par exemple à 3-5 mg/ml) de m-AMSA pour l'administration intraveineuse qui restent limpides (sans précipitation de sel) pendant au moins plusieurs heures.
La préparation des lactates cristallins de la 10 présente invention est effectuée par réaction du m-AMSA base * avec l'acide L(+)-lactique, l'acide D(-)-lactique ou l'acide : ' DL-lactique dans l'acétone utilisée comme solvant. Sous l'effet de l'agitation de préférence à la température ambiante, le sel désiré cristallise dans la solution et peut 15 être recueilli par exemple par filtration.
Dans la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus, il est préférable de préparer tout d'abord des solutions acétoniques de m-AMSA base et d'acide lactique, puis de les filtrer avant de les mélanger pour former le produit 20 cristallin. On peut faire réagir l'acide lactique et le m-AMSA base en proportions d'environ 1 à 4 équivalents molaires d'acide lactique par mole de m-AMSA. Toutefois, pour obtenir les meilleurs résultats, on utilise un excès d'acide lactique (de préférence au moins deux et notamment environ 25 2,5 équivalents molaires). On peut conduire la réaction dans une large plage de température, par exemple d'environ 0 à 40 °C, mais on la conduit très avantageusement à la température ambiante. Le cas échéant, des germes cristallins du lactate cristallin désiré peuvent être ajoutés au mélange 30 réactionnel pour provoquer et/ou favoriser la cristallisation. Lorsque le sel cristallin a été recueilli, il est lavé à l'acétone et séché par des opérations classiques, par exemple par séchage sous vide à 50°C pendant 16-24 heures.
On a découvert qu'il importe, dans la préparation 35 des monolactates, d'éviter la contamination par des ions chlorure, sulfate, phosphate et carbonate contenus dans les matières de départ et dans le solvant. La présence de tels ions peut éventuellement entraîner (1) une réduction progrès- 5 sive de la solubilité initiale apparente du sel, (2) une prolongation du temps de reconstitution et (3) une précipitation du sel au repos dans la solution aqueuse.
Selon un autre de ses aspects, la présente 5 invention propose une forme posologique pharmaceutique solide stable, soluble dans l'eau, en vue de la reconstitution avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour former une solution stable de m-AMSA, cette forme posologique étant produite par des étapes de 10 (1) formation d'une solution aqueuse d'hémi-
1 acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA
cristallin contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate, d'un produit cristallin de solvatation à l'acétone du 15 DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole d'acétone par mole de lactate ou d'un hémiacétonate de D(-)-monolactäte de m-AMSA cristallin contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate ; et 20 (2) lyophilisation de la solution aqueuse ainsi produite.
La préparation d'acétonates de lactates lyophilisés s'effectue par simple dissolution de 1'hémiacétonate de L(+)-monolactate, de 1'hémiacétonate de D(-)-25 monolactate ou du produit de solvatation à l'acétone du DL-monolactacte cristallins dans un volume convenable d'eau pour former une solution totale, la solution aqueuse étant ensuite ï soumise (après une étape éventuelle de filtration) à une opération classique de lyophilisation. On constate que les 30 matières solides lyophilisées contiennent environ 1 mole d'acide lactique par mole de m-AMSA et qu'elles sont dépourvues d'acétone. On peut les reconstituer aisément avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour obtenir des solutions vraies à au moins 3-5 mg/ml de m-AMSA ayant 35 d'excellentes caractéristiques de stabilité.
Les acétonates de monolactates cristallins et les produits lyophilisés obtenus conformément à la présente invention déploient sensiblement les mêmes propriétés anti- 6 tumorales que les formes connues de m-AMSA. Mais en raison de leur grande solubilité dans l'eau, on peut les utiliser pour préparer des formes posologiques cliniques en fioles individuelles à charge sèche et lyophilisées pour l'administration 5 intraveineuse, qui ne renferment pas de véhicule pharmaceutique indésirable tel que le diméthylacétamide. Les nouvelles formes posologiques conviennent toutes à une reconstitution rapide et pratique avec de l'eau ou un véhicule aqueux stérilisé. On a trouvé qu'une solution aqueuse des acétonates 10 de lactates ou des produits lyophilisés, renfermant une ’ activité en m-AMSA de 3-5 mg/ml, représente une forme posologique particulièrement appréciable pour l'administration intraveineuse.
Les sels de m-AMSA et les produits lyophilisés de 15 la présente invention peuvent être utilisés pour préparer des formes posologiques orales ou parentérales non intraveineuses de même que le produit préféré injectable par voie intraveineuse.
Dans le traitement de tumeurs chez les mammi-20 fères, les formes posologiques de la présente invention peuvent être administrées oralement ou par voie parentérale, mais de préférence par voie parentérale, aux doses et selon les posologies déjà indiquées dans la littérature.
L'invention est illustrée par les exemples 25 suivants, donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1 5 ———————
Préparation de l'hémiacétonate du L(+)-monolactate de m-AMSA
400 mg de m-AMSA sont dissous dans 35 ml 30 d'acétone après 10 minutes d'agitation. On ajoute à cette solution, en agitant, une solution de 450 mg (4 équivalents) d'acide L(+) lactique dans 10 ml d'acétone. Une portion aliquote du mélange résultant est grattée à l'aide d'une tige de verre dans un petit tube à essai en verre pour former des 35 cristaux. Les cristaux sont ajoutés au mélange réactionnel et le mélange est agité pendant deux heures à la température ambiante. Les cristaux de couleur orangée qui se forment sont séparés par filtration, lavés avec 10 ml d'acétone et séchés 7 sous vide à 50°C pendant 18 heures. Le rendement en mono-lactate cristallin est de 0,53 g.
Propriétés de l'hémiacétonate du mono-L(+)-lactate 5 (a) Point de fusion : 135-143°C (décomposition) (b) Analyse spectrale : le spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre ultraviolet sont concordants, pour un monolactate solvaté contenant 0,5 mole d'acétone par mole de m-AMSA - 10 (c) Teneur en eau (méthode Karl Fischer) = 0,64 % ’ (d) Analyse élémentaire : C = 58,44 % ; H = 5,58 % ; N = 7,70 % ; S = 5,95 %.
(e) Solubilité dans l'eau : 5 mg/ml (f) Stabilité : 15 mg de sel ont été reconstitués avec 10 ml 15 d'eau stérilisée. La solution s'est montrée stable pendant au moins 24 heures et a présenté une perte d'activité de moins de 6 % après deux semaines d'entreposage à 45°C.
20 EXEMPLE 2
Préparation de l'hémiacétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA lyophilisé L'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA cristallin (10 mg) préparé conformément à l'exemple 1 est 25 dissous dans 0,5 ml d'eau stérilisée, dans une fiole en verre flint de 8,2 ml. La fiole est lyophilisée dans un appareil de lyophilisation de laboratoire pendant 16 heures. De l'eau stérilisée (0,5 ml) est ajoutée à la fiole. Une solution est obtenue après agitation par secousses pendant 2 minutes.
30 On répète cette expérience en utilisant 10 mg de l'hémiacétonate de monolactate dissous dans 15 ml d'eau stérilisée. La solution plus diluée est préférable pour la préparation du produit lyophilisé.
35 exemple 3
Cristallisation stérile de l'hémiacétonate de mono-L(+) lactate de m-AMSA
1. Délayer 1,0 g de m-AMSA base libre dans 100 ml d'acétone à 22-28°C. Une dissolution totale ou quasi tocale 8 est obtenue en 10 minutes.
2. En utilisant une technique aseptique, faire passer la solution acétonique de m-AMSA à travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile. Recueillir le 5 filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 15 ml d'acétone et ajouter au filtrat ci-dessus l'acétone qui a traversé le filtre. On obtient ainsi une Solution A. Utiliser la Solution A dans 10 l'étape 5 dans un intervalle de 5 heures.
' 3. Dissoudre 1 g d'acide L(+) lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution (100 mg/ml d'acide L(+)-lactique). Agiter pendant 5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, 15 faire passer la solution acétonique d'acide L(+)-lactique à travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas laver le filtre.
20 5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de
Solution B à la totalité de la Solution A en une période de 1 à 2 minutes. Cela représente 2,5 équivalents (0,58 g) d'acide L(+)-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, 25 des cristaux d'ensemencement d'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA stérile peuvent être ajoutés ou bien les cotés du récipient peuvent être grattés avec une baguette de verre stérile pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore une heure après le début 30 de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 25 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile.
35 8. Sécher les cristaux à 50°C sous vide pendant 16 à 24 heures. Le rendement en hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA est égal à 1,1 g.
i 9 EXEMPLE 4
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 15 minutes à 5 45°C 150 mg de m-AMSA base dans 15 ml d'acétone. On enlève par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm une petite quantité de matières insolubles. On ajoute au filtrat 0,15 ml d'une solution à 80 % d'acide DL-lactique en agitant rapidement. Des cristaux se forment en 10 minutes 10 environ. Le mélange est ensuite agité pendant encore 30 minutes. Les cristaux sont recueillis par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm. Ils sont ensuite lavés avec 2 ml d'acétone et séchés sous vide à 50°C pendant 16 heures. On obtient 180 mg du sel indiqué dans le titre.
15
Propriétés : Analyse élémentaire : C = 59,05% ; H = 5,55% ; N = 7,85% ; S = 5,88%
Teneur en eau (Karl Fischer) = 1,03 %
Point de fusion (méthode capillaire, valeur 20 non corrigée) = 159-166°C (décomposition).
Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est conforme à un monolacte de m-AMSA contenant 0,6 mole d'acétone par mole de sel. Le produit contient comme impureté 25 0,1 mole % de lactate de lactyle qui est formé à cause de la présence d'une proportion atteignant 20 % d'acide lactyl-lactique dans i l'acide DL-lactique de pureté ACS. Le sel obtenu comme produit peut être reconstitué 30 avec de l'eau pour former une solution à 5- 7,5 mg/ml qui reste limpide à 17°C pendant au moins 6 heures. Des solutions aqueuses reconstituées de 5, 7,5 et 10 mg/ml sont faciles à obtenir par agitation par secousses 35 à 23,9°C pendant 3 minutes. La solubilité du sel dans l'eau à la température ambiante est d'au moins 15 mg/ml.
On peut l'éviter en utilisant à la place d'acide DL-lactique un mélange équimolaire d'acide L(+)-lactique ίο pur et d’acide D(-)-lactique pur.
EXEMPLE 5
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone 5 du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 10 minutes 15 g de m-AMSA base dans 1,5 litre d'acétone à 22-24°C. On filtre ce mélange sous vide et on lave les matières insolubles avec 50 ml d'acétone. On ajoute la liqueur de 10 lavage au filtrat et on place ensuite le filtrat dans une fiole d'Erlenmeyer de 2 litres. On ajoute en un intervalle d'une minute 10,7 ml" d'une solution à 80 % d'acide DL-lactique (2,5 équivalents) . On ensemence le mélange réactionnel avec des cristaux de produit de solvatation à 15 l'acétone du DL-lactate de m-AMSA. Les cristaux commencent à se former en 5 minutes. Le mélange est agité pendant une heure à 20-23°C. Les cristaux sont séparés par filtration sous vide et lavés avec 150 ml d'acétone. Les cristaux lavés sont séchés sous vide à 50 °C pendant 18 heures en donnant 20 17,8 g de produit indiqué dans le titre.
Propriétés : Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec un monolactäte de m-AMSA ayant environ 0,7 mole 25 d'acétone de solvatation par mole de sel. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme impureté.
Analyse élémentaire : C = 59,57% ; H = 5,53% ; 30 N = 7,84% ; S = 5,81%.
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,81 %.
Le sel a pu être aisément reconstitué avec de l'eau stérilisée pour former une solution à 7,5 mg/ml. Des solutions aqueuses ayant des 35 concentrations de 5 et 7,5 mg/ml sont restées limpides pendant au moins 16 heures à la température ambiante (17°C).
11 EXEMPLE 6
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DL-lactate de m-AMSA
On maintient en suspension pendant 10 minutes 5 20 g de m-AMSA base dans 2 litres d'acétone à 25°C. Le mélange est filtré sous vide et les matières insolubles sont lavées avec 100 ml d'acétone (la liqueur de lavage est ensuite ajoutée au filtrat). On ajoute au filtrat en agitant rapidement.en un intervalle d'une minute 11,45 ml d'acide DL-10 lactique à 85 % (2,5 équivalents). Des cristaux se forment en 5 minutes. On agite le mélange pendant encore une heure. On sépare les cristaux par filtration sous vide et on les lave avec 150 ml d'acétone. En séchant les cristaux sous vide à 50°C pendant 24 heures, on obtient 25 g du produit indiqué 15 dans le titre.
Propriétés î Analyse élémentaire : C = 59,95% j H = 5,35% ; N = 7,61% ; S = 5,85%.
Le spectre infrarouge et le spectre de 20 résonance magnétique nucléaire sont conformes à un monolactate de m-AMSA renfermant environ 0,67 mole d'acétone solvatée par mole de lactate. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme 25 impureté.
Essai de solubilité : Des solutions aqueuses reconstituées de 7,5 et 10 mg du sel par ml d'eau restent limpides pendant 24 heures à la température ambiante. Une solution à 15 mg/ml 30 reste limpide pendant 6 heures à la tempéra ture ambiante.
EXEMPLE 7
‘Lyophilisation du produit de solvatation à l'acétone du mono-35 DL-lactate de m-AMSA
On dissout en agitant 180 mg du produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA (préparé dans l'exemple 6) dans 24 ml d'eau stérilisée. On fait passer la 12 solution claire résultante (pH 4,2) à travers un filtre "Millipore" de 25,4 mm, à pores de 0,45 micromètre. On introduit 2 ml du filtrat dans une fiole en verre flint de 3 8,2 cm et on lyophilise la solution pendant 24 heures.
5 L'addition de 2 ml d'eau stérilisée à la fiole lyophilisée donne une solution limpide à 7,5 mg/ml. La solution reste limpide pendant au moins 6 heures à 17°C. L'agitation par secousses de la solution sur une secoueuse horizontale à faible vitesse donne une solution limpide 10 pendant une période atteignant 5 heures.
EXEMPLE 8
Cristallisation stérile du produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA
15 1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans 100 ml d'acétone à 22-28°C. On obtient une dissolution totale ou quasi totale en 10 minutes.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique à travers un filtre 20 stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex". Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter l'acétone filtrée au filtrat. On obtient ainsi une 25 Solution A. Utiliser la Solution A dans l'étape 5 dans les 5 heures qui suivent.
3. Dissoudre 1 g d'acide DL-lactique (1,18 ml de solution à 85 % d'acide DL-lactique) dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution acétonique 30 (100 mg/ml d'acide DL-lactique). Agiter pendant 5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique d'acide DL-lactique à travers un filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex". Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou 35 en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de Solution B à la totalité de la Solution A en une période 13 d'une à deux minutes. Cela représente 2,5 équivalents (0,58 g) d'acide DL-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles du produit de 5 solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA peuvent être ajoutés ou bien les cotés du récipient peuvent être grattés avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore une heure après le début 10 de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
15 8. Sécher les cristaux sous vide à 50°C pendant 16 à 24 heures. Le rendement attendu en produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate est de 1,1 g.
Propriétés : Spectre infrarouge (voir figure 3).
20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (voir figure 4). On note qu'environ 0,7 mole d'acétone est solvatée avec le sel et on observe la présence d'environ 0,1 mole % de lactate de lactyle comme impureté.
25 Point de fusion * 159-166°C (décomposition).
m-AMSA dans le sel = 72 % (d'après l'analyse par chromatographie en phase liquide sous ‘ haute pression).
Solubilité dans l'eau = 25 mg/ml à la tempé-30 rature ambiante.
» * 14 EXEMPLE 9
Formulation parentérale à charge sèche de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA
5 Formule *
Ingrédient Par fiole
Produit stérile de solvatation ** 0f02 g d acti
à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA, vite en m-AMSA
10 particules de 0,25 à 0,42 mm 1. En procédant dans des conditions aseptiques, placer la quantité désirée de DL-lactate de m-AMSA stérile en particules de 0,25 à 0,42 mm dans des fioles stériles.
15 Boucher avec des bouchons stériles de caoutchouc. Obturer avec des capsules d'aluminium. Les fioles sont conservées à l'obscurité jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à la reconstitution.
2. Pour effectuer la reconstitution, ajouter une 20 quantité suffisante d'eau stérile pour injectables de manière à obtenir une solution renfermant une activité en m-AMSA de 5 mg/ml. Les solutions reconstituées peuvent être conservées à 20-25°C pendant 16 heures. Précaution à observer : les solutions de m-AMSA sont incompatibles avec les ions 25 chlorure, sulfate et phosphate. Des sels insolubles sont formés.
£
On observe le fait que l'addition de 100 mg de mannitol raccourcit le temps de reconstitution 30 avec l'eau.
** La quantité nécessaire de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA est fonction de la concentration du sel, du sur-remplissage nécessaire et de la retenue aiguille-seringue- 35 fiole. Si l'on prend par exemple un produit renfermant 0,7 mole d'acétone par mole de sel, la teneur en m-AMSA de ce produit est de 74,46 %. Ainsi, pour obtenir une activité en m-AMSA de 15 0,2 g, on doit utiliser 0,27 g de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactäte de m-AMSA d'une pureté de 100 %. On ajuste ensuite cette quantité pour tenir compte de la concentration réelle du 5 produit, du sur-remplissage nécessaire, etc.
EXEMPLE 10
Préparation d'hémiacétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin 10 1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans * 100 ml d'acétone à 22-28°C. On obtient une dissolution totale ou quasi totale en 10 minutes.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique de m-AMSA à travers un 15 filtre stérile de "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex". Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter au filtrat l'acétone filtrée sur "Millipore". On obtient 20 ainsi la Solution A. Utiliser la Solution A dans l'étape 5 dans un délai de 5 heures.
3. Dissoudre 1 g d'acide D-(-)-lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution acétonique (100 mg/ml) d'acide D(-)-lactique. Agiter pendant 25 5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique d'acide D(-)-lactique à travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex". Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou 30 en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de Solution B à la totalité de la Solution A en une période d'une à deux minutes. Cela représente 2,5 équivalents 35 (0,58 g) d'acide D-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles de produit de solvatation à l'acétone du D-(-)-lactate de m-AMSA peuvent 16 être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore une heure après le début 5 de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique convenable de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée sur un filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
10 8. sécher les cristaux à 50°C sous vide poussé . pendant 16-24 heures. Le rendement habituel en produit de solvatation à l'acétone du D-(-)-monolactate de m-AMSA est de 1,1 g.
15 Propriétés : Spectre infrarouge, voir figure 5.
Spectre de résonance magnétique nucléaire, voir figure 6. On constate qu'environ 0,4 mole d'acétone est fixée au sel par solvatation.
20 Point de fusion (méthode capillaire, valeur non corrigée): 180-184°C (décomposition). m-AMSA dans le sel : 78,4 % (d'après l'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression).
25 Analyse élémentaire : C = 59,47% ; H = 5,20% ; N = 8,41% ; S = 6,46%.
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,39 %.
EXEMPLE 11
30 Lyophilisation de l'acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA
En répétant le mode opératoire de l'exemple 7 et en remplaçant le produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA par une quantité équimolaire du produit de solvatation à l'acétone du D(-)-monolactate de m-AMSA préparé 35 dans l'exemple 10, on obtient une substance solide lyophilisée qui peut être reconstituée avec de l'eau pour former une solution ayant une activité en m-AMSA d'au moins 3-5 mg/ml. La substance solide contient d'après l'analyse une * » 17 mole de m-AMSA par mole d'acide D(-)-lactique et ne renferme pas d'acétone.
*
Claims (11)
1. L'hémiacétonate de mono L(+)-lactate de m-AMSA cristallin.
2. Le produit cristallin de solvatation à 5 l'acétone du mono-DL-lactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole d'acétone par mole de lactate.
3. L'hémiacétonate de mono-D(-)-lactate de m-AMSA cristallin.
4. Une forme posologique pharmaceutique 10 hydrosoluble solide stable destinée à la reconstitution avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux sous la forme d'une solution stable de m-AMSA selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, cette forme posologique étant préparée par les étapes de : 15 (1) formation d'une solution aqueuse d'hémi- acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA cristallin, de produit cristallin de solvatation à l'acétone de DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole 20 d'acétone par mole de lactate ou d'hémi- acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin ? et (2) lyophilisation de la solution aqueuse ainsi produite. 25
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient une substance active suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Procédé de production du produit cristallin de solvatation à l'acétone d'un lactate de m-AMSA, caractérisé 30 en ce qu'il consiste : (1) à préparer une solution de m-AMSA et d'acide lactique dans l'acétone, le rapport molaire de l'acide lactique au m-AMSA ayant une valeur d'environ 1:1 à environ 4:1 ; et 35 (2) à faire cristalliser le produit désiré de solvatation à l'acétone du lactate dans la solution ainsi formée. 4 * , 19
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise environ 2 à 2,5 moles d'acide lactique par mole de m-AMSA.
8. Procédé suivant la revendication 6, caracté-5 risé en ce que l'étape (1) est mise en oeuvre à une température d'environ 0 à 40°C.
9. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que la solution formée dans l'étape (1) est sensiblement dépourvue de contamination par des ions chlorure, 10 sulfate, phosphate ou carbonate.
10. Procédé de production d'une composition hydrosoluble solide stable destinée à la reconstitution avec de l'eau ou un véhicule aqueux sous la forme d'une solution stable de m-AMSA, caractérisé en ce qu'il consiste : 15 . (1) à préparer une solution aqueuse d'hémi- acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA cristallin, de produit cristallin de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole 20 d'acétone par mole de lac ta te ou d'hémi- acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin ; et (2) à lyophiliser la solution aqueuse ainsi produite.
11. Procédé suivant la revendication 10, caracté risé en ce que la solution aqueuse de l'étape (1) est filtrée avant la lyophilisation. «
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