FR2952M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.V. n° 948.467 N° 2.952 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 d

Médicament antibactérien et antibiotique à base de dérivés nouveaux de la céphalo-sporine C.

Société dite : GLAXO LABORATORIES LIMITED résidant en Grande-Bretagne.

Demandé le 24 septembre 1963, à 14" 20m, à Paris.

Délivré par arrêté du 23 novembre 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 52 de 1964.)

(Demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le 24 septembre 1962,

sous le n° 36.237/62, au nom de la demanderesse.)

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de ia céphalosporine C, à activité thérapeutique.

La constitution de la céphalosporine C a été interprétée comme répondant à la structure suivante :

S

7 / \

R.CO.NH.CH-CHG 2CH2

1 1 I 0=C—N5 3C-CH2OAc I

8 \ /

C

!

CO2H

dans laquelle R désigne un groupe -(CH2)3.CH-(NH2)C00H et la structure des nouveaux dérivés décrits plus loin est, par conséquent, présentée d'une manière analogue.

Il est connu de préparer des dérivés de la céphalosporine C, dans lesquels le groupe acétoxy qui fait partie du substituant se trouvant dans la position 3 est remplacé par divers groupes nucléophiles, les composés obtenus possédant l'avantage important d'une stabilité améliorée in vivo, tandis que les dérivés possèdent des propriétés antibiotiques comparables à celles de la céphalosporine C. Il a été constaté à présent que l'on peut aussi faire réagir des dérivés de l'acide dithiocarbamique avec de la céphalosporine C et des composés apparentés, de manière à obtenir des composés nouveaux possédant des propriétés antibiotiques, les composés actifs possédant également une stabilité améliorée in vivo, en comparaison de la céphalosporine C.

Les nouveaux composés à activité antibiotique peuvent être préparés en faisant réagir, dans un milieu polaire, un composé de formule générale :

R2 S

\ / \

N-CH-CH CH2 /Il I R3 0-C - N C-CH2OR1

I

COOH

II

dans laquelle R1 est un radical acyle, en particulier un radical alcanoyle inférieur, tandis que R2 désigne de l'hydrogène ou un radical acyle et R3 est un radical acyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un radical acyie dérivé d'un acide dicarboxylique ou un sel d'un tel composé avec un composé nucléo-phile de formule générale :

M.S.CS.N

/

\

R4

III

R5

(dans laquelle M est un métal alcalin ou un groupe ammonium, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle et R8 est un groupe aliphatique, araliphatique ou aryie ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe bivalent).

Etant donné que R3 peut désigner un groupe H00C.CH(NH2).(CH2)3.C0 et que R1 peut désigner un groupe acétyie, on comprendra que la formule générale II englobe la céphalosporine C, ainsi que des dérivés de celle-ci.

65 2191 0 73 501 3

Prix du fascicule: 2 francs

[2.952 MJ —

Bien que le symbole R3 puisse désigner, de manière générale, un groupe acyle quelconque, on peut utiliser d'autres dérivés acylés spécifiques, tels que les dérivés alcanoyliques, alcénoyliques, alca-noyliques substitués, par exemple, aralcanoyliques, aryloxyalcanoyliques, S-aryitbio-alcanoyliques et S-aralcoyltliio-alcanoyliques de la céphalosporine, tels que définis dans le présent mémoire. Ces dérivés acylés peuvent être définis comme ayant les formules générales suivantes :

(I) R'(CH2)„CO-

dans laquelle R' est un radical aryle, cycloalcoyle, aryle substitué ou cycloalcoyle substitué et n est un nombre entier de 1-8, de préférence de 2 à 4. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les radicaux phénylacétyle, nitrophénylacétyle, phényl-propionyle, cyclohexanoyie et thiénylacétyle ;

(II) C„H2œ+1CO-

dans laquelle n est un nombre entier de 2-7. Le groupe alcoyie peut être à chaîne droite ou ramifiée et peut, si on le désire, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les groupes hexanoyle, heptanoyie, octanoyle et butylthioacétyle ;

(m) cBiwco-

dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 7. Le groupe alcényle peut être à chaîne droite ou ramifiée et, si on le désire, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les groupes acryiyle et allyithioacétyie ;

(IV) R'OCR"R'".CO-

dans laquelle R' a la signification indiquée en (I) et R" et R'" sont identiques ou différents et désignent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyie. Un exemple d'un tel groupe est le groupe phénoxy-acétyie :

(V) R'SCR"R"'.CO-

dans laquelle R', R" et R'" ont la signification indiquée plus haut. Comme exemples de ces groupes thio, on peut citer les radicaux S-phényi-thioacétyle, S-chlorophénylthioacétyle et S-bromophényl-thio-acelyle ,

(VI) R'(CH2)TOS(CH2)îlCR"R"'. CO-

dans laquelle R' et R" et R'" ont la signification indiquée plus haut, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est égal à 0 ou un nombre entier de 1 à 4. Comme exemples d'un tel groupe, on peut citer les groupes S-benzyl-thioacétyle, benzylthio-propio-nyle et (3-phénéthylthioacétyle ;

(VII) R'CO-

dans laquelle R' a la signification indiquée plus haut. Comme exemples de ces groupes, on peut citer les groupes benzyle, benzoyie substitués et cyclopen-tanoyie. Lorsque le groupe benzoyie est substitué, les substituants peuvent être des radicaux alcoyie ou alcoxy et les substituants peuvent être dans les positions 2 ou 2 et 6. Un groupe benzoyie 2,6-disub-stitué approprié est le groupé 2,6-diméthoxy-benzoyle.

La réaction peut s'effectuer avantageusement par incubation des réactifs en solution, c'est-à-dire en maintenant les réactifs en solution à une température modérée, par exemple à 15-70 °C, de préférence 37-70 °C, pendant quelques heures ou même quelques jours, jusqu'à ce que le dérivé désiré soit obtenu avec un rendement optimum. La réaction se déroule particulièrement bien, lorsqu'on opère à une température d'environ 55 °C pendant seize à vingt-quatre heures. Les réactifs sont avantageusement employés dans un rapport d'environ 1 équi- , valent molaire du composé de formule générale II à 1 à 10 équivalents molaires de nucléophile. Le pH de la solution de réaction est avantageusement maintenu entre 5,0 et 8, de préférence entre 6 et 7. Au besoin, le pH de la solution doit être réglé à la valeur voulue, par addition d'un agent tampon, tel que l'acétate de sodium ou, lorsqu'on fait usage d'un sel de métal alcalin de la céphalosporine de formule générale II, par addition, par exemple, d'acide acétique.

Étant donné que la réaction paraît se dérouler selon un mécanisme polaire ou ionique, il est nécessaire d'employer un milieu fortement polaire pour que la réaction puisse se dérouler à une vitesse mesurable. Le solvant qui convient, de manière générale, le mieux est l'eau, mais dans les cas où le nucléophile n'est pas très soluble dans l'eau, on peut utiliser un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, tel que le diméthylfor-mamide, l'acétone ou l'éthanol. Des proportions appropriées de ces mélanges de solvants sont celles qui vont de 50 : 50 (vol/vol) à 30 : 70 (vol/vol).

Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, „ un dérivé de céphalosporine inchangé et d'autres substances, par divers procédés, notamment par cristallisation fractionnée, par ionophorèse, par chromatographie sur papier ou par chromatogra-phie sur des résines échangeuses d'ions.

Le groupe M dans la formule générale III est, de préférence, du sodium ou du potassium.

Lorsque R4 et/ou R5 dans la formule générale III est un groupe aliphatique, il s'agit, de préférence, d'un radical alcoyie contenant 1 à 6 atomes de carbone. Lorsque l'un et l'autre de ces symboles désignent un radical aralyphatique, il peut s'agir d'un groupe benzyle ou d'un groupe benzyle substitué et lorsque l'un et l'autre groupes sont des groupes

— 3

aryle, il peut s'agir d'un groupe phényle ou pliényle substitué. Comme indiqué plus haut, R4 et R5 peuvent former ensemble un groupe bivalent. Il peut s'agir d'un reste d'hydrocarbure bivalent, tel que -(CHo)«- où n = 4 ou 5 ou un dérivé C-alcoylé, aralcoylé ou aryle de ce reste.

Les composés de formule générale II se préparent avantageusement selon l'équation suivante :

R4. RSNH+CSa+MOH >—> R4. R5N. CS. SM

(où R4, R5 et M ont les significations indiquées plus haut). Ces composés sont avantageusement utilisés sous forme de leurs sels de métaux alcalins.

Les composés obtenus par le procédé ci-dessus sont nouveaux et sont ainsi ceux qui répondent à la formule générale suivante :

cha

* s n-ch-ch

/ I I

rs 0=c - n c-ch2-s.cs.n

\ /-c

!

co2h r4

/

IV

r5

(dans laquelle R2, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées plus haut).

Les composés de formule générale IV ci-dessus et leurs sels non toxiques possèdent une activité antibactérienne et anti-biotique, qui, pour certains d'entre eux, est, vis-à-vis de certains micro-organismes, supérieure à celle du dérivé de céphalos-phorine de départ lui-même.

L'invention a ainsi pour objet un médicament anti-bactérien et anti-biotique remarquable notamment en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule IV ou un sel non toxique de celui-ci.

L'expression « non toxique », telle qu'elle est utilisée dans le présent mémoire à propos des sels, désigne des sels dont les parties anioniques sont physiologiquement compatibles aux doses auxquelles les sels sont administrés. Comme sels préférés, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), ainsi que les sels d'amines telles que, par exemple, la cyclohexyl-amine.

Les composés suivant l'invention ont l'avantage important de présenter in vivo une stabilité meilleure que celle de la céphalosporine C, cette stabilité allant de pair avec une activité notable vis-à-vis des micro-organismes gram-négatifs et, en particulier, vis-à-vis des micro-organismes gram-positifs. Par ailleurs, les composés suivant l'invention sont, en général, solubles dans l'eau.

Les composés suivant la présente invention peuvent être utilisés dans des compositions convenant pour leur administration de manière commode,

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par analogie avec d'autres substances 'anti-biotiques •

C'est ainsi que les composés peuvent être contenus dans des préparations injectables en solution ou en suspension dans un milieu approprié, par exemple dans de l'eau apyrogène stérile. Ou bien, ces composés peuvent être incorporés dans des compositions convenant pour être administrées par la voie buccale, par exemple en les mélangeant à des excipients solides, puis en les comprimant, si on le désire, pour former des comprimés ou en les mettant dans des capsules. Ces composés peuvent également être mélangés à des bases appropriées, de manière à former des suppositoires.

Les solutions et suspensions des composés peuvent également contenir des substances solubilisantes, en particulier des solvants organiques du principe actif, miscibles à l'eau et physiologiquement acceptables, tels que l'alcool, le propylène glycol, le diméthylformamide, diméthylacétamide, etc. On se rendra compte que certaines de ces substances ne sont pas appropriées à l'administration parentérale tout en l'étant pour l'administration orale et viceversa.

Les composés suivant l'invention peuvent être adimnistrés en combinaison avec d'autres antibiotiques antibactériens, spécialement en combinaison avec les pénicillines, telles que la pénicilline G et/ou les tétracyclines.

Les exemples suivants, qui sont donnés à titre purement illustratif, permettront de bien comprendre l'invention. Dans ces exemples, les spectres d'absorption de rayons ultra-violets ont été déterminés dans une solution aqueuse de phosphate tampon à un pH de 6.

Exemple 1. — Complexe acide 7-(benzylthio)-acétamidocéphalosporanique N,N - diméthyldithio-carbamate (sous forme de sel de sodium).

On a dissous du 7-(benzylthio)acétamidocépha-losporanate de sodium (3,273 g, 7 m.moles) dans de l'eau (40 ml) et du N,N-diméthyldithiocarbamate de sodium (2,005 g, 11,2 m.moles) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été chauffé à 55 °C pendant vingt-quatre heures, puis refroidi jusqu'à température ambiante. On a ajouté ensuite de l'acétate d'éthyie (100 ml) et on a acidifié lentement le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique 2N en agitant fréquemment, jusqu'à ce que la couche aqueuse soit à un pH de 3. La couche d'acétate d'éthyie a été lavée avec de l'eau (25 ml) et évaporée, après quoi le résidu a été dissous dans un mélange 1 : 1 d'acétone et d'eau (20 ml) et transformé en son sel de sodium en réglant électrométriquement le pH de la solution à une valeur de 7,0, à l'aide d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. L'acétone a été chassée et la solution aqueuse a été lavée avec de l'acétate d'éthyie (25 ml). Une solution de chlorhydrate de cyclohexylamine (1,355 g 10 m.moles) dans de l'eau (5 ml) a été ajoutée et le sel de cyclo-

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hexyîamîne brut précipité a été séparé par filtra-tion. Il s'agit de la fraction A (2,238 g, 53 %) qui a été recristallisée dans du méthanol (35 ml), ce qui donne des aiguilles crème pale de complexe d'acide 7 - (benzyltbio)acétamidocéphalosporamque et de N,N-(diméthylditliiocarbamate sous forme de sel de cyclohexylamine (B; 0,840 g, 20 %), X max. 269 m[i (E 397), dont une fraction (100 mg) a été recristallisée dans du méthanol (2 ml), ce qui donne des aiguilles incolores (D; 29 mg), X max. 269-270 (E ^ 392, s 22.900), v ^ 1766 ((3-lactame), 1658 et 1530 (—CONH—) et 1584 cm-1 (-COO-).

Trouvé : C = 52,2 %; H = 5,9 %; N = 9,5 %; S = 21,4 %,

Pour C26H36N4O4S4, le calcul donne C = 52,3 %; H = 6,1 %; N = 9,4 %; S = 21,5 %. Par évapo-ration du ffltrat de B et recristallisation du résidu dans du méthanol (10 ml) on obtient la fraction C (0,248 g, 6 %), X max. 269 m;x (E J °/m 391).

Le sel de cyclohexylamine rescristallisé a été retransformé en sel de sodium comme suit : les cristaux (1,80 g, 3,04 m.moles) ont été mis en suspension dans de l'eau (25 ml) et de l'acétate d'éthyie (25 ml) et une solution 2N d'acide chlorhydrique a été ajoutée. Le mélange a été agité jusqu'à ce que la matière solide se soit dissoute et la couche d'acétate d'éthyie a été ensuite lavée avec de l'eau (10 ml) et évaporée. Le résidu a été dissous dans un mélange 1 :1 d'acétone et d'eau (20 ml) et le pH de la solution a été réglé électrométriquement à une valeur de 7,0 à l'aide d'une solution IN d'hydro-xyde de sodium. L'acétone a été chassée et la solution aqueuse a été filtrée et séchée par congélation, en sorte que l'on a obtenu un complexe d'acide 7-(benzyithio)-acétamidocéphalosporanique et de N,N-diméthyidithiocarbamate, sous forme de son sel de sodium (1,566 g, 99 %), X max. 268 m[x (E \ 'h 439, e 22 800) [oc]*8 — 28° (c. 0,924; HaO), v NX' 1760 ((3-lactame), 1670 et 1510 (-CONH-) et 1608 cm-i (-COO-).

Les propriétés physiques et biologiques d'autres composés, ainsi que de leurs sels de sodium sont indiquées ci-après. Les propriétés biologiques sont données sous forme de valeurs MIC (concentration minimale inhibitrice) en [ig/ml, dans l'ordre pour Staph. aureus, nombres C 864, 604 E, 663, 663 (avec sérum), Strep. haemolyticus 618 (avec sérum); S. typhi 481, E. coli 573 E, S. typhimurium 804 E, Pr. vulgaris C 981 ou 431 Ps. pyocyanea 150; C. albicans C 316 et valeurs de protection chez la souris (ED50 mg./Kg./dose) contre S. aureus 663 (sous-cutanée), E. coli 573 (sous-cutanée), S 663 (orale) et E. coli 573 (orale). Dans le cas du sel de sodium précité, les résultats biologiques sont : 0,08, 0,62, 0,08, > 2,5, > 2,5, > 250, > 250, > 250, > 250, > 250, > 250, >2,5, > 250, >.

Exemple 2, — Complexe d'acide 7-(allyLthio)-

acétamido céphalosporanique et de N,N-diméthyldi-thiocarbamate, X max. 268 m(j. (e 19.500), R/ 0,62 (sur papier chargé d'acétate de sodium à 35° avec le système d'acétate d'éthyie : n-butanol; 0,1 %-acétate de sodium = 8] :[1 : 8) v ^°l 1758, 1658 et 1515 et 1608 cm-1. Résultats biologiques : —, 0,62, 0,16, —, —, 250, 125, 125, 125, > 250,

> 250, —, —, , —.

Exemple 3. — Complexe d'acide 7-(n-butylthio)-acétamidocéphalosporardque et de N,N-diméthyidi-thiocarbamate, X max, 268 mji. (s 20 800), [ap'î;5

— 42° (c 1,024; eau), résultats biologiques —, 0,3, 0,02, —, —, —, > 250, 125, —, > 250, > 250, 2,5, > 50, —, —. Sel de cyclohexylamine, X max. 267-9 m[x (s 24 700) [trouvé : C = 49,3 %; H = 6,8 % ; N = 9,5 % ; S = 22,6 %. Pour C23H38N4O4S4 le calcul donne C = 49,1 %, H = 6,8 % ; N = 10,0 %; S = 22,8 %] .

Exemple 4■ — Complexe d'acide 7-phénylacéta-midocéphalosporanique et de N,N-diméthyldithio-carbamate, X max. 268-9 mji (s 21100). [«]„ + 4° (c, 0,82 eau), résultats biologiques 0,04, 0,62, 0,62, 0,62, 2,5, 62, > 250, 62, 62, > 250, > 250, —, —, —, —. Sel de cyclohexylamine, X max. 269 mjA (g 23 200) Trouvé : C = 53,9 %; H = 6,1 %; N = 9,3 %. Pour C25H34N4O4S3, le calcul donne C = 54,5 %; H = 6,2 % ; N = 10,2 %.

Exemple 5. — Complexe de l'acide 7-pentanoyl-amidocéphalosporanique et de N,N-diméthyldithio-carbamate, X max. 269 m fi. (s 23 300). [a]n — 22 °C (c 1,00; eau) résultats biologiques 1,25, 0,16, —, —, —, > 250, > 250, 62, > 250, > 250, 27,5,

> 50, —, —. Sel de cyclohexylamine X max. 269 m[A (s 24 500) [Trouvé : C = 50,6 %; H = 6,8 %; N = 10,4 % ; S = 18,5 % ; Pour C22H36N4O4S3, le calcul donne C = 51,1 %; H = 7,0 %; N = 10,8 %; S = .18,6'%)".

Exempleô. —Complexe de 7|3-phényipropionamido céphalosporatique et de N,N-diméthyldithiocarba-mate (sel de sodium); P.F. 227° (décomp.), [a]D

— 27° (c. 1,0, H2O) X max. 268-269 m[j. (s 23 000) ; résultats biologiques : 0,31, 0,08; —, —, —-,

> 250, > 250, > 250, > 250, > 250, 10, > 50, —, —, (Trouvé : C = 47,4 %; H = 4,7 %; N = 8,1 %; S = 19,3 %). Pour C2oH22NgNa04S3. H2O, le calcul donne C = 47,5 %; H = 4,8 %; N = 8,3 %; S = 10,0 %).

Exemple 7. — Complexe d'acide 7-(thiényl-3'-acé-tamido) céphalosporanique et de N,N-diméthylthio-carbamate (sel de cyclohexylamine), P. F. 181 °C (décomp.), [a] D — 44° (c. 1,0, sulfoxyde de dimé-thyle) X max. 269 my. (e 23 800), résultats biologiques (sel de sodium); —, 0,62, 0,08, —, —,

— 250,125, 16, > 250, > 250, 10, > 50, —, —. Trouvé : C = 48,8 %; H = 5,6 %; N = 10,1 %;

S = 22,6 %.

Pour C23H32N4O4S4.1/2H2O, le calcul donne C = 48,8 %, H = 5,9 %; N = 9,9 %; S = 22,7 %.

Claims (310)

1. Exemple 8. ■— Complexe d'acide 7-(thiényl-2'-acé-tamido)céphalosporanique et de N,N-diméthyldi-tliiocarbamate (sel de cyclohexylamine), P.F. 190° (décomp.), [a]" —■ 53° (C. 1,0, sulfoxyde de dimé-thyle), X max. 268 m;x (s 24 000), résultais biologiques (sel de sodium) —, 0,6, 0,04, —, —-, —, 62,5 16,0, 16,0, > 250, > 250, 25, > 50, .
2. Trouvé : C = 49,9 %; H = 6,1 %; N = 9,8 %; S = 22,65 %.
3. Pour C23H32N4O4S4, le calcul donné, C = 49,6 % ; H = 5,8 %; N = 10,1 %; S = 23,0 %.^
4. Exemple 9. — Complexe d'acide 7-phénylacéta-midocéphalosporanique et de pipéridinodithiocar-bamate.
5. Ce dérivé a été préparé par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 1, mais a été isolé par un procédé différent. Au cours de la réaction, il s'est séparé une gomme foncée qui a cristallisé sous forme de feuillets blancs dans de l'acétone anhydre à —■ 5 °C. En ajoutant une quantité supplémentaire d'acétone à ce mélange réactionnel, on a encore obtenu un précipité de matière solide. Aucun produit n'a pu être isolé de la liqueur mère provenant de la réaction par la technique générale impliquant l'utilisation du sel de cyclohexylamine. Les diverses fractions de produit ont été recueillies par filtration et lavées avec de l'acétone (rendement : 28 %). Il s'agissait du sel de sodium du composé désiré. Un échantillon pur de l'acide libre a été préparé, en dissolvant le sel brut dans du sulfoxyde de diméthyle en acidifiant avec un excès d'acide acétique glacial et en précipitant par addition d'eau. Par chroma-tographie descendante à 20 °C sur du papier chargé d'un tampon d'acétate de sodium à un pH de 5,0, le composé présentait un RF de 0,69 (dans le système acétate d'éthyie, n-butanol, 0,1M acétate de sodium = 8:1:8); un Rk 0,78 (dans le système propanol, eau = 7:3), v max. 3680 (H2O); 1775 ([3-lactame) 1710 (—COOH), 1670 et 1532 cm.-* (—CONH—) ; Xmax. 270 ma (s 22 300) ; 257 (épaulement) m[x (s 19 250), dans du phosphate sodique à pH 6,0.
6. Trouvé : C = 52,6 %; H = 5,4 %; N = 8,1 %; S = 19,2 %.
7. Pour C22H25N3O4S3. I/2H2O, le calcul donne ' C = 52,8 % ; H = 5,2 % ; N == 8,4 % ; S = 19,2 %.
8. Les acides 7-acylamidocéphalosporaniques employés dans les exemples donnés plus haut ont été préparés par des procédés décrits connus.
9. Les exemples suivants décrivent des formulations pharmaceutiques pour certains des composés, étant entendu qu'elles peuvent aussi bien s'appliquer à l'ensemble de ces composés.
10. Exemple 10. — Composition pharmaceutique pour injection intramusculaire contenant le complexe d'acide 7-(3-phénylpropionamidocéphalospora-nique et de N,N-diméthyldithiocarbamate - sel de sodium (100 mg).
11. L'ingrédient actif est dissous dans de l'eau pour
12. 5 — [2.952 M]
13. injection (conforme aux spécifications de la pharmacopée) de façon à former une solution à 10 % en poids/volume, qui est stérilisée par filtration aseptique sur un filtre en verre fritté n° 5/3. La solution stérile est alors répartie aseptiquement dans des ampoules de 3 ml en verre neutre, de façon que chaque ampoule contienne 1,1 ml (équivalent à 110 mg de sel de céphalosporine). Le supplément de 10 mg d'ingrédient actif par rapport à la quantitté requise de 10 mg permet une perte de 10 %, lors du prélèvement du produit dans l'ampoule. Les ampoules sont congelées sur une couche d'anhydride carbonique solide et transférées dans un appareil de séchage par congélation, en vue d'éliminer l'eau de la manière habituelle, en étant soumise à une pression de 0,01 mm de mercure jusqu'au lendemain ou jusqu'à ce que la teneur en humidité du gâteau obtenu soit inférieure à 2 %. On cesse alors de faire le vide, en utilisant de l'azote sec et on ferme les ampoules de manière hermétique dans une atmosphère à faible teneur en humidité ne dépassant pas une humidité relative de 20 %. Les ampoules sont stockées à l'état sec jusqu'au moment de èeur utilisation, où on y introduit de l'eau stérile, dans laquelle la matière solide séchée par congélation se dissout aisément par agitation.
14. Exemple 11. — Capsule contenant le complexe d'acide 7-p-phényl-propionamidocéphalosporanique et de N,N diméthyldithiocarbamate- sel de sodium (100 mg.)
15. L'ingrédient actif est mélangé à une quantité équivalente en poids de lactose. Le mélange homogène obtenu est alors réparti en capsules en gélatine dure n° 4, chaque capsule contenant 200 mg du mélange. Les capsules sont conservées dans des récipients imperméables à l'air.
16. Exemple 12. — Capsules contenant le complexe d'acide 7 - (benzylthio) - acétamidocéphalosporani-que et de N,N - diméthyldithiocarbamate - sel de sodium (100 mg).
17. L'ingrédient actif est mélangé à une quantité équivalente en poids de lactose, de façon à former un mélange homogène. Ce dernier est utilisé pour remplir des capsules en gélatine dure n° 4, chaque capsule contenant 200 mg du mélange. Les capsules sont conservées dans des récipients perméables à l'air.
18. Les résultats d'essais biologiques effectués avec les composés décrits dans les exemples 1 à 8 sont montrés dans le tableau suivant :
19. (Voir tableau page suivante).
20. RÉSUMÉ
21. L'invention a pour objet un médicament antibactérien et antibiotique, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes :
22. [2.952 M]
23. — 6 —
24. Exemple n°
25. MIC essai de diluation en tube {y /ml)
26. Levure
27. Essai de protection sur souris (EDq0 /mg /kg/dose)
28. Microorganismes grani-positifs
29. Microorganismes gram-négatifs
30. Staph. aureus C. 864
31. Staph. aureus 604 E
32. Staph. aureus 663
33. Staph. aureus 663 (avec sérum)
34. Strep. hemoly-ticus 618 (avec sérum)
35. S.
36. typhi 481
37. E.
38. coli 573
39. s. ty-
40. phi-mu-rium 804 E
41. Pr. vulga-
42. ris C 981 ou 431
43. Ps. pyocya-nes 150
44. C.
45. albicans C. 316
46. Staph. aureus 663 (sous cutanée)
47. E.
48. coli 573 (sous cutanée)
49. Staph. aureus
50. 663 (orale)
51. E.
52. coli 573 (orale)
53. 1
54. 0,08
55. 0,62
56. 0,08
57. >2,5
58. >2,5
59. //
60. //
61. //
62. n
63. //
64. //
65. >2,5
66. * .
67. -
68. -
69. 2....
70. -
71. 0,62
72. 0,16
73. -
74. -
75. 250
76. 125
77. 125
78. 125
79. *
80. *
81. -
82. -
83. -
84. -
85. 3
86. -
87. 0,3
88. 0,02
89. -
90. -
91. -
92. *
93. 125
94. -
95. *
96. *
97. 2,5
98. >50
99. -
100. -
101. 4....
102. 0,04
103. 0,62
104. 0,62
105. 0,62
106. 2,5
107. 62
108. *
109. 62
110. 62
111. *
112. *
113. -
114. -
115. -
116. -
117. 5....
118. -
119. 1,25
120. 0,16
121. -
122. -
123. -
124. *
125. *
126. 62
127. *
128. *
129. 37,5
130. >50
131. -
132. -
133. 6....
134. -
135. 0,31
136. 0,08
137. - -
138. -
139. -
140. *
141. *
142. *
143. *
144. *
145. 10
146. >50
147. -
148. -
149. 7....
150. -
151. 0,62
152. 0,08
153. -
154. -
155. -
156. 250
157. 125
158. 16
159. *
160. *
161. 10
162. >50
163. -
164. -
165. 8....
166. -
167. 0,6
168. 0,04
169. -
170. -
171. -
172. 62,5
173. 16,0
174. 16,0
175. *
176. *
177. 25
178. >50
179. -
180. -
181. + Supérieur à 250.
182. 1° H contient, à titre de principe actif, un composé de formule générale :
183. R2 s
184. \ / \
185. n-ch-ch cha r4
186. /III /
187. r3 0=c - n c-ch2-s.cs.n
188. ^R5
189. - I cooh
190. (dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un radical acyle et R3 est un radical acyle, ou bien R2 et R3 forment ensemble un radical acyle bivalent dérivé d'un acide dicarboxylique; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle et R5 est un groupe aliphatique, araliphatique ou aryle, R4 et R5 pouvant former aussi un groupe bivalent), ou un sel non toxique de ce composé;
191. 2° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et/ou R5 représentent un radical alcoyie contenant 1 à 6 atomes de carbone;
192. 3° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle;
193. 4° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et/ou R5 représentent un groupe benzyle ou benzyle substitué;
194. 5° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et/ou R5 représentent un groupe phényle ou phényle substitué;
195. 6° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et R5 désignent un reste d'hydrocarbure bivalent de formule -(CH2)TO-, où n est égal à 4 ou 5 ou un dérivé C-alcoylé, aralcoylé ou arylé;
196. 7° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R4 et R5 forment avec l'atome d'azote un groupe pipéridino ;
197. 8° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 désigne un groupe acyle de formule :
198. R'(CH2)»CO-
199. dans laquelle R' est un radical aryle, cycloalcoyle, aryle substitué ou cycloalcoyle substitué et n est un nombre entier de 1 à 8 et singulièrement de 2 à 4;
200. 9° Le principe actif est un composé de formule
201. — 7
202. précitée dans laquelle R3 est un groupe acyle de formule :
203. CJÎ2„+iCO-
204. dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 7, le radical alcoyie étant à chaîne droite ou ramifiée et interrompu, si on le désire, par un atome d'oxygène ou de soufre;
205. 10° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 est un radical de formule :
206. CnHan-xCO-
207. dans laquelle n est un nombre entier de 2 à 7, le radical acényle étant à chaîne droite ou ramifiée et étant, si on le désire, interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre;
208. 11° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 est un radical acyle de formule :
209. R'O.CR"R'".CO-
210. dans laquelle R' a la signification indiquée sous 8° et R" et R'" sont identiques ou différents et désignent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyie;
211. — [2.952 M]
212. 12° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 est un radical acyle de formule :
213. R'SCR"R'".CO-
214. dans laquelle R' a la signification indiquée sous 8° et R" et R'" ont la signification indiquée sous 11°;
215. 13° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 est un radical acyle de formule :
216. R'(CH2)mS(CH2)nCR''R'". CO-
217. dans laquelle R' a la signification indiquée sous 8°, R" et R"" ont la signification indiquée sous 11°, m est un nombre entier de 1 à 4 et n est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 4;
218. 14° Le principe actif est un composé de formule précitée dans laquelle R3 est un radical acyle de formule :
219. R'CO-
220. dans laquelle R' a la signification indiquée sous 8° ;
221. 15° Le principe actif est le complexe d'acide 7 - (benzylthio) - acétamidocéphalosporanique et de N,N-diméthyl dithiocarbamate de formule :
222. /S\
223. CsHg.CHaS.CHaCONH.CH-CH CH2 CH„
224. III /
225. 0=c - n c-ch2s.cs.n
226. \h3
227. I
228. co2h
229. 16° Le principe actif est le complexe d'acide 7 - (allylthio) - acétamidocéphalosporanique et de N,N-diméthyl dithiocarbamate de formule :
230. s
231. / \
232. CH2-chch2. s. cha. conh. ch-ch ch2 ch,
233. III /
234. 0=c - n c-ch2s.cs.n
235. Vh c chs
236. I
237. coah
238. 17° Le principe actif est le complexe d'acide 7 - (n - butyithio) - acétamidocéphalosporanique et de N,N-diméthyldithiocarbamate de formule :
239. s
240. / \
241. n-c-ihg. s. ch2. co. nh. ch-ch cii2 chl
242. III /
243. 0=c - n c-ch2s.cs.n v*
244. c ch3
245. I
246. cojh
247. [2.952 M] — 8
248. 18° Le principe actif est le complexe d'acide 7-phényîacétamidocéphalosporanique et de N,-N-diméthyldithiocarbamate de formule :
249. s
250. / \
251. cbh5 . ch2. co. nh. ch-ch ch2
252. ch3
253. 0=c - n c-chas.cs.n I
254. co2h ch3
255. 19° Le principe actif est le complexe d'acide 7-pentanoylamidocéphalosporanique et de N,N-diméthyldithiocarbamate de formule :
256. /sx ch3(ch2)3co . nh. ch-ch
257. I I
258. 0=C - N
259. c I
260. c02h ch2 ch3
261. I /
262. c-chas.cs.n
263. ^CHs
264. 20° Le principe actif est le complexe d'acide 7-p-pliénylpropionamidocéplialosporanique et de N,N-diméthyldithioearbamate de formule :
265. s
266. / \
267. coh5(ch2)2CO . nh. ch-ch ch2
268. CHs
269. 0=c - n
270. \ /-c I
271. coah ch-ch2s.cs.n
272. \
273. ch3
274. 21° Le principe actif est le complexe d'acide 7 ( -thiényl - 3' - acétamido) - céphalosporanique et de N,N-diméthyldithiocarbamate de formule :
275. s
276. / \
277. -CH2. CO. NH. CH-CH CH2 CHi
278. III /
279. 0=C - N C-CH2S.CS.N
280. ^CHs x / s co2h
281. 22° Le principe actif est le complexe d'acide 7 - (thiényl - 2' - acétamido) - céphalosporanique et de N,N-diméthyldithiocarbamate de formule :
282. \ / s
283. 1 . ' S \
284. j-cha.co.nh. ch-ch ch2 chs
285. - I l I /
286. 0=c - n c-ch2s. cs.n
287. V,
288. I
289. c02h
290. 23° Le principe actif est le complexe d'acide 7-phénylacétamidocéphalosporanique et de pipéridi-nodithiocarbamate de formule :
291. /S\
292. cehg. ch2. co. nh. ch-ch ch2
293. "\
294. 0=c - n c-ch2s.cs.n
295. \
296. c
297. I
298. c02h
299. 24° Le principe actif est sous forme de sel de métaux alcalins ou d'aminés ;
300. 25° Le principe actif est associé à un véhicule ou diluant pharmaceutique ;
301. 26° Le véhicule pharmaceutique est de l'eau apyrogène stérile;
302. 27° Le médicament est formulé en suspension ou solution injectable;
303. 28° Le médicament est formulé pour l'administration par la voie buccale.
304. Société dite :
305. GLAXO LABORATORIES LIMITED
306. Par procuration :
307. Cabinet Lavoix avis documentaire sur la nouveauté Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
308. Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
309. Brevet belge n° 593.777.
310. Pour la vente des fascicules s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).