DE1445823A1

DE1445823A1 - Verfahren zur Herstellung von Antibiotika

Info

Publication number: DE1445823A1
Application number: DE19631445823
Authority: DE
Inventors: Cocker John Derek
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1962-09-24
Filing date: 1963-09-20
Publication date: 1969-10-09
Also published as: ES291841A1; AT253119B; CH442309A; SE334360B; FR2952M; BE637547A; US3258461A; GB1059562A; CA835385A; FR1476508A

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN · DR. R. KOENIQ8BERQ*R PATENTANWÄLTE

H45823

TELEFON: 223476

TELEQRAMMEt ZUMPAT POSTSCHECKKONTO! MÖNCHEN B1139

BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHAUSER

Dr. Expl.

D#/Id
H 71*481

verfahren _8ttr Herstellung von Antibiotika

Sie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren ear Hi Stellung verbesserter Antibiotika und insbesondere von Derivaten von Cephalosporin 0 und verwandten Verbindungen*

Der Konstitution von Cephalosporin 0 wird folgende iorsjtl sugesehriebem

H.OO.BHuCH I

0 * C

I
CO₂E

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worin B den Beat -(CH₂)^.CH(HH₂)COOK daretellt, und deaentajcvohead wijpA 41· Struktur der anschließend beaohrlebenen aouen evs in analoger Weis« wiedergegeben·

Xa Atv fatentsohrift ·' ··· ..» (Patentaaaeldung β 34 9^4 ITd/12 p) wird die Herstellung yon Derivaten von Oephaloeporln G beeobrleben, worin die Aeetoagremppet die •in Seil dee tabetitnenten in der stellung let» duroh ver-•onledene naoleopnile Gruppen ereetst ist» wobei die erhaltenen Terbindungen den wichtigen Torteil einer verbesserten Stabilität in vivo is Vergleich ült CMpbaloffporin 0 aaiWei- m®,₉ aoweit p$e antibiotieoh© M^ss^^haften haben. Xs werde atm gefunden* dsJ Berivmts von BltMeoarbaBineäare ebenfall· alt Oaplnloepasln 0 tnd verwaisten Terbtndiingen sa Terbindsinfern m%% antibiotieohen Sigenaehaften oder Swieohenparodaktent iie la eolobe sktive Terbindungen ingewandelt werden kOnnea» oaftaetat werden kd1naen₉ wobei die aktiven Yerbtndungen ebenfalle ein· vterbesterte Stabilität in vivo in tergleloh alt Oephaleapori» 0 aufweisen·

JAm vorliegende Srflndung betrifft daher ein Verfahren bot lerstellAng von Derivaten von OepheXoeporin 0 dnreh ülaaetaen •Saar Terelndang der allgemeinen forael

SAD

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B²
Nl-OH-

hV I

0 · 0 -

OOOH
worin B¹ ein· Aoylgruppe· insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe und B² und b' jeweils Wasserstoff atome oder B₂ ein Yaseeretoifmtom and B. eine Aoylgruppe oder eine triarylsubstituierte Alkylgruppe, z.B. eine Triphenylmethylgruppe oder B² and B⁵ nine— en eine sweiwertlge Aoylgruppe, die von einer DioarbooeÄar· abgeleitet ist, bedeuten oder ein 8sls einer solobsn Terbindung la einem polaren Lösungsmittel mit einer mtcleophilea Terbindmg der allgemeinen Torasl

- 8 - 08 -

in w· loher V ein Alkalimetall oder eine Ammoniamenippe,

ein Vmsserstoffatom oder eine aliphatiaohe_v araliphatisohe oder Arylgruppe und B⁵ eine aliphatieohe, araliphatisohe oder Azylgruppe oder S und R⁵ sosammen «ine sweiwertlge Gruppe -

bedeuten.

9m die Gruppe Έ? die Gruppe HOOCOH(IH₂) ^ (CHg)₅OO und die

Gruppe B eine Aoetylgruppe bedeuten können, ist ersiohtlioh. IAD ORIGINAL

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daß die allgemeine Porrwl II Cephalosporin 0 sowie Derivate . davon umfaßt.

Zwar kann R⁵ eine Aoylgruppe ganz allgemein darstellen» Jβdooh " kann man andere besondere Aoylderivate von Cephalosporinderivaten, wie sie hier definiert sind, verwenden, für die Alkanoy^ Alkenoyl, subst.Alkanoyl, r..B. Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl, S-aryltnioalkanoyl und S-aralfcylthioalkanoyl typisch sind· Diese Aoylderivate können als Verbindungen der folgenden allgemeinen Formeln definiert werdent

I)-R¹ (OHg)_nOO-, worin R* Aryl, Cycloalkyl, βübet.Aryl oder subat.Cycloalkyl und η eine ganse Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 4 bedeuten. Zu Beispielen dieser Gruppen gehören Phenylaoetyl, Hltrophenylaoetyl, fhenylpropionyl, Oyoloheianoyl und Thienylaoetyl·

11) ⁰IiH_2n+^OQo, worin η eine garne Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Alky!gruppen können gerade oder vereweigtkettig sein und können gewttnaohtenfalle durch ein Sauerstoff· oder Schwefelatom unterbrochen sein· Zu Beispielen solcher Gruppen gehören Hexanoyl, Heptanoyl, Ootanoyl und Butyltliioacetyl.

ill) C₀H_2n-100-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt« Die Alkenylgruppe kann gerade oder vernreigtkettig sein und kann gewünschten!'alle ..durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein· Zu Beispielen solcher

909841/1691 MO o_RIGtNAL

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Gruppen gehören Acrylyl und Allylthioacetyl.

ir) R¹CXJH^-H"».00 -, worin E* 41· unter 1) angegebene Bedeutung hat und Bⁿ und R^N* gleich oder vereehledem sind und jeweils ein Wasserst offatoa oder eine AUqrlgruppe darstellen· Un Beispiel einer derartigen Gruppe lot Ihenoxyaoetyl.

▼) B'80fi"B»'<00 -» worin B»# R" und H»^v die obenangegebenen Bedeutungen haben. Sa Beispielen aoloher fhio-Oruppen gehören

8-sjhlorphenylthieaoetyl und ■ eepnenyl*

Π) Β'ζ^,,ΒίOT₂)^-R"¹.00 -_f worin E'_f £" ul B** die obenangegebenen Bedeutungen haben» ■ eine ganae Sah! voa 1 bie 4 und η 0 oder eine fenae Sah! von t bis 4 danreellee.· Su Beispielen einer eolohen Gruppe gehört S^beasyl-thioaoetjlt Benaylthiopropioayl uad t-Phenäthjlthioaoetjl.

tu) B*CO -₉ worin B* die obenengegebene Bedeutung mat· Sn Beispielen soleher Gruppen gehOren Btnaeyl, eubst.Benaojl und Oyolopentanoyl· falls die Bensojl^ruppe eubetituiert ist» können Üe Suastituenten ADcJl- oder Alkozygruppen sein und eioh in oar 2- oder 2- und 6-8toHuns befinden. Bine geeignete 2,6-dieubetituierte Bensoylgruppe ist daher 2,6-Diuetboxy-bensoyl·

9 0 9 8 A 1 / 1 6 9 1

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Sie Reaktion kenn meokaäeeig durch Inkubation der Reagentiea in Löaung durchgeführt «erden, d.b« Indes man die Reagentlen In LBe nag bei einer aäaalgen Temperatur, «le belepielaweiae 15 bia 7O⁰O, vorsugawela· 37 bie 70⁰C, fur eine Seit τon einigen Stunden oder auch Tagen hält, bia dae genttnaobte Derivat in optimalen Auabeutea erheitern let« XU· Reaktion verläuft besonder β gut, wenn ale bei einer Temperatur von etwa 55⁰O für eine Seit von 16 bia 24 Stunde· aurongefunrt wird. Die Reageiitlen «erden vortellhaftervela« la. elnea Yerbältnla von et«a 1 MolMqu« der ferblnduag der allgemeinen Forael II »α 1 bie 10 Äoläqu, der nuoleopnllen Terbindung verwendet. Der pl-W@^t der BeaktlonelOeung wird vorteilhaft in den Grenzen /on 5,0 bis 8, vorsuge«eiae 6 bie 7, gehal^©n· full· notwendig, eollte der pft-*ert der L5aung auf den ge«Uneobten Vert duroh Zugabe einer Pnfieraubatans, «le latrluaaoetat oder» bei Terwendung eine· AlkaliealMe von Oephaloaporin der ellgeeeinen formel II, duroh Sogabe von beiaplelaweia· Beeigalor· eingestellt «erden*

Da die Reaktion naeh eines polaren oder loolaokea Keobaaleaue vor eloh au gehen aoheint, let ea notwendig, «la etark polaree Medlua au verwenden, damit die Reaktioa mit lesbarer

009841/1691 BAD

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eeeebwindi*keit abläuft. Baa im allgemeinen Xttaaegamlttel let feeear, Jedoon in den mien, in «elooen die nacleophile Subataas in rum nicht sehr lOalioh irk, kam «in eaaiach ton feeeer and «ine« ait VMMr mlaohbaren organischen Xftenneamlttel, wie Dimethjlforaaald· Aceton oder itbanol, ▼ emend«t «erden. Oeeignete lleaeenanteile für ä

darartige LOwaaeavltteleeedeob· aiad 5Oi5O (ToiA«l) oi· 50»70

Dee Beektioneprodakt kann tob Beektionef·*¹^*^? *·· ■··· «b-▼erflDderte Gepheloeporinverbindane und andere Bubetanaen entbelten kam_v neoh den v«reobledeneten Verfahren aagetreaat «erden, eineohlleeeUoh tob fraktionierter KrietalXiaatiin, Ionophoreee, Pepierohromatocraphie oder durch Ohroaatocrapbie as IoaeaaaataMo^kl

Si· etuppe X in der all^eaeinen forael III iet aveokaKaaig ■atrioai oder KaUam·

Venn ti* end/oder K⁵ in der allt«**ine* formel III aUpaataehe ttruppen eind, dana bamdelt 99 eieh vorse«a«ei·· m Im· AUqrUruppo alt 1 Ui i Koemaoffetomtt« «tan jod« dar beiden Oruppen el»· araliphatisch« Grappa iet, kann dia· •in« Benaylgroppe oda^tina eabetitaierte Benaylgrappe •al«, und «ami Jede dar beldefe emppan «in· Arylgnvee tat«

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kann diea eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe aeiQo Wie oben angegeben, können B und B sueaaaen eine sweiwertige Gruppe bilden«, Die« kann eine sweiwertige Kohlenwasserstoff gruppe sein, z.B. -(CH₂)J₁-* worin η 4 oder 5 darstellt oder ein C-alkyliertee, aralkyliertes oder aryllertes Derivat davonο

Verbindungen der allgemeinen Formel II «erden eweokaäeeig naob der folgenden Gleichung bergeetellti

R⁴OH⁵NH + CS + HOH —> H⁴.E⁵H-CS.SM

worin S₍ H und Jl die obenangegebenen Bedeutungen haben· Sie werden vorteilhafter*eiee in Fons ihrer Alkallealse verwendet«

Sie nach des erfindungegemäeeen Verfahren erhaltenen Verbindungen eind neu, und dengemttea ergibt die Erfindung auoh neue Verbindungen der allgemeinen Formel

[ - CH

ι J i ^e

* OeC H^ C - CHo - S»C8-ir

CO₂H

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in welchen B²,*^, R* und R⁵ die obeoangegebenen Bedeutungen haben, sowie deren niohttoxitobe Soli··

Kit dem Auedruok "niobttoxieoh", wie tr bier betttglich der Saite verwendet wird» Bind Salat sa Yereteben, deren anlonl-■ober teil in den Dotierungen, bei weloben die Seite verabreiobt werden, pbytiologieob. verträglich let· Zu bevorzugten Saiten gehören dit AlkAllealte («.B. dl· Ittrio»- und Kaliuaetlse) und Saite Kit Aminen, wie beitpieltwelte Cyolobexjlwtin ·

Si· Ttrbindungtn der obigen aUgeatiotei formel XT haben im allgemeinen antibakterielle Wirksamkeit, wenn tumlndeat eine Acylgxuppe an der Aminograppe in 7-8tellong vorliegt und «eigen eine beeaere ent!bakterielle Wirkeemkeit gegenüber gewieeen Organismen, ale dae Cephaloaporingrundderivat atlbtt.

Bit trflndungegemäeeen aktiven Verbindungen beben den wichtigen Torteil der verbeeeerten Stabilität in vivo in Terglelob mit Oepbaloeporln C, tueammen mit einer aoegeprigten Wirkung gegen gramnegative und inebeaonJere grampoaitlve Organiam««« Die erfindungegemäeten Terbindungen eind auoto im allgemeinen wateerlualloh.

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- ίο -

file naob den erflndungagenäaeen Verfahren hergeetellten Verbindungen können für dl· Verabreichung auf jede aweokaäaalge ffeiae analog anderen antibiotifloheo 8abatensen an lubereitangen verarbeitet «erden·

Die Verbindungen können daher au injimierbaren Präparaten in Löeung oder in Suapeneion in eine« geeigneten Medium, *.B. eterllem, pjrogen-freiea taeeer, aubereitet «erden. ffabl«aiae können sie au lutiereitungee geforat «erden, dia für die orale Verabreichung geeignet eind, belapielevelae durob Vemleoben mit featen Sxoiplenten und geeUnaohtenfalle an» eohlieiP«i u:*e Konprlnleren att Tabletten oder Sinfttllen in Kapaeln. Sie können auch mit geeigneten Materialien sa 8uppoaltorien geaieobl

Sie erflndungsgaoäeeen Verbindungen kunnen in loebination ait anderen antibakteriellen Antibiotika» inabeaondere dan Peniolllinen, «le Penicillin α und/oder den tetraojrollnen Terabraiobt «erden.

Die folgenden Beispiele erläutern dia Erfindung, ohne al· «u beschränken. In den Beiepielea «urden die U.V.-Abaorptionaapektren in «aearigea Phoephatpeffer bei pH 6 beetlaet.

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-If-

Btiaplel 1

7-(Ben ajl thio)^o etaeddooephal oeporan atture- !,I-dlaettyliltlilaeeXBaaatkoaplex (ale Xatriaaeal·) 5.273 g (7 Bdtol) 7-(BenBjlthio)-acetaa.idocepbaloeporaneaurea latria* warden la 40 al laeeer gelOat and 2,005 g (11,2 alfol)

warden sagewetst· Das Ee-

aktloaagealaeb wwrde 24 8td» eof 55°C arvirat and dann auf Uaaart88#8ratar ab«ekfihlt. 100 al ltbylaoetat iurdaa sogt« gaben, and dae Oeaiaob wurde laagsaa alt 2 n-Salseaare unter btbxiigea 8ohtttteln angeeiuert, bis die «Iserlge flobloht bei pH 9 «ar. Die ltnylaoetataofaictot «arde alt 25 al fasaer gewaeobea oad vardaapft, and der Rüokatand wurde In 20 al AoetoB-laeaer 1st gelBet und durch elektroaetrlaeae Sinatallong dea pB-Vertea der fiBeong auf 7*0 alt 1 n*Ietrluai>dro^rd·- ieeong la daa Iatrlaasals überfuhrt. Dae Aoetoa «erde ent· femt, and die wftaarlfe Utauag wurd· alt 25 al Ithjlacatat gewaeebea« le «erde elae LOeang von 1,355 g (10 aJtol) CyolohexjlaainnydrooBlarld la 5 al Waeeer sogegeben, aad dae aaagefallene robe Cyclohexylamineal* abfiltriert· Blas war die fraktion A (2,238 g, 59*)» <**· ·«■ 35 al Methanol uakrlatalliaiert wurde» waa blat-ereaeferbeae ladein von 7-(Bensyltbio)« aceteBldooephaloaporanaäare-IyX-diaethyldltblooarbaaatkoaplex als C^olonexylaainaals ergab (Fraktion B, 0,840 g«

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Λ max. * 269 nyu (EJJ₀ « 397)· 100 ag davon werden au· 2 al «ethanol unkriatalliaiLert, wae 29 ag farbloae «adeln ergab (Fraktion D), Λ aax.« 269 öle 270 Bp ( B jJaa " ³^ ^f " ^2Z ⁹⁰⁰^

Aualyeet

berechnet: 0 52,3* H 6,1)6 I 9,4* 8 21,5* gefunden» 52,2 5,9 9#5 21*4

Utes Terdasspfen dea Filtrate von B und Uiskrltt alii «ation da· BUokatandea aus 10 al Mt then öl ergab dia VraJctlon 0 (0,248 g, 6*) üeax.« 269 ψ (B {^ - 391).

Bas «Mkrietallieiarte Qyolobexjrlanljiaels wurde «is folgt ia daa BatriQKaals Überführt. 1,80 g (3,04 oHol) dar Erlstalla «nrdan in 25 »1 Wasser und 25 al Äthylscetat auap«odi«rt mä 2,00 si (4 mMol) 2 n-Salsaäura werden Eti^agaben. Bee 9*sieen «urda gaacbüttelt, bia eich dia feste SuliataBS galdst bett«, dann wurde die itnjlacetatectiiobt nit 10 al Vaaeer «evaaobtn und Yerdaapft· lter Rttokatcnd »urde Io 20 al AoetoB-laeaer 111 gelöat, und der pH-fert der Uornimg müde elektrowetrleeli ■it 1 n-Iatriumhydroiydltieung auf 7,0 eiDgeatellt· Saa Aceton wurde entfernt, und die «teerige Löeung norde filtriert o»d gefriergetrocknet, «aa 7-(Bensylthio)acetamidoeepbaloaporaneäure-H.H-dieetbyldithiocerbaaetkoaplex ala latriueaala

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- 13 -

ergab. (1,566 g, 99Ji) ^aax. =. 268 We 269 φ (B^ - 439, * 22 800 ^Td²⁸ - -58° (c β 0,924| H₂O), V JjjJ*^X - 1760 (ß-Lactae) 1670 and 1510 (-CQHH-) und 160Θ ονΓ¹ («000").

Sit phyeikalieofaen und biologischen Sigenaohaften tob anderen Terbindungen («la deren latriumaalse) eind anacblieaaend angegeben. Sie biologieeben Eigenschaften eind ale MIG-Werte in "

in folgender Ordnung angegeben» Staph.aureua, Io. 0 864t 604 S, 663» 663 (nit Sem»), Strep.bamoljtioua 618 (■it Serua)) 8. ty phi 481, E.coli 573 S, ß.tjrphimuriuBi 8O4S, Pr.YuIgarie C 961 odar 431; Pa. pyoojaaa« 150| O.albioana C 316· ittaaardem aind die Zahlen für dan Senats dar HaAa (SDb₀ ■g/kg.Maoe/^oaia) gegen S «anraue 663 (anbkatan), B. coil 573 (eubktttan), 8 663 (oral) und l.ooU 573 (oral) angegeben. Is Fall dea obigen Natriueaalaee aind die biologiaoben Krgeboiaee: 0,08f 0,062; 0,08| >2,5|>2,5| >250|>250| >250» >250|>250|>250;>2,5;>250| -ι —

7-(llliltbio)aceta*idocephaloeporaaelura-I_tIU-diaietb^lditnioearbe«atlcoeplex_vAMX. « 268 yx (^« 19 500), By · 0,62 (sdt natriuBaoetatbeladenesi Papier und bei 35° ait dea Syate« Ithj lace tat t n-Butanol» O₉1-Vatriajaaeetat « 8t1s8 laufen ge-

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• u -

laaaen)/{[]Jj[^o1 a 1758, 1636 und 1515 and 1606 ca"¹. Bl öl O₄I β ehe Brgstmieasj -; 0,62j 0,16? >j -_} 250; 125; 125; 125?>25Oj >250, -ι -j -} -.

Belapiel 3

tnlooartwaatkoaplex, A max. _· 268 ωι (^- 20 800), -42° (6 a 1,024j Wasser), Mdoglaone Sr<atelaa«i -} 0,3| 0,02| -j -j -5>25O; 125; ~j>250j>250| 2,5|>5O? -j -. Gjclohexylamineelsi/iaai. > 267 bia 269 ^a (^ » 24 700)

berechnet: C 49»IJi H 6,8Jt ■ 10,0Ji 8 22»θ|ί 49.3 6,8 9,5 22,6

Beispiel 4

, Amax. * 268 ble 269 aya <* · 21 100) £ +4° (o ■ 0,82$ faacer). BiolQgiaoha Irg«^aiew9i 0,04; 0,621 0,62; 0,62; 2.5; 6217> 250; 62; 62; 3*250;^250; -j -;

Oyolohexyleainflale, ^inax« » 269 Wi (/ · 23 200) lcalyeet ^C25^E34^I4°4⁸3
bereohxiett C 54,5I^ H 6,2?t jr iO_p2?t gafandam 59*9 6,1 9»?

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Beispiel §
7-Pentan©ylesddooep.ieloeporeneäure-I,Ä-diBMthyl-ditliioo*rb· aMtk(mplex_f-i«ax.- 269 ψ ( *« 23 300). /qtfj® » «22° (o « IfOOi Wasser). Biologische Ergebnisses -; 1,251 0,16j -S -ι -|>250|>250j 62|?-250;^250| 37,5« ^50| -| -. OyololMxylaalaeaXsi^Asx· » 269 ρ* ( ί - 24 500) AnaIj..: O₂₂H₃₆I₄O₄B₃

taereohoets C 51_V1% H 7,0Jt H lO.ajC 8 18,6Jt gefunden» 50f 6 6,8 10,4 18,5

Beispiel 6

T-ß-Pbenylpropioneoidooephaloeporanaäure-.JItM-dljMithyldithiocarbaaat (als »atriuMals). P » 227° (2«Τβ·)_# Ά7$ ^m *27° (o « 1,0» VL₂Q)A max. = 268 bis 269 s/α (^ ■ 23 000). Blologisobe Ergebnisses -; 0,3ij 0,08s -I -J -|y>250>>250j

Analyses

berechnet: G 47,5* H 4,8* H 8,3* S 19,0* gefundent 47,4 4,7 8,1 19,5

Beispiel 7

7-(Thienyl-3*-acetamido)-cephaloeporeneäure-H, I-diaethyldithiocarbamat (Cyclobexylaminsals), f. » 161° (Zero.)»

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^a -44* (c ·-- 1,0, Dimethylsulfoxyd) , Λ mar. « 269 nyu (€« 23 800). Biologische Ergebnisse (bezogen auf Natriumsalz): -! 0,62; 0,08; -; -; -; 250j 125; 16; >250; >25O{ 10; >50; -; -.

.Analyse: ^C23^H32^Ii4⁰4^S4 " ^{1//2 H}2°

berechnet: C 48,8 <l· H 5,9 # K 9,9 ^ S 22,7 £ gefunden: 48,8 5,6 10,1 22,6

Beispiel 8

7-(Thienyl~2*-acetamido)-cephaloaporansäure-N,K-diaethyldithiooarbaaatkofflplex (Cyclohexylaiainsala), F.» 190° (Zere.)» /%7_D = -53° (o s 1,0; Dime thy leulfoxy d), Λ max. » 268 m/a (€. * 24 000). Biologische Ergebnisse (bezogen auf Hatriuasalz): -; 0,6; 0,04; -; ~; -; 62,5; 16,0; 16,0; >250; >250; 25;>5O| -jf -·

Analyse: ^C23^B32^Ii4⁰4^S4

berechnet: C 49,6 $> H 5,8 $ N 10,1 # S 23,0 *

gefunden: 49,9 6,1 9,8 22,65

Beispiel 9

7-Fnenylaoetaaidooephalosporansäure-piperidino-ditliio·- oarbamatkomplex·

Dieses Derivat wurde nach einer analogen Verfahrensweise, wie

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sie injkeispiel 1 beschrieben ist, hergestellt, jedooh nach einen anderen Yerfahren Isoliert. Während des Verlaufe der Reaktion eohied aioh ein dunkler ßuaai ab, der in weiften Blättchen in trookenea Aoeton bei -5° kristallisierte. Sie Zugab« von «ehr Aoeton eu diese* Beaktionageaiaeh bewirkte eine weitere Auefällung ton festem Produkt· (Ana der Beak« tionsantterlauge konnte nach dem allgemeinen Terfahren ttber daa Cyolohexylaaineals kein Produkt isoliert werden.) Die T*r- ä

einigten Produkte wurden durch nitrieren gcaaaaalt und alt Aoeton gewaeohen. Sie Auabeute betrug 28 £. Ia handelte sich na das latriuaeals dea gewUnaohten Materials· Eine reine Probe der freien Säure wurde durch Auflösen des rohen 8alses la Diaethylsulfoxyd, Ansäuern alt überschüssiges Jtiiaeaaig und Auefällen durch Zugabe von Waaeer hergestellt. Durch absteigende Ghroamtograpie bei 20° auf Papier, daa alt latrlnaaoetatpuffer bei pH S₉O beladen war, hatte die Terbindong •inen Bj-Wert τοη 0,69 (la Syate« Ithylaoetats n-Butanoli 0₉1 a-Matriuaaoetat » 8:1:8) and einen B^-Vert too. Q₉IB (ia Syetee Propsnol: Waswer « 7:3). V»aax. - 3680 (H₃O)₉ 1779 (1-Laotea), 1710 (-000H)₉ 1670 und 1532 ca"¹ (-0OeTH-), Λ MX.- 270 BA (ε * 22 500) 257 (Sohultar) a^u (€ * 19 250) (ia latrieaphoaifcatiwffer bei pH 6,0). Analyse: O₂₂H₂₅I₃O₄S₃-IZa H₂O

berechnest 0 52,8 £ H 5,2 * * 8,4 * S 19,2 jC im 52,6 5,4 8₉1 19,2

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Die in den obigen Baispielen verwendeten 7-Acylaiuldocepbelosporaneäure-Ausgangamatarialien wurden nacb den in der Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung G 94 984 IVd/12p) beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 10

Pharmazeutische Zubereitung für die intramuskuläre Injektion mit einem Gebalt von 100 ag 7-8->Phenylpropionamidooephalospo~ ran8äure-M_tN-dimetbyldithiocarhamat (Vatriuaaals).

Der Wirkstoff wird in Wasser für Injektion (B.?.) »u einer 10xigen GQm ο ~/Yol.-Lo Biing gelöst, die durch a β ep ti eo he filtration durch ein geeintertee Glasfilter Ho. 5/3 eterilieiert wird. Die sterile Lösung wird dann aseptisch in 3 al-Veutralglasaapullen verteilt, eo daee jede Ampulle 1,1 al (äquivalent su 110 mg des Cepbaloeporioaelaea) enthält. JUe suaätsliobeo 10 ag des aktiven Wirketoffee fiber die 100 ag sollen einen Verlust von 10£ bei der EntnaL 2 ausgleichen. Die Ampullen «erden auf^ einem Bett von festem Kofalendioxyd eingefroren und für die Entfernung von Waeeer auf übliohe Weise in eine Gefriertroeknungevorrlootung überführt und ttber lacht oder bie der Feuchtigkeitsgehalt des erhaltenen Kuobens geringer ale 2£ ist, einem Druok von 0,01 mm Hg unter-

*«M41/iett

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worfen. 2ae Vakuum wird dann durch trocknen Stickstoff «r* Batst, und dia Ampullen werden hermetisch in einer Atmosphäre geringer feuchtigkeit, die eine relative Teuchtigmtt tob 20Jt nicht überateigt, verschlossen. BIe Ampullen »erden in trookenen Instand gelagert, bis sie verwandet werden, wo dl« Bskonetitution durch Zugehe von sterilem Wasser bewirkt warden kann» in welchem eich der gefriergetrocknete Peatetoff laicht halb Schütteln löst.

Beispiel 11 Kapseln, die ?-e-Phenyl»roplonaaidooephalOBporsneäure*tf,K'-

dimetliyldlthlooarbamat (Hatriumsals) enthalten (100 mg) .

Der Wirkatoff wird homogen mit einer gleichen Gewlobtemen&e Laotoae vermleobt. Sann wird daa Gamiβoh in harte Gelatinekapaeln Io. 4 gefüllt, die jeweils 200 mg Gemleoh enthalten. Sie Kapseln werden in luftdichten Behältern gelagert·

Beispiel 12

Kapseln, die ?-(Bensylthio)-aoetaiddooephalOBporaBatiare-l₍I-* dimethyldithiocarbamat (Hatriunaals) enthalten (100 mg).

Der Wirkstoff wird homogen mit einer gleichen Gewlontemebge Lectoee gemieoht. See Osmieoh wird dann la harts Oelatlnekapseln Ko. 4 gefüllt, die jeweile 200 mg des Semiseheβ enthalten. JHe Kapseln werden in luftdichten Behältern gelagert.

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Sie Ergebnisse von biologischen Prüfungen, die an den Ib den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Verbindungen durchgeführt wurden, eind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben!

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	I	A.	*	125	- 2	1	*	♦	*	*	*
	1	■ totft		125					*
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			*	125		CM VO	CM vO	*	\o	' ««■
			*	•		CM VO			125	O M>
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				I				*
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		8ta] aar 663 San	δ	O		CM vO	vO r-	O	δ	₈.
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9			SI		CM O	CM VO	in CM		S	^o
	ffl	O	CM	O	O	"~	VO	O	O
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BAD

1M5-823

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Claims

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-**- lh

Patentansprüche

MUW

1. Verfahren but Heretellung von Derivaten von Cephalosporin 0, dadoreh gekennzeichnet, daee aan In eines polaren Retina eine Verbindung der allgemeinen Formeli

i ¹ XI

worin R¹ ein· Aoylgmppe und R² und R⁵ jeweils WasseretoXfetoae bedeuten oder R ein Waeeerstoffatom darstellt xaaA fr eine Aoy!gruppe oder eine trlaryl-substitulerte AUqflgruppe 1st oder R und R lueaemen eine swsiwertige Aeylgruppe bilden, die von einer Dicarboneäure βtarnst, sofirie SaIse davon. Bit einer nucleopfailen Verbindung der allgeaeinen Formel

M - S - CS - * III

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worin M ein Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe und B ein Wasserstoff atom oder eine aliphatisch«, araliphatisehe oder Arylgnippe und R⁵ eine aliphatisch«, araliphatisch· oder Arylgruppe darstellen oder B und R zusammen eine zweiwertige Gruppe bilden, umsetzt.

2« Verfahren Each Anspruch I₉ daduroh gekennzeichnet, dass Ban als nuoleophlle Verbindung eine Verbindung verwendet, in welcher R* und/oder R⁵ Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten·

3· Verfahren nach Ansppuoh 2, daduroh gekennzeichnet, dass eine nuoleophlle Verbindung verwendet wird, in welcher beide Beste B und R Methylgruppen darstellen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, daduroh gekennzeichnet, dass als auoleophile Verbindung latriim-»_t,N-dimetliyl-aithiocarbsaat verwendet wird.

So Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass die Gruppen B⁴ und B⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidingruppa darstellen

6ο Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprache, daduroh gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung

0 9 8 4 1/16 9 1 SAD

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der allgemeinen Joreel II und der nueleophilen Verbindung dtarah Inkubieren der Reaktioneteilnehmer In Löeung bei einer Temperatur τοκ 35 bis 70*0 durchgeführt wird.

7· Verfahren nmch Aneparaoh 6, dadurch gekennseichnet, da·· die Inkubation bei einer Teaperetur von 37 bi« 70*0 durch- |

8. Verfahrem naoh Anspruch 6, dadurch gakennseiohnet, dme» die Inkubation bei einer Temperatur τοη etwa 55*0 fur eine leit ve« etwa 16 Ua 24 Std« durchgeführt wird.

9· Verfahren nach einen der Torhergehenden Ansprüche, dadurch gekennseiohnet» daee die Reaktion unter Verwendung von 1 hie 10 Holftqu. nuoleophiler Verbindung je Holiqu. der Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt wird·

10· Verfahren naeh einem da» rorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daae die Reaktion bei einem pH-Wert τοη 5,0 bis 8,0 durohgeffihrt wird·

U* Verfahren maoh Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daee

die Reaktion bei einem pB-Yert ran 6,0 bis 7,0 durchgeführt wir«·

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12« Verfahren nach Anspruch. 10 oder 11, dadurch gekennaeiofcnet, daaa der pH-Vert dea Reaktionegeeiaohe« dureh Puffern eingestellt wird»

13« Verfahren nach «Ines der vorhergehenden AneprUohe, dadurch gekennzeichnet, daea da« polare Hediua Vaeeer enthält.

f Verfahren nach Anspruch 1 bis 12» dadurch gekennzeichnet, daea daa polare Äediue ein Oea^eolt tob Vaeeer und eines ■it Vaeeer «ieohbaren organieqhen löaungamittel enthält·

15· Verfahren nach Anepruoh 14, dadurch gekennzeichnet, daea daa alt Vaaaer miechhare organieohe Lueungaaittel Blmethylforwodd» Aoeton oder Xthanol iat.

1$· Verfahren nach Anepruoh 14 oder 15t dadurch gekennzeichnet, daaa daa polare Medli» ein Qeaieoh τοη Vaeeer und alt Vaaaer aiechtoerea organieohen Xuaungaalttel in eines Xengenanteil voa 50»50 (Vol/Vol) bis 70»30 (ΥοΐΑ·1) iet.

17·. Verfahren nach einen der rorhergehenden Anspruohe, dadurch gekesnseiebnet, daee daa Reaictionaprodukt tos leaktionegeadsoh daran Ionopiioreee, Faplerohroaatographie oder Chroaatoeraphle an eine» Ionenauatausehhars durehgeftihrt wird·

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18. Verfahren naoh einen der Ansprüche 1 Me 16, dadurch gekennseiohnet, das· des Reaktionaprodukt rom Reaktionsge· Misch durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt wird

19· Verfahren neon einem der vorhergehenden Ansprache, dadurch gekennselohiiet, dass die Verbindung der Fornel XI Fox» eines Alkallsalses Terwendet wird·

20· Verfahren naoh einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenaseiobnet, dass der Rest R¹ in der allgemeinen Poreel IZ eine niedere Alkanoylgruppe darstellt.

21· Vertahren nach Anepruoh 2O₉ dadurch gekenneeiohnet, dass der Seet IT eine Acetylgruppe darstellt«

22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch Fornel

gekennzeichnet, dass der Rest 'S? eine Aoylgruppe der

R^f(0H₂)_nC0-

darstellt, worin R¹ einen Aryl-, Cycloalkyl-, substituierten Aryl- oder substituierten Cyoloalkylrest und η eine ganse Zahl von 1 bis 8 bedeuten.

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- η - 1%

23« Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daee η eine gunac Zahl tob 2 bis 4 bedeutete

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 biß 21, dadurch gekennseichnet, Aase R^ ein· Aoylgruppe der Formel

darstellt, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt und die Alkyl gruppe geradkettig oder versweigt und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekemuteichnet, dass R* eine Aoylgruppe der formel

darstellt, worin η eine ganse Zahl von 2 bis 7 ist und die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls dureh ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass R⁵ eine Acylgruppe der Porael

darateilt, worin H* die in Anspruch 22 angegebene Bedeutung hat und S¹* und R^H( gleich oder verschieden sind und

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Jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.

27. Terfahren nach eines der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekeattseieftnet₉ daea R⁵ eine Acylgruppe der Pornel

B¹SOB¹¹R¹^-CO-

dareteilt, worin R* die in Anepruch 22 angegebene Bedeutung und R" und 1"* die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung ha-

28· Yerfahres nach eines der Ansprüche 1 bis 21» dadurch ge« kenmelohmet, dass R³ eine Acylgruppe der Formel

»-CO-

darstellt, worin R* die in Anspruch 22 angegebene Bedeutung «aft Ä" und R¹*¹ die in Anepruch 26 angegebenen Bedeutungen haben, ■ eine ganse Zahl τοη 1 bis 4 und η O oder eine game Saal von 1 bis 4 bedeuten·

29« Terfahren nach eine« der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennseiohnet, dass R* eine Aoylgruppe der Formel

R¹OO-

daretellt, worin R* die in Anspruch 22 angegebene Bedeutung hat·

30· Verfahren nach eines der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekezmseiohnet, dass die Verbindung der allgeneinen forael IX

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Verfahren naeh eines dar Aneprüche 1 bis 21, dadurch gekennselchnet, da» die Verbindung der allgemeinen Vorsei XI 7-(B#niylthio)-aoetaaidooephaloepopan8ä«re iat.

52« Verfahre» naeh eines dar Ansprüche 1 bie 21, dadurch gekamiseiehnat» daaa dia Verbindung dar allgemeinen Voraal II 7~(Allylthlo)-aoctasidoeeplia4oeporaiieaure Iat·

33· Verfahren naeh eines der AneprÜche 1 bis 21, dadurch ge· kennselehnett daaa die Verbindung der allgemeinen Pomel II 7-(n»Butylthio)-ecetamidocephaloeporan3äure iet.

34« Verfahren naeh eines der Ansprüche 1 bie 21, dadurch gekennseiohnet, daaa die Verbindung dar allgemeinen Vorsei II T-Phenylacetejiidocephaloeporaneäure let.

33· Verfahren nach eines der Ansprüche 1 bla 21, dadurch gekennaaiehnet, daaa die Verbindung dar allgemeinen Formel II 7»Pentan<^lasidooephal08peransäiire let·

36« Verfahren nach eines der Anaprüche 1 bie 21, dadurch gekennaeichnet, daea die Verbindung der allgeseinen Porsel

BAD ORIG'NAL

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II T-ß-Phenylparopionaeidocephalosporansäure ist.

37. Yerfahren mob eines der Ansnrttohe 1 bia 21, dadurch ge~ keimseichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel Il 7-(Thienyl-3 •-acetaeidoj-cephaloeporansäxire iet«

9a. Yerüaferea nach eine« der Ansprüche 1 bie 21, dadurch ge- keaBseielmet· daaa die Verbindung der allgeneinen ?orael II 7-(Thienyl-2*«aeetanido}-cephaloeporanaäare ist.

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