LU84346A1 - Nouveau sel de n-methyl-d-glucamine et medicament le contenant - Google Patents
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Description
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La présente invention concerne le sel d'addition d'acide 3,4-dib.ydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxothiéno/”2,3-d_7pyrimidine-2-carboxylique de la N-méthyl-D-glucamine dans un rapport moléculaire base:acide de 1:1.
5 Le composé de l'invention est classé en général parmi les médicaments du type affectant les processus biologiques et permettant le traitement de l'organisme. Le composant acide du sel de 1'invention est désigné dans le présent mémoire par le numéro de code MJ 12175 et il est représenté 10 par la formule développée suivante : 0
15 X
N^^COOH
MJ 12175 20
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 054 656 et N° 4 159 377 décrivent la préparation du composé MJ 12175, son utilisation comme agent antiallergique et son sel de potassium. Ce dernier est avan-25 tageux en raison de sa meilleure solubilité dans l'eau, mais ses solutions ne conviennent pas à l'instillation nasale, à cause de leur pH alcalin. Comme indiqué dans ces brevets, le composé MJ 12175 peut être utilisé à des fins anti-allergéniques sous la forme de l'acide ou de ses 2 sels métalliques. En conséquence, des sels des métaux alcalins sodium et potassium y sont mentionnés à titre d'exemples. Pour obtenir une réponse rapide avec une substance anti-allergique à des fins thérapeutiques, il 5 est nécessaire de disposer d'une forme posologique qui puisse être administrée topiquement à des muqueuses. Cela • nécessite en général la présentation du médicament sous la forme d'une solution ou d'une poudre sèche non irritante, la solution étant préférable parce qu'il est 10 moins difficile de régler la dose lorsqu'elle est administrée par exemple en instillation nasale.
En conséquence, le principal but de la présente invention est de trouver une forme hydrosoluble stable thérapeutiquement acceptable de l'agent anti-allergique 15 MJ 12175 qui puisse être administrée topiquement. Un autre but de l'invention est de trouver une solution, de préférence une solution diluée qui convienne à l'instilla-v tion nasale et qui renferme un support pharmaceutique liquide contenant une quantité de sel de N-méthyl-D-20 glucamine d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)- 4-oxothiéno/-2,3-d_7pyrimidine-2-carboxylique efficace pour inhiber une réaction immédiate d'hypersensibilité.
Comme indiqué ci-dessus, la présente invention a trait à un sel d'amine formé de MJ 12175 et de N-méthyl-25 D-glucamine, dans lequel le rapport moléculaire de l'acide à la base, en équivalents de chaque composant, est égal à 1:1.
, De nombreux sels d'amines classiques pharma- ceutiquement acceptables de MJ 12175 ne conviennent pas 30 bien au présent usage en raison de leur solubilité limitée, de leur manque de stabilité et des plages de pH qui diffèrent suffisamment du pH physiologique (7,4) pour qu'une irritation des tissus devienne un problème.
Le tableau suivant montre les valeurs de solu-35 bilité et de pH de divers sels de MJ 12175 à la température 3 ambiante (environ 25°C).
TABLEAU I Sels de MJ 12175 N° du _ Solubilité dans l'eau 5 sel a (mg/ml)
in situ sel isolé pH
1 dipotassique — 8,9 11,22 2 N-méthyl-D-glucamine >40 12 6,4 3 arginine >40 5 4,7 10 4 glycine ppt — 5 imidazole ppt 6 éthanolamine ppt 7 éthylènediamine ppt — 8 tris(hydroxyméthyl)- 15 aminométhane ppt 9 diéthanolamine >40 <1 6,81 10 triéthylamine >40 — 4,55 11 triéthanolamine >40 —2 6,42 12 N-(2-hydroxyéthyl)- 20 morpholine >40 — 6,29 13 N-méthyldiéthanol- amine >40 — 8,08 14 , hydroxyde de tétra méthylammonium >40 — 9,59 25 1. En présence d'une base forte, le proton porté par l'azote du noyau de MJ12175 peut aussi être remplacé par un cation.
2. Le sel n° 11 n'a pas pu être purifié et la solubilité de la matière isolée n'a pas été déterminée 30 avec précision ; toutefois, le produit isolé n'aurait pas une solubilité totale dans l'eau.
; Les sels d'amines de MJ 12175 indiqués sur le tableau I ont été préparés tout d'abord in situ par addition de l'amine à une suspension de MJ 12175 dans une 35 quantité suffisante pour obtenir une solution aqueuse à 4 % du sel résultant. Lorsqu'un précipité s'est formé lors de l'addition d'amine (indiquant une insolubilité relative) 4 comme dans le cas des sels 4 à 8 du tableau I, le pH n'a pas été mesuré. Bien que des solutions aient été obtenues avec les autres sels formés in situ, une sursaturation de ces solutions semble probable , attendu que les quatre 5 sels (N° 2, 3, 9 et 11) qui ont été isolés ont été solubles à moins de 4 % par redissolution. Trois de ces sels isolés tendaient à être des matières cristallines stables, tandis que le quatrième (N° 11) est resté un goudron non cristallin pendant la tentative de purification. Les trois 10 sels cristallins ont été les seuls exemples pour lesquels une matière solide a précipité au repos dans les solutions in situ. Parmi les trois sels d'amines cristallins isolés de MJ 12175, le sel de glucamine est celui qui a le mieux satisfait aux critères de solubilité dans l'eau et de pH.
15 Une étude plus poussée du sel de glucamine a démontré la stabilité de ses solutions aqueuses lors d'un entreposage prolongé. Comme le fait apparaître le tableau I, l'aptitude des divers sels d'amines ne peut pas être prédite sur la base de la solubilité dans l'eau et du pH.
20 La préparation du sel de glucamine de MJ 12175 consiste à mettre en suspension le composé MJ12175 dans l'alcool et à traiter la suspension avec une solution alcoolique chaude de la base, à savoir la N-méthyl-D-glucamine. Après agitation et filtration, on obtient le 25 sel pur contenant l'acide et la base dans un rapport de 1 ; 1.
Outre les propriétés désirées, mentionnées ci-dessus, de solubilité, d'aptitude physique et de pH que possède le sel de l'invention, ses autres propriétés 30 physiques sont telles qu'il n'existe aucun problème de compatibilité dans la formulation du sel en solutions tamponnées destinées à une administration topique.
Une solution appréciée pour l'administration topique est une solution aqueuse renfermant un préservateur, 35 tamponnée dans la plage de pH de 5,0 à 8,0 et contenant le 5 sel de glucamine de MJ12175 à une concentration d'environ 0,2 à environ 1,2 % en poids/volume. Cette solution peut aussi contenir des préservateurs tels que le méthylpara-ben, le propylparaben, l'alcool phényléthylique et l'alcool 5 benzylique ; des tampons tels que citrate, phosphate et acétate ; des agents chélateurs tels que l'ethylènediamine, ’ des sels d'acide tétra-acétique, la bis-(2-hydroxyéthyl)- glycine et l'acide tartrique ; et des anti-oxydants tels que le bisulfite de sodium, l'acide ascorbique et le 10 chlorhydrate de cystéine. Ces additifs pharmaceutiques sont fréquemment utilisés dans des produits de ce type.
Le sel de N-méthyl-D-glucamine de MJ12175 peut aussi être administré en utilisant d'autres formes posologiques. Le sel peut être dissous ou mis en suspen-15 sion dans un système propulseur formé d'un hydrocarbure halogéné ou d'un hydrocarbure et emballé dans un récipient pour aérosol distribuant une dose calculée .Des cosolvants, des surfactants et des agents de mise en suspension peuvent aussi être inclus dans cette forme 20 posologique. Le sel peut aussi être administré sous la forme d'une poudre pour l'insufflation, consistant en un mélange d'ingrédients inertes avec une quantité appropriée du sel de glucamine en particules de diamètre convenable, que l'on administre au moyen d'un dispositif 25 pour l'insufflation de poudre.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent 1'invention.
Exemple 1
Préparation de l'acide carboxylique MJ 12175, c'est-à-dire 30 1'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxothiéno- £~ 2,3-d_7pyrimidine-2-carboxylique
Une solution de 37,6 g (0,01 mole) de 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxothiéno/-2,3-d_7~ pyrimidine-2-carboxylate dipotassique hydraté dans 1,1 litre 35 d'eau à 40°C a été traitée avec 5 g de charbon activé et k 6 filtrée. Le filtrat a été ajouté sous agitation en une période de 3 heures à une solution de 21 ml (0,25 mole) d'acide chlorhydrique à 37 % dans 0,5 litre d'eau maintenu à 35-38°C. Le mélange a été agité pendant encore 5./2 heures, puis la matière solide a été recueillie sur un filtre, rincée à l'eau et séchée à l'air en donnant .
• 26,5 g d'un produit d'un blanc légèrement sale fondant à 140,5-141,5°C (décomposition). Le produit a été mis en suspension dans 250 ml de méthanol pour éliminer une 10 couleur légèrement jaune, puis .il a été filtré et séché à l'air. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure attribuée à MJ 12175.
Analyse : C % H % N % H20 % 15 Calculé pour C12H14N2°3S,H20 : 50,69 5,67 9,85 6,34
Trouvé : 50,87 5,65 10,00 5,19
Le sel dipotassique de MJ 12175 utilisé dans l'exemple ci-dessus peut être obtenu conformément au mode 20 opératoire décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités, plus particulièrement dans le mode opératoire’ 97 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 159 377 précité.
Exemple 2 25 Préparation du sel de glucamine de MJ 12175, à savoir le sel de M-méthyl-D-glucamine de l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxothiéno/-2,3-d_7pyrimidine- 2-carboxylique'
On agite 48,2 g (0,18 mole) de MJ 12175, pro-30 duit de l'exemple 1, dans 1,5 litre de méthanol à 25°C.
On ajoute en une seule fois une solution de 35,3 g (0,18 mole) de N-méthyl-D-glucamine dans 300 ml de méthanol bouillant, en agitant énergiquement. La quasi-totalité de la matière solide est dissoute avant qu'un précipité 35 épais ne commence à se former. Ce mélange est agité pendant
V
..........-Vf « 7
J
2 heures, puis refroidi à 10°C. La matière est recueillie sur un filtre, rincée avec une quantité additionnelle de méthanol et séchée à l'air. La substance solide blanche pèse 75,5 g (90,4 % de la théorie), point de fusion 180,5— 5 182°C (avec formation de bulles).
Analyse : C%H%N% S% • Calculé pour C12H14N2°3S*C7H17N05 : 49,45 6,77 9,10 6,95
Trouvé : 49,47 6,84 9,06 6,98 10 RMN (DMSO-dg) : dérive chimique (nombre de protons, multiplicité) - 0,94 (6,d) ; 1,85 (l,m) ; 2,40 (3,s) ; 2,60 (3,s) ; 2,64 (2,d) ; 3,10 (2,m) } 3,52 (4,m) ; 3,71 (l,m) ; 3,97 (l,m) ; 6,00 (8,large s).
Spectre infrarouge (KBr) : 1080, 1370, 14.70, 15 1570, 1635, 1670, 2900, 2930, 2960, 3260, 3370 et 3460 cm"1.
Exemple 3
Solution pour l'administration nasale topique
Le sel de glucamine de MJ 12175 de la présente invention est administré avantageusement sous la forme d'une 20 solution aqueuse tamponnée contenant un préservateur. La composition de certaines solutions utilisables représentatives du sel de glucamine de MJ 12175 est indiquée sur le tableau II ci-dessous.
TABLEAU II
25 Compositions de solutions du sel de glucamine de MJ 12175
Ingrédients _% (poids/volume)_
Sel de glucamine de MJ 12175 1,00 0,50 0,25 0,0 30 Monohydrogénophos- phate de potassium 0,43 0,43 0,43 0,43
Propylène-glycol 10,0 10,0 10,0 ‘10,0
Acide chlorhydrique pour ajuster le pH 35 à 7,5
Eau purifiée, très haute résistivité, quantité suffisante pour 100 100 100 100
Claims (7)
- 8 »
- 1. Le sel de N-méthyl-D-glucamine de l’acide 3.4- dihydro-5-méthyl-6- (2-méthylpropyl) -4-oxothiényl/^ 2,3-d_7pyrimidine-2-carboxyligue.
- 2. Sel suivant la revendication 1, dans lequel le rapport moléculaire de la N-méthyl-D-glucamine audit acide * est égal à 1:1.
- 3. Sel suivant la revendication 1, sous la forme d'une solution, de préférence une solution diluée, 1. qui convient à 1'instillation nasale et qui comprend un support pharmaceutique liquide contenant une quantité dudit sel efficace pour inhiber une réaction immédiate d'hypersensibilité .
- 4. Une solution aqueuse tamponnée, sensible-15 ment non irritante pour les membranes muqueuses, destinée à l'administration nasale, contenant environ 0,2 à environ 1,2 % (poids/volume) du sel suivant la revendication 1. ‘ 5. Procédé de préparation d'un sel de n-méthyl- d-glucamine d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-20 4-oxothié.nyl_/2,3-d_/pyrimidine-2-carboxylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en suspension de l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxo-thieno (2,3-d) pyrimidine-2-carboxylique dans un solvant convenable, de préférence un alcool, puis on le fait réagir 25 avec la n-méthyl-d-glucamine, de préférence avec une solution alcoolique chaude de n-méthyl-d-glucamine, les quanti-' tés des corps réactionnels étant choisies de manière que le “ sel ainsi produit ait un rapport moléculaire acide:base de 1 : 1.
- 6. Procédé de production d'une solution topique qui conviant à l'instillation nasale, caractérisé en ce qu'une quantité efficace pour inhiber une réaction d'hypersensibilité immédiate du sel de n-méthyl-d-lgucamine d'acide 3.4- dihydro-5-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4-oxothiényl- 35 2,3-d_/ pyrimidine-2-carboxylique est dissoute dans un support pharmaceutiquement acceptable. ' 9
- 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la solution est une solution aqueuse tamponnée qui contient environ 0,2 à environ 1,2 pour cent en poids/volume du sel suivant la revendication 1. » * w 1 t
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