LU87774A1 - (2r,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl 1,3-propanediol)ayant des caracteristiques ameliorees de stabilite,son procede de preparation et compositions pharmaceutiques le contenant - Google Patents
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Description
La présenta invention concerne le compose (2R,cis)-1,2-époxypropyl~phasphanate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol avec de nouvelles caractéristiques physico-chimiques, ainsi que son procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques le contenant en tant qu'ingrédient actif.
Le composé mentionné ci-dessus (désigné ci-après par l'abréviation FT) est le mono-sel du trihydroxymêthyl-aminométhane (THAM) et de l'acide (2R,cis)-l,2-époxypropyl-phosphonique, composé doué d'une activité antibiotique et connu sous le nom de Fosfomycine (Merck Index, Edition X, page 607, ΙΓ 4137).
Le composé FT de formule
(FT) a été décrit pour la première fois dans le brevet européen n° 0 027 597 (Zambon S. p. A) , il a été mis au point pour le traitement monodose des infections des voies urinaires et il est commercialisé en Italie sous la marque ''Monuril'· qui distingue une forme pharmaceutique consistant en granulés solubles dans 1'eau.
Le procédé de préparation de FT décrit dans le brevet européen 0 027 597 consiste à faire réagir le (2R,cis)-l,2-époxypropyl-phosphonate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) (c'est-à-dire le bis- sel de THAM et de Fosfomycine) avec l'acide p-toluènesulfanique dans 1'éthanol.
Le bis-sel de THAM et de Fosfomycine est décrit dans le brevet britannique N0 2 025 975 ou dans le brevet américain N* 4 727 065, l'un et l'autre au nom de Zambon S. p. A.
Le composé FT préparé suivant le brevet européen n° 0 027 597 présente les caractéristiques suivantes (voir 1'exemple 2) : point de fusion ; 114-116*0 (113-116) pH : 3,77 (3,6-3,5) surface spécifique : 1,72 mÂ/g ¢1,0-2,9).
Les valeurs rapportées ci-dessus sont celles d'un échantillon choisi comme échantillon standard (Référence A) et les valeurs entre parenthèses montrent les variations minimale et maximale des paramètres de 5 préparations identiques.
Le brevet espagnol ÎT° 511 527 (Compania Espanola de la Penecilina y Antibioticos S.A.) concerne spécifiquement un procédé de préparation du mono-sel de THAM et de Fosfomycine (FT) ainsi que du bis-sel de THAM et de Fosfomycine.
Ce procédé de préparation de FT consiste à faire réagir dans un milieu alcoolique le mono-sel de (+>-alpha-phénéthylamine et de Fosfomycine avec THAM et un acide sulfonique dans les proportions molaires 1:1:1. Lorsque le bis-sel de THAM et de Fosfomycine est désiré, les trois composés sus-indiqués sont utilisés dans les proport i ons 1: 2: 1.
Le composé FT préparé suivant le brevet espagnol n° 511 527 présente les caractéristiques suivantes (voir l'exemple 3) : point de fusion : 120-122°C (118-122) pH : 3,8 (3,7-3,9) surface spécifique : 0,88 nrVg (0,85-1,25). ~es valeurs rapportées ci-dessus sont celles d'un échantillon choisi comae échantillon standard (Référence B) et les valeurs entre parenthèse indiquent les variations minimale et maximale des paramètres de 5 préparations identiques.
Les brevets U. S. 3 641 063 et IJ. S. 3 914 231 au nom de Kerch décrivent la Fosfomycine et ses sels ainsi que .•.a purification du produit obtenu par des procédés de fermentation.
Dans l'exemple 7 de TJ. S. 3 641 063 et dans l'exemple j.a. de U. S. w 914 231, qui sont identiques, est décrit un procédé de purification du sel de sodium de Fosfomycine consistant en trois purifications successives par chromatographie.
Dans la première purification, le sel de sodium de rosfomycine est éluê sur une résine échangeuse d'ions au moyen d un tampon consistant en une solution aqueuse de THAM.
La demanderesse a vérifié que l'éluat sortant de la colonne de chromatographie contient THAM et de la Fosfomycine dans le rapport en poids 350:1 et elle a vérifié par spectroscopie de masse qu'il n'y a pas de FT dans le mélange.
Par conséquent, si l'on désirait préparer FT avant la presente invention, il était possible d'utiliser le procédé décrit dans le brevet européen n' 0 027 597 qui fournit FT ayant les caractéristiques de la Référence A sus-indiquée ou d'utiliser le procédé décrit dans le brevet espagnol n° 511 527 qui fournit FT ayant les caractéristiques de la Référence B sus-indiquée.
La Fosfomycine est une molécule relativement peu stable principalement à cause de l'ouverture aisée de l'époxyde, et cette molécule est sensible à la fois à l'humidité et à la température.
Cette instabilité existe également pour le mono-sel formé avec THAM et préparé suivant soit le brevet européen n" 0 027 597 (Réf. A) soit suivant le brevet espagnol n° 511 527 (Réf. B> , ce qui rend nécessaire d'avoir recours à des précautions onéreuses et incommodes pour le stockage de l'ingrédient actif (récipient scellé et contenant des desséchants), pour sa transformation en produits finis pharmaceutiques (operations effectuées en atmosphère contrôlée avec une humidité relative inférieure â 25%) ainsi que pour la stabilité des produits finis pharmaceutiques. Ceci est particulièrement vrai pour les formes pharmaceutiques solides telles que le "Monuril" dont la stabilité sous forme de granulés est limitée à deux ans.
La demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante un nouveau procédé de préparation de FT, qui fournit le produit avec des caractéristiques physicochimiques différentes de celles du FT obtenu par les méthodes antérieurement connues et avec des caractéristiques améliorées de stabilité permettant un meilleur stockage de l'ingrédient actif, un traitement plus facile de la substance pour la préparation des formes pharmaceutiques et une stabilité améliorée des granulés préparés à partir de l'ingrédient actif.
Le nouveau procédé, qui est l'un des objets de la présente invention, consiste à préparer dans un réacteur, à une température comprise entre 15 et 50 °C, une solution méthanolique de (2R,cis)-1,2-époxypropyl-phosphonate de bis-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) (c'est-à-dire du bis-sel de THAM et de Fosfomycine), d'une quantité équimoléculaire d'acide méthanesulfonique, d'une quantité équimoléculaire de (2R,cis)-1,2-époxypropyl-phosphonate de mono-(+)-alpha-phénéthylammonium (c'est-à-dire le mono-sel de phénéthylamine et de Fosfomycine) et d'une quantité de trihydroxyméthyl-aminométhane (THAM) égale à 2-3% en moles, par rapport à la quantité de THAM contenue dans le bis-sel de THAM et de Fosf omycine, après quoi la solution est diluée avec de l'éthanol en des quantités comprises entre 4:1 et 10: 1 par rapport au volume de la solution, puis elle est refroidie à environ 0°C sous une agitation lente caractérisée par les paramètres suivant s.- rapport de la longueur de l'agitateur à ancre au diamètre du réacteur supérieur à 0,7 - puissance spécifique inférieure à 0,25 kw/m3.
On recueille le précipité qui est le produit désiré.
Pour obtenir la cristallisation, on ensemence de préférence en ajoutant une petite quantité de FT.
Le rendement est d'environ 75% de FT pur.
Les liqueurs-mères peuvent être réutilisées telles quelles ou bien l'on peut, à partir de ces liqueurs, récupérer le bis-sel de THAM et de Fosfomycine en ajoutant une quantité équimoléculaire de THAM par rapport au FT non-précipité. On réutilise le bis-sel ainsi obtenu.
Le procédé décrit ci-dessus fournit du FT, qui est un objet de la présente invention, ayant les caractéristiques suivantes :
point de fusion : 122-124°C pH : compris entre 4,0 et 5,0 surface spécifique : comprise entre 0,2 et 0,5 nP/g.
Ci-après, on désigne par FT* le produit obtenu par le procédé décrit ci-dessus et ayant les caractéristiques sus-indiquées, afin de le distinguer du produit représenté par l'abréviation générale FT et du FT préparé par le procédé décrit dans le brevet européen n° 0 027 597 (Réf. A) ou par le procédé décrit dans le brevet espagnol n° 511 527 (Réf. B).
Le procédé de préparation de FT* est bien reproductible et il est réalisé facilement industriellement en fournissant FT* avec de bons rendements et une pureté élevée et les caractéristiques chimiques et physiques rapportées ci-dessus sont toujours ré- obtenues e"t demeurent "toujours dans Iss gammes de valeurs sus-indiquées. FT* ayant lesdites caractéristiques s'avère d'autre nart "plus stable que FT suivant Réf. A et Réf. B vvoir l'exemple 4) à la fois à 1'humidité et à la température et, par conséquent, il peut être stocké dans des conditions qui ne sont ni onéreuses ni malcommodes au point de vue industriel.
Grâce aux caractéristiques de FT*, il est passible de preparer, comme formes pharmaceutiques, des granulés dans des conditions plus simples, moins onéreuses et moins incommodes (voir l'exemple 5).
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues, qui sont un autre objet de la présente invention, s'avèrent plus stables (voir l'exemple 6) et permettent d'accroître la durée d'efficacité de la composition pharmaceutique qui peut atteindre trois ans à partir de sa préparation, alors qu'une stabilité de deux ans caractérise les granulés contenant du FT suivant la Réf. A présentement commercialisés.
Ainsi, le nouveau procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir un produit CFT*) ayant des caractéristiques chimiques et physiques différentes, doué d'une stabilité améliorée permettant un stockage plus simple et plus commode de l'ingrédient actif, ayant des caractéristiques améliorées pour son traitement, ce qui permet une preparation plus simple et plus commode des formes pharmaceutiques solides, en particulier des granulés, et ayant aussi une stabilité améliorée sous forme de composition pharmaceutique, ce qui permet d'augmenter la durée de validité de celle ci. L'homme du métier comprendra la valeur industrielle de ces caractéristiques et leur pertinence.
Les exemples suivants ont pour but de mieux illustrer la présente invention.
Exemple 1
Preparation du <2R,cis)-l,2-ôpoxypropyl-phasphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-i,3-propnediol (FT*) suivant la presente invention. A) A un melange du bis-sel de THAM et de Fosfomycine (10,3 g; 27,07 mmoles), de THAM (0,2 g; 1,65 mmoles) et de methanol (38 ml), on ajoute en 10 minutes de l'acide methanesulfanique (2,6 g; 27,08 mmoles). A la fin de l'addition, la température du mélange est de 42-43"C.
Tout en maintenant la température à 42-43'C, on ajoute alors le sel de mono-phénéthylamine et de Fosfomycine (7,5 g; 27,07 mmoles).
Lorsque la dissolution est complète, on ajoute de l'éthanol (162 ml) en maintenant la température a 42-43°C. Le melange est alors agité conformément aux paramètres suivants : rapport de la longueur de l'agitateur à ancre au diamètre du réacteur : 0,8; puissance appliquée 0, 15 kw/m3 et on ensemence avec un échantillon de FT (0,02 g),
Le mélange est refroidi lentement à 0°C en 3 heures et il est maintenu à cette température pendant 3 heures.
On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'éthanol (10 ml).
Le produit humide est lavé pendant 15 minutes avec de l'éthanol <25 ml) dans le même réacteur que celui précédemment utilisé et avec la même vitesse d'agitation que celle employée pour la cristallisation.
Le produit est filtré, lavé à l'éthanol (10 ml) et séché sous vide à 50°C.
Le produit désiré est ainsi obtenu <10,5 g; 40,54 mmoles, rendement 75%, point de fusion: 122-124*C).
Un échantillon du produit est soumis à un test d'évaluation de sa surface spécifique au moyen d'un appareil de mesure de cette caractéristique de la
Société Ströhlein GmbH qui fait appel au procédé d'absorption de l'azote à de basses temperatures suivant la methode B.E.T, [J. Am. Chem. Soc., ££L, 309, (1938)].
Le zest est répété trois fois, fournissant les valeurs suivantes de la surface spécifique : 0,37; 0,36 et 0,36 nrVg.
Un échantillon du produit est soumis à un test de determination du pH au moyen d'un pH-mètre digital Top Tronic equipe d'électrodes de verre combinées Mètrohm code 6.0202.000. L'appareil est calibré à 20 "C avec des solutions de pH connu (pH 7 et pH 3).
Une solution aqueuse â 5% de FT* maintenue à 20'C présente un pH de 4,5.
B) La reaction décrite en A) est répétée 9 fois, egalement à différentes échelles, ce qui fournit des produits FT* ayant des caractéristiques comprises dans les gammes suivantes de valeurs des paramètres : point de fusion : 122-124°C surface spécifique comprise entre 0,2 et 0,5 m^/g pH compris entre 4,0 et 5,0.
Exemple 2
Le present exemple concerne la préparation de FT CKéf. A) suivant le mode opératoire décrit dans le brevet européen ÏT° 0 27 597. A) Une solution d'acide para-toluènesulfonique monohydrate (52,5 g; 275,10 mmoles) dans de l'éthanol (260 ml) chauffée â 75°C est ajoutée sous agitation à un mélange du bis-sel de THAM et de Fosf omycine (100 g; 262,88 mmoles) et d'éthanol (660 ml) maintenu à 75 °C.
Qn obtient tout d'abord une solution, puis un solide cristallin commence à précipiter, et il est refroidi sous agitation en deux heures à +3°C.
Le précipité est filtré sous vide, lavé avec de l'éthanol absolu (140 ml) à +10°C· et séché dans un four sous vide à 40°C. □n obtient ainsi du FT (Réf. A) (53,7 g; 207,3 miuoles, rendement 78,9%, point de fusion 114-116'Ο,
Un échantillon est soumis aux tests d'évaluation de la surface spécifique et du pH suivant les methodes décrites dans l'Exemple 1, avec les résultats suivants : surface spécifique : 1,72 m2/g (moyenne de 3 tests), pH=3,77.
B) La réaction décrite sous A) est répétée 4 fois, ce qui fournit du FT ayant des caractéristiques comprises dans les gammes suivantes de valeurs des paramètres : point de fusion : 113-llô°C surface spécifique comprise entre 1,0 et 2,9 m2/g pH compris entre 3,6 et 3,8.
Exemple 3
Le present exemple concerne la préparation de FT (Réf. B) suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 du brevet espagnol DT 511 527. A) Après dissolution complète d'un mélange d'acide para-toluènesulionique monohydraté (38,4 g; 201,87 mmoles), de methanol (400 ml) et de THAM (23,8 g; 196,69 mmoles), on y ajoute le mono-sel de phénéthylamine et de
Fosfomycine (55,4 g: 200 mmoles).
Le mélange est agité à 30'C jusqu'à dissolution complète, puis on y ajoute de 1'isopropanol (1000 ml) et on le maintient sous agitation pendant 1,5 heures à 20 °C. Le mélange est filtré et le précipité est lavé avec un mélange 1:1 de méthanol et d'isopropanol (200 ml).
Le précipité est dissous dans du méthanol (200 ml) à 55 °C, On y ajoute de 1'isopropanol <200 ml) sous agitation et le mélange est refroidi à la température ambiante en 1 heure et est filtré. L'insoluble est lavé avec un mélange 1:1 de méthanol et d'isopropanol (100 ml).
Le produit est séché dans un four à 50"C sous vide pendant 8 heures.
On obtient ainsi du FT CRéf. B) (39,1 g; 149.1 mmoles, rendement 74,6%, point de fusion 120-122^0.
Un échantillon du produit est soumis à l'analyse pour évaluer sa surface spécifique et son pH suivant les méthodes décrites dans l'Exemple 1, avec les résultats suivants : surface spécifique 0,88 m2/g (moyenne de 3 tests), pH=3,3. B) La réaction décrite sous A> est répétée 4 fois, ce qui fournit FT avec des caractéristiques comprises dans les gammes suivantes des valeurs des paramètres:
point de fusion : 118-122°C surface spécifique comprise entre 0,85 et 1,25 mrVg pH compris entre 3,7 et 3,9.
Exemple 4 Détermination de la stabilité de la matière première FT, comparaison entre FT*, Réf. A et Réf. B.
Mode opératoire général
Environ 11 g de chaque produit est placé chaque fois dans un cristallisoir (récipient de cristallisation en verre) ayant un diamètre de 13,5 cm de façon que le fond de chaque cristallisoir soit recouvert d'une couche de produit d'environ 0,5 cm.
Les cristallisoirs sont stockés en même temps dans une pièce thermoclimatique réglée à 25 °C et à une humidité relative (HR) de 50+5% ou dans une pièce réglée à 25°C et à une HR de 70+5%.
Des échantillons sont retirés au début de l'essai et après un intervalle de temps pré-établi (24 heures pour les échantillons stockés à une HR de 50+5% et 6 heures pour ceux stockés à une HR de 70+5%).
Les échantillons sont analysés pour déterminer le titre en Fosfomycine selon les modes opératoires suivants.
Analyse CLHP selon les conditions chromatograph!ques suivantes : - appareil Liquid Chromatograph Mod. 1081B équipé d'un détecteur d'indice de réfraction et d'un intégrateur Mod. 3880, l'un et l'autre de la marque Hewlett Packard. - colonne lucleosil 10SB, 10 μη, 25 cm x 4,6 mm i.d.
Alltech (marque)
- température de la colonne 35°C et du détecteur 30"C - éluant : solution 0,3 M de KHäPCL«. - débit : 1 ml/mn.
Qn prépare une solution étalon de FT en dissolvant 500 mg de produit dans l'éluant amené à un volume de 20 ml.
Le produit à analyser est dissous dans 1'éluant à la concentration de 25 mg/ml.
On injecte 20 μΐ de solution étalon et de solution à analyser, on répète les injections et on établit la moyenne des aires. Dans les conditions décrites ci-dessus, le temps de rétention de la Fosfommycine est d'environ 6 minutes.
Le pourcentage de FT dans l'échantillon (Ts) est déterminé par le calcul suivant :
les symboles ayant les significations suivantes:
As = aire correspondant à la solution analysée Ar = aire correspondant à la solution étalon de référence Pr = poids (en mg) du FT de référence Ps = poids (en mg) de l'échantillon. T(%) = titre en pourcentage de FT dans l'étalon de référence
La méthode fournit une réponse linéaire dans l'intervalle de concentrations 10-50 mg/ml.
La précision de la méthode pour c=25 mg/ml est exprimée par un coefficient de variation (CV)=+0,94%.
Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant.
Tableau 1 : titre en Fasfomycine de l'échantillon (titre initial = 100%)
Exemple 5
Vitesse de séchage de granulés contenant FT, comparaison entre FT*, Réf. A et Réf. B.
La production industrielle de compositions pharmaceutiques en granulés comprend une phase dans laquelle l'ingrédient actif est granulé en présence d'eau et une phase dans laquelle le granulé est séché par chauffage afin de réduire sa teneur en eau. Dans le cas d'ingrédients actifs relativement instables à l'humidité et au chauffage, la phase de séchage peut être très critique et si elle se prolonge dans le temps.
Il est par conséquent important, pour un- bon traitement d'un ingrédient actif relativement instable, qu'il puisse atteindre en un temps court un degré suffisant de siccité.
Des échantillons de FT*, Réf. A et Réf. B sont granulés avec de l'eau en des quantités de 12% en poids. A la fin du procédé de granulation, chaque échantillon contient de l'eau en une quantité de 7% en poids.
Pour la préparation de la forme pharmaceutique finie et pour la stabilité de celle-ci, il est nécessaire que le FT granulé contienne de l'eau en une quantité non supérieure à 0,3%.
Les trois échantillons granulés sont donc séchés à 50 'C et toutes les 30 minutes, des échantillons sont retirés en vue d'une évaluation de leurs teneurs en eau.
Au bout de 60 minutes, les granulés préparés à partir de FT* atteignent la teneur en eau acceptable (0,3%).
Au contraire, les granulés préparés à partir de Réf. A en de Réf. B n'atteignent la teneur en eau de 0,3% qu'après 210 minutes.
Exemple ô
Stabilité des formes pharmaceutiques constituées par des granulés solubles dans l'eau, comparaison entre FT*, Ref. A et Réf. B.
En partant des granulés obtenus à partir de FT*, Réf. A et Réf. B et séchés jusqu'à une teneur en eau de 0,3% en poids, an prépare des compositions pharmaceutiques sous forme de granulés hydrosolubles selon le mode opératoire suivant.
Les granulés tamisés sont additionnés de saccharine, d'arôme orange et mandarine et de saccharose.
Après mélange, les ingrédients sont placés dans des sacs en papier-polyéthylène-aluminium-polyéthylène, contenant chacun FT 5,631 g
Saccharine 0,016 g
Arôme 0,140 g
Saccharose 2,213 g A des fins de comparaison, les sacs préparés comme sus-indiqué , à partir de FT*, Réf. A et Réf. B, sont stockés dans un environnement conditionné et sont analyses périodiquement pour uun contrôle de leur stabilité.
On effectue l'analyse en retirant les granulés des sacs, en les brayant dans un mortier et en en pesant une quantité équivalente à environ 500 mg de FT, qui est transférée dans une fiole jaugée de 20 ml et qui est amenée à ce volume avec du KHzFQ.* 0,3 M.
On prépare la solution de référence en pesant exactement environ 500 mg de FT de référence que l'on dissout dans une fiole jaugée de 20 ml avec la solution d' élution.
On effectue une analyse CLH? conformément au mode opératoire décrit dans l'Exemple 4. us. précision de la méthode s'est avérée être de 101,1¾ et elle est exprimée par un coefficient de variation CCV)=+0,70%,
Les conditions de stockage et les résultats sont rapportes dans le tableau 2 suivant.
Xafclsau 3: titre en Fosfomycine des granulés soludles dans l'eau Ctitre initial=100%)
Claims (2)
- REVETOICATIONS 1. - Le <2R,cis)-l,2-époxypropyl-phosphonate de mono-<2-ammonium-2-hydroxyméthyl-l, 3-propanediol ayant les caractéristiques physico-chimiques suivantes : point de fusion : 122-124°C ρΗ : compris entre 4,0 et 5, surface spécifique : comprise entre 0,2 et 0,5 nrVg, 2. - Procédé de préparation de (2R,cis)-1,2~ epoxypropyl-phosphonate de mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl- 1,3-propanedial>, caractérisé en ce que l'on prépare dans un réacteur une solution, dans ^le méthanol et a une température comprise entre 15 et 50 °C, de <2R, cis)-1,2-épaxypropyl-phosphonate de bis-(2-ammonium -2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol). d'une quantité equimoléculaire d'acide methanesulfonique, d'une quantité équimoléculaire de C2R,cis)-l,2-époxypropyl-phosphonate de mono-(+)-alpha-phônéthylammonium et d'une quantité de tri-hydroxyméthyl-aminaméthane (THAM) égale a 2-3% en moles par rapport à la quantité de THAN contenue dans le bis-sel de THAM et de Fosfomycine, en ce que l'on dilue la solution avec de l'éthanol en des quantités comprises entre 4: 1 et 10: 1 par rapport au volume de la solution, et en ce que l'on refroidit la solution obtenue à une température d'environ 0°C et sous une agitation lente caractérisée par les paramètres suivants : rapport entre la langueur de l'agitateur à ancre et le diamètre du réacteur supérieur à 0,7 puissance spécifique inférieure à 0,25 kw/m3. 3. - Le C2R, cis>-l,2-êpaxypropyl-phosphanate de mono-(2-ammonium-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol) tel que préparé par le procédé suivant la revendication 2. 4. - Composition pharmaceutique solide contenant comme ingrédient actif le (2R,cis)-l,2-ôpoxyprapyl-phasphanate de mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-prananediol) ayant les caraccéristiques suivantes ; point de fusion : 122-124°C PH : compris entre 4,0 et 5,0 surface spécifique : comprise entre 0,2 et 0,5 arVg, 5. - Composition pharmaceutique solide suivant la revendication 4 sous forme de granulés solubles dans 11 eau. o.- Composition pharmaceutique solide contenant le v.2R, cis) - 1,2-époxypropyl-phosphonate de mono- (2-ammonium -2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) tel que préparé oar le procédé suivant la revendication 2.
- 7,- Composition pharmaceutique solide suivant la revendication 5 sous forme de granulés solubles dans 1'eau.
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