PT94816B - Processo para a preparacao de mono-(2-amonio-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)(2rcis)-1,2-epoxipropil-fosfonato,com caracteristicas de estabilidade e processamenento aperfeicoadas e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents
Processo para a preparacao de mono-(2-amonio-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)(2rcis)-1,2-epoxipropil-fosfonato,com caracteristicas de estabilidade e processamenento aperfeicoadas e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT94816B PT94816B PT94816A PT9481690A PT94816B PT 94816 B PT94816 B PT 94816B PT 94816 A PT94816 A PT 94816A PT 9481690 A PT9481690 A PT 9481690A PT 94816 B PT94816 B PT 94816B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- mono
- tham
- cis
- hydroxymethyl
- phosphonate
- Prior art date
Links
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- -1 propyl phosphonate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 abstract description 3
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 abstract 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RGTPDNXJDCPXAB-UHFFFAOYSA-N n,1-dioctylpyridin-4-imine Chemical class CCCCCCCCN=C1C=CN(CCCCCCCC)C=C1 RGTPDNXJDCPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
foi descrito pela primeira vez ra Patente Europeia H&.
027 597 (Zambon S.p.A.), foi desenvolvido para 0 tratamen to de monodose das infecções do tacto urinário, sendo comer cializado em Itália sob a marca registada Monuril, que dis tingue uma forma farmacêutica em granulado solúvel em água.
processo para a preparação de FT descrito na Pa tente Europeia N2. 0 027 597 consiste em fazer reagir bis-(2-am6nio-2-hidroximetil-l,3-propanodiol)-(2R, cis)-l,2-ep<> xipropil-fosfonato (i.e. o sal de THAM com Fosfomicina) com ácido p-toluenossulfõnico em etanol.
sal de THAM com Fosfomicina foi descrito na Patente Britânica N2. 2 025 975 ou na Patente Norte-Americana N2· 4 727 065 ambas em nome de Zambon S.p.A..
composto FT preparado de acordo com a Patente Europeia N2. 0 027 597 revela as seguintes características (veja-se exemplo 2):
- ponto de fusão: 114~116°C (113-116)
- pH : 3,77 (5,6-3,8) p
- área unitária superficial: 1,72 m /g (1,0-2,9)
Os valores acima mencionados são os valores de uma amostra seleccionada como padrão (Referência A) e os valoren entre parêntesis revelam as variações mínimas e máximas dos parâmetros dentro de 5 preparações idênticas.
A Patente Espanhola N2. 5H 527 (Compaãia Espanola de la Penecilina ϊ Antibióticos S.A.) refere-se especificamente a um processo para a preparação de mono-sal de THAM cóm
Fosfomicina.
O referido processo para a preparação de FT consis te em fazer reagir, num meio alcoólico, o mono-sal de (+)-alfa-fenetilamina de Fosfomicina com THAM e um ácido sulfó nico numa proporção molar de 1:1:1. Quando se deseja o sal bis de THAM com Fosfomicina usam-se os três compostos acima referidos na proporção de 1:2:1.
composto FT preparado de acordo com a Patente Espanhola N2. 511 527 revela as seguintes características (veja-se exemplo 3):
- ponto de fusio: 120-122°C (118-122)
- PH : 5,8 (5,7-3,9) o
- área unitária superficial: 0,88 m /g (0,85-1*25)·
Os valores acima referidos são os valores de uma amostra seleccionada como padrão (Referência B) e os valoren entre parêntesis indicam as variações mínima e máxima dos pu râmetros com 5 preparações idênticas.
As patentes americanas n2. 3 641 063 e nfi. 3 914 231 em nome de Merck, descrevem a Fosfomicina e os seus sais, bom como a purificação do produto obtido por processos de fermen tação.
No exemplo 7 da patente Norte-Americana N®. 264106 e no exemplo 11 da Patente Norte-Americana n£. 5 914 231, s«> melhantes entre si, descreve-se um processo para a purificação do sal de sódio de Fosfomicina levado a cabo através de três purificações cromatográficas subsequentes.
Na primeira, o sal de sódio de Fosfomicina é eluido numa resina permutadora de iões por meio de um tampão coil sistindo numa solução aquosa de THAM.
Verificámos que o produto eluído desta coluna cromatográfica contem THAM e Fosfomicina na proporção em peso
- 5 de 55θί1 e> por meio de espectroecopia de massa, verificámos que não se encontra qualquer FT na mistura.
Leste modo, se se desejasse preparar FT antes da presente invenção, era possível usar o processo descrito na Patente Europeia N2. O 027 597 que proporciona FT com as ca racterísticas da referência A acima mencionada, ou usar o processo descrito na patente espanhola N2. 511 527 que proporciona FT com as características da referência B acima men cionada.
A Fosfomicina é uma molécula relativamente pequena e estável devido principalmente à fácil abertura do epóxido, e é sensível à humidade e à temperatura.
Esta instabilidade aplica-se também ao mono-sal com THAM quer preparado de acordo com a patente europeia N2 O 027 597 (Ref. A), quer de acordo com a Patente espanhola n&. 511 527 (Ref. B), tornando assim necessário usar medida^ cautelosas onerosas para a armazenagem do ingrediente activo (recipientes selados com secadores), para o seu processaien to em formas farmacêuticas acaladas (operações levadas a cabo em ambientes controlados com H.R. inferior a 2%), bem co mo para a estabilidade das formas farmacêuticas acabadas.
Isto é particularmente verdade para formas farmacêuticas sélidas, tais como 0 Monuril cuja estabilidade co mo granulado se limita a dois anos.
Descobrimos agora, surpreendentemente, um novo pro cesso para a preparação de FT que proporciona 0 produto com características físico-químicas diferentes das do FT obtido por métodos anteriormente conhecidos e com características de estabilidade melhoradas o que permite um melhor armazena mento do ingrediente activo, um mais fácil processamento da substância para a preparação das formas farmacêuticas e uma estabilidade do granulado preparado a partir do mesmo melho rada.
- 6 Ο novo processo, que constitui um dos objectivos da presente invenção, consiste em preparar num reactor, a ui temperatura compreendida entre 15 e 50 C» uma solução metanólica de bis-(2-amónio-2-hidroximetil-l,3-propanodiol)-(2R cis)-l,2-epoxipropil-fosfonato (isto á, o sal bis de THAM com Fosfomicina), tuna quantidade equimolar de ácido metanos sulfónico, uma quantidade equimolar de mono(+)-alfa-fenetilamónio (2R, cis)-l,2-epoxipropil-fosfonato (isto é, o mono· -sal de fenetilamina com Fosfomicina) e uma quantidade de 2 a 5% em moles, relativamente à quantidade de THAM contido no sal bis de THAM com Fosfomicina, de trihidroximetil^-aminometano (THAM), a solução é em seguida diluída com etanol em quantidades compreendidas entre 4:1 e 10:1 relativamente ao volume da solução, e arrefecida a cerca de 0°C sob uma agitação lenta, caracterizado pelos parâmetros seguintes:
ia
- comprimento do agitador de âncore/diâmetro do reacto:? superior a 0,7·
- força específica inferior a 0,25 Kw/m\
Recolbe-se o precipitado que consiste no produto desejado. A cristalização é de preferência obtida por semen teira adicionando uma pequena quantidade de FT.
rendimento é de cerca de 75$ ds FT puro.
As águas-mãe podem ser novamente usadas nessa for ma e pode-se recuperar das mesmas o sal bis de THAM com Fo^s fomicina, adicionando uma quantidade equimolar de THAM em relação ao FT não precipitado.
sal bis assim obtido é novamente usado.
processo acima descrito origina FT, que constitui um objectivo da presente invenção com as característica3 seguintes:
- ponto de fusão: 122-124°0
- 7 - pH : compreendido entre 4,0 e 5*0- área unitária superficial: compreendida entre 0,2 e 0,5 m2/g.
Daqui em diante indicaremos como FT* o produto obfci do pelo processo acima descrito e tendo as características acima referidas, a fim de o distinguir da abreviatura FT geral e do FT preparado pelo processo descrito na Patente Europeia na. 0 02? 597 (Ref. A) ou pelo da Patente Espanhola na. 511 527 (Ref· B).
processo para a preparação do FT* é bem reproduzível e facilmente realizado do ponto de vista industrial proporcionando deste modo FT* com bons rendimentos e elevada pureza, sendo re-obtidas as características químicas e fí sicas acima mencionadas e mantendo-se sempre nos valores acima.
O FT* com as referidas características tem como re sultado ser mais estável do que o FT de acordo com as Ref.
A e Ref. B (veja-se exemplo 4) quer em relação à humidade quer à temperatura e, consequentemente, pode ser armazenado em condições não pesadas do ponto de vista industrial.
Graças às características do FT* é possível preparar formas farmacêuticas em granulado em condições de procef sarnento mais simples e menos pesadas (veja-se exemplo 5).
As composições farmacêuticas assim obtidas, que constituem um outro objectivo da presente invenção, são mais estáveis (veja-se exemplo 6) permitindo aumentar a data de validade da composição farmacêutica até três anos a contar da sua preparação, enquanto que uma estabilidade de dois ancs caracteriza o granulado que contém FT de acordo com a Ref. 4 actualmente a ser comercializado.
Deste modo, o novo processo acima descrito permite obter um produto (FT*) que tem características químicas e fí
c sica diferentes, dotado de uma melhor estabilidade, o que permite um armazenamento mais simples e conveniente do ingrediente activo, com características melhoradas para o seu processamento, o que permite uma preparação mais simples e conveniente das formas farmacêuticas sólidas, em particular granulados, com uma estabilidade melhorada também na forma de composição farmacêutica, permitindo, deste modo, aumenta:? a validade da mesma.
£ claro para um perito na matéria o elevado valor industrial que estas características possuem.
A fim de melhor ilustrar a presente invenção dâo-^e, em seguida, os exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação de mono-(2-amónio-2-hiaroximetil-l,3-propanodiol)-(2R, cis)-l,2-epoxlpropil-fosfornato (FT*) de acordo com a presente invenção
A) A uma mistura de sal bis de THAM com Fosfomicina (10,3 g; 27,0? mmoles), THAM (0,2 g; 1,65 mmoles), e metanol (38 ml) adicionou-se ácido metanossulfónico (2,6 g; 27,08 mmoles), num espaço de 10 minutos.
No final da dição a temperatura da mistura era de
42-43°0.
Adicionou-se, em seguida, o sal mono-fenetilamina de Fosfomicina (7,5 g; 27,07 mmoles), enquanto se mantinha a temperatura a 42-43°0.
Depois de se completar a solução, adicionou-se ets. nol (162 ml), mantendo a temperatura a 42-43°0. Em seguida, agitou-se a mistura de acordo com os parâmetros seguintes:
- comprimento do agitador de âncora: diâmetro do reactor » 0,8;
- força aplicada 0,15 Kw/a' e semeou-se uma amostra de FT (0,02 g).
Arrefeceu-se lentamente a mistura a 0°G num espaço de 5 horas e manteve-se a essa temperatura durante 5 horas.
Filtrou-se o precipitado e lavou-se com etanol (10 ml). Misturou-se o produto húmido durante 15 minutos com eta nol (25 ml) no mesmo reactor anteriormente usado, com a mesma velocidade de agitação usada para a cristalização.
Filtrou-se o produto, lavou-se com etanol (10 ml) e secou-se em vácuo a 50°C.
produto desejado foi assim obtido (10,5 g; 40,54 mmoles, rendimento 75%; p.f. 122-124°C).
Submeteu-se uma amostra do produto a ensaio para avaliar a área superficial usando um medidor de área de Strõhlein GmbH, que usa o processo de absorção de azoto a baixas temperaturas de acordo com o método B.E.T. jj. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1958)J.
Repetiu-se o ensaio três vezes obtendo-se assim οε valores de área superficial seguintes 0,37» 0,36 e 0,36 m /g.
Submetem-se a ensaio uma amostra do produto para determinar o pH, usando um medidor digital de pH Top Tronic equipado com eléctrodos de vidro combinados Metrolim, códigc 6.0202.000. 0 aparelho foi calibrado a 20°G com soluções de pH conhecido (pH 7 e pH 3).
Uma solução aquosa a % àe FT*, mantida a 20°C, re velou um pH de 4,5·
B) A reacção descrita no ponto A foi repetida 9 ve zes, em diferentes escalas, proporcionando FT* com características compreendidas dentro dos seguintes valores de parâmetros;
- ponto de fusão: 122-124°C
- área superficial compreendida entre 0,2 e 0,5 m /g.
- pH compreendido entre 4,0 e 5,0.
Exemplo. 2 presente exemplo refere-se à preparação de FT (Ref. A), de acordo com o processo descrito na Patente Euro peia nfi. 027 597·
A) Adicionou-se, sob agitação, uma solução de ácido para-toluenossulfónico monobidratado (52,5 g; 275»19 mmoles) em etanol (260 ml) aquecida a 75°C, a uma mistura do sal bis de THAM com Fosfomicina (100 g; 262,80 mmoles) e etn nol (660 ml) mantida a 75°C·
Em primeiro lugar obteve-se uma solução, depois co meçou a precipitar um sólido cristalino e arrefeceu-se, sob agitação, num espaço de duas horas, a +5°G.
Filtrou-se o precipitado sob vácuo, lavou-se com etanol absoluto (140 ml) a +10°C e secou-se num forno, sob vácuo, a 40°G.
Obteve-se, deste modo, FT (Ref. A) (55»7 gj 2O7»5 mmoles, rendimento 78,9%, p.f· 114-116°G).
Submeteu-se uma amostra a ensaio para avaliar a área superficial e o pH, de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1, com os resultados seguintes:
p
- área superficial: 1,72 m /g (média de 5 ensaios), pH =
- 5,77B) Repetiu-se a reacção descrita no ponto A, 4 vezes, obtendo-se, deste modo, FT com caracteristicas compreex. didas dentro dos valores dos parâmetros seguintes:
- ponto de fusão « 115-116°C
2
- área superficial compreendida entre 1,0 e 2,9 m /g,
- pH compreendido entre 3,6 e 3,8.
Exemplo 3 presente exemplo refere-se à preparação de FT (Ref. B), de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 de patente espanhola nfi. 511 527·
A) Depois de se completar a dissolução de uma mistura de ácido para-toluenossulfénico monohidratado (38,4 g; 201,87 mmoles), metanol (400 ml) e THAM (23,8 g; 196,69 mmoles), adicionou-se o mono-sal de fenetilamina com Fosfomicin (55,4 g; 200 mmoles).
Agitou-se a mistura a 30°C até completar a dissolu ção, depois adicionou-se isopropanol (1000 ml) e deixou-se ficar sob agitação durante 1,5 horas, a 20°C. Filtrou-se a mistura e levou-se o precipitado com uma mistura 1:1 de metei nol e isopropanol (200 ml).
Dissolveu-se o precipitado em metanol (200 ml), a 55 C. Adicionou-se isopropanol (200 ml), sob agitação, e arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, num espaço de uma hora e filtrou-se. Secou-se a matéria insolúvel com uma mistura 1:1 de metanol e isopropanol (100 ml).
Secou-se o produto num forno a 50°0, sob vácuo, dv rante 8 horas. Obteve-se, deste modo, FT (Ref. B), (39,1 g;
149,1 mmoles, rendimento 7%6%, p.f. 120-122°C).
Submeteu-se uma amostra do produto a análise para avaliar a área superficial e o pH, de acordo com os métodos descritos no Exemplo 1, com os resultados seguintes:
- área superficial 0,88 m /g (média de 3 ensaios), pH = - 5,8.
B) Repetiu-se a reacção descrita no ponto A, 4 ve12 -
zes, obtendo-se, deste modo, FT com caracteristicas compreendidas dentro dos valores dos parâmetros seguintes:
i
- ponto de fusão = 118-122°C
- área superficial compreendida entre 0,85 e 1,25 m /g
- pH compreendido entre 3,7 e 3,9·
Exemplo 4
Determinação da estabilidade do material FT bruto, comparação entre o PT*, Ref. A e Ref. B
Procedimento geral
Distribuiram-se cerca de 11 g de cada produto num cristalizador (recipiente de vidro para cristalização), com um diâmetro de 13,5 cm a fim de encher o fundo com uma cama da de cerca de 0,5 cm.
Armazenaram-se os cristalizadores ao mesmo tempo numa câmara termoclimática regulada a 25°0 e humidade relativa (H.R.) «70+5%·
Retiraram-se amostras no início do ensaio e depoi3 de um intervalo de tempo pré-estabelecido (24 horas para as amostras armazenadas a H.R. = 50 + 5% e 6 horas para as armazenadas a H.R. = 70 + 5%)·
As amostras foram analisadas para determinar o tí·· tulo em Fosfomicina, de acordo com os procedimentos seguintes.
Análise de Cromatografia em fase liquida sob alta pressão (CFLAP) de acordo com as condições cromatográficas seguintes:
- aparelho de Cromatografia Líquida Mod. 1081B equipado com um detector de índice de refracção e integredor Mod. 3880 ambos da marca Hewlett Packard.
- coluna Nucleosil 1OSB, 10 ^m, 25 cm x 4,6 mm i.d. mar ca Alltech.
- temperatura da coluna 55°C e do detector 30°G
- eluente: solução 0,3 M de KHgPO^
- caudal: 1 ml/minuto.
Preparou-se uma solução de PT padrão, dissolvendo 500 mg de produto no eluente num volume de 20 ml.
produto a ser analisado foi dissolvido no eluen te numa concentração de 25 mg/ml.
Injectaram-se 20 /,<1 da solução padrão e da solução a ser analisada, repetiram-se as injecções e calculou-se a média das áreas.
Nas condições acima descritas o tempo de retenção da Fosfomicina é de ca. de 6 minutos.
A percentagem de FT na amostra (Ts) foi determina da através da equação seguinte:
As . Pr . T (%) « Ts (%)
Ar Ps em que:
As = área correspondente à solução analisada
Ar=área correspondente à solução de referência padrão Pr=peso (em mg) do FT de referência Ps » peso (em mg) da amostra
T (%) · título de percentagem de FT na referência padrão.
método proporciona uma resposta linear· dentro do intervalo de concentração de 10-50 mg/ml.
A precisão do método para c = 25 mg/ml é expressa por um coeficiente de variação (vc) » + 0,94%.
Os resultados estão referidos na tabela seguinte.
Tabela 1: título em Fosfomicina da amostra (título inicial =« » 100%).
Condições Ref. A Ref. B FT* h, 25°C, 50+% RH 95,93% 96,84% 98,84% h, 25°C, 70+5% RH 94,6 % 98,82% 100 %
Exemplo 5
Taxa de secagem de um granulado contendo FT, comparação entre o FT*, Ref. A e Ref, B.
A produção industrial de composições farmacêuticas em granulado compreende uma fase em que o ingrediente activo é granulado na presença de água e uma fase em que o granulado é seco sob aquecimento, a fim de reduzir o seu teor de água.
No caso de ingredientes activos relativamente ins táveis em relação à humidade e ao calor, a fase de secagem pode ser muito critica se for prolongada em termos de tempo.
Ê assim importante, para um bom processamento de um ingrediente activo relativamente instável, que possa ati. gir, num curto espaço de tempo, um grau de secagem suficien te.
As amostras de FT* de Ref. A e de Ref. B foram gru nuladas com água em quantidades de 12% em peso.
No final do processo de granulação, cada amostra continha água em quantidades de 7% em peso.
Para a preparação de forma farmacêutica acabada e para a sua estabilidade, torna-se necessário que o FT granu lado contenha água em quantidades não superiores a 0,5%.
As três amostras granuladas foram assim secas a 5O°C e em cada 50 minutos foram retiradas amostras para ava liar o seu teor de água.
Depois de 60 minutos o granulado preparado a partir de FT* atingiu o teor de água aceitável (0,5%)·
Os granulados preparados a partir da Ref. A e Ref B, pelo contrário, atingiram o teor de água de 0,5% depois de 210 minutos.
Exemplo 6
Estabilidade das formas farmacêuticas em granulado solúvel em água. Comparação entre o FT*t a Ref. A e a Re/ Si
Partindo dos granulados obtidos a partir de FT*, de Ref. A e de Ref. B e secos até terem um teor de água de 0,5% am peso, prepararam-se composições farmacêuticas na for ma de granulado solúvel em água, de acordo com o procedimen to seguinte:
granulado peneirado foi misturado com sacarina, sabor de laranja e sabor de tangerina e com sacarose.
Depois da mistura, os ingredientes foram distribuí, dos em sacos de papel de polietileno-alumínio, polietileno contendo, cada um deles:
FT 5,651 g
Sacarina 0,016 g Apaladante 0,140 g Sacarose 2,215 g
Para efeitos de comparação, os sacos preparados tal como se descreveu acima, partindo de FT*, Ref. A e Ref. B, foram armazenados num ambiente condicionado e foram perió dicamente analisados para determinar a sua estabilidade.
A análise foi levada a cabo retirando o formulado dos sacos, moendo-o num almofariz e pesando a quantidade equi valente para cerca de 500 mg de FT, que foi transferido parà um recipiente volumétrico de 20 ml e colocado num volume de kh2po4 0,5 M.
A solução de referência foi preparada pesando exac tamente cerca de 500 mg do FT de referência e dissolvendo-o num recipiente volumétrico de 20 ml com a solução de eluento.
Foi levado a cabo uma análise de CFLAP de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 4.
A precisão do método foi de 101,1% sendo expressa pelo coeficiente de variação (VG) - + 0,70%·
As condições de armazenagem e os resultados estão referidos na Tabela 2 seguinte.
Tabela 2: título em Fosfomicina de granulados solúveis em água (título inicial 100%).
Condições de armazenagem Ref. A Ref. B FT* meses, 40°C, 20% HR 95,9 % mêses, valores de T e HR do c ompart iment o 96,19% mêses,
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES:la. - Processo para a preparação de mono-(2-amóni<>-2-hidroximetil-l,3-propanodiol)(2R, cis)-l,2-epoxipropil-fosfonato, com características de estabilidade e processamento aperfeiçoadas, caracterizado pelo facto de compreendei? as operações que consistem em se preparar num reactor uma solução em metanol, a uma temperatura compreendida no inter valo entre 15 e 50°C, de bis-(2-amónio-2-hidroximetil-l,3-propanodiol)(2R, cis)-l,2-epoxipropil-fosfonato, uma quantidade equimolar de ácido metanossulfónico, uma quantidade equimolar de mono(+)-alfa-fenetilamónio-(2R, cis)-l,2-epoxi·· propil-fosfonato e uma quantidade de tri-hidroximetilaminometano (THAM) igual a 2-3% em moles com relação à quantidade de THAM contido no sal de bis-THAM de fosfomicina;se diluir a solução com etanol em quantidades compreendidas entre 4 : 1 e 10 : 1 em relação ao volume da solução;se arrefecer até cerca de 0°C com agitação lenta, adoptando os seguintes parâmetros;comprimento do agitador de âncora/diâmetro do reactor maior do que 0,7;potência específica inferior a 0,25 Kw/m\
- 2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de o mono-(2-amónio-2-h±droximatil-l,3-propanodiol)-(2R, cis)-l,2-epoxipropil-fosfonato possu:.r as seguintes características físico-químicas: ponto de fusão : 122-124°C pH : compreendido no intervalo entre 4,0 e 5,0;área unitária superficial: - compreendida entre 0,2 e 0,5
- 3a· - Processo para a preparação duma composição farmacêutica sólida, caracterizado pelo facto de se misturar mono-(2-amónio-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)-(2R, cis)-1,í! -epoxipropil-fosfonato, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores e que possui as seguintes propriedades:ponto de fusão : 122-124°C;pH compreendido entre 4,0 e 5,0;área unitária superficial compreendida entre 0,2 2 e 0,5 m /g com uma substância veicular farmaceut camente aceitável.46. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica a forma de grânulos solúveis em água.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT94816A PT94816A (pt) | 1991-04-18 |
| PT94816B true PT94816B (pt) | 1997-03-31 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT94816A PT94816B (pt) | 1989-07-27 | 1990-07-25 | Processo para a preparacao de mono-(2-amonio-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)(2rcis)-1,2-epoxipropil-fosfonato,com caracteristicas de estabilidade e processamenento aperfeicoadas e de composicoes farmaceuticas que o contem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (pt) |
| JP (1) | JP2821803B2 (pt) |
| AT (1) | AT398204B (pt) |
| BE (1) | BE1002775A3 (pt) |
| CA (1) | CA2021809A1 (pt) |
| CH (1) | CH679669A5 (pt) |
| DE (1) | DE4023775C2 (pt) |
| DK (1) | DK170777B1 (pt) |
| ES (1) | ES2020790A6 (pt) |
| FI (1) | FI97232C (pt) |
| FR (1) | FR2650280B1 (pt) |
| GB (1) | GB2234245B (pt) |
| GR (1) | GR1000714B (pt) |
| IE (1) | IE63984B1 (pt) |
| IT (1) | IT1231013B (pt) |
| LU (1) | LU87774A1 (pt) |
| NL (1) | NL194504C (pt) |
| PT (1) | PT94816B (pt) |
| SE (1) | SE468769B (pt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) * | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| WO2017111718A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Yusuf Toktamiş Öğün | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641063A (en) * | 1968-01-22 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
- 1990-07-18 IE IE262890A patent/IE63984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 CH CH2423/90A patent/CH679669A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 CA CA002021809A patent/CA2021809A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-25 PT PT94816A patent/PT94816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 GB GB9016253A patent/GB2234245B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 US US07/557,030 patent/US5162309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 FR FR909009494A patent/FR2650280B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 GR GR900100570A patent/GR1000714B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 LU LU87774A patent/LU87774A1/fr unknown
- 1990-07-26 ES ES9002011A patent/ES2020790A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DK DK177990A patent/DK170777B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DE DE4023775A patent/DE4023775C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 JP JP2201021A patent/JP2821803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 AT AT0156590A patent/AT398204B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 SE SE9002501A patent/SE468769B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 BE BE9000747A patent/BE1002775A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001712A patent/NL194504C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 FI FI903760A patent/FI97232C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cox et al. | Solid-state chemistry of cromolyn sodium (disodium cromoglycate) | |
| Caffrey et al. | Lipid-sugar interactions: relevance to anhydrous biology | |
| ES2371786T5 (es) | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y método para su producción | |
| PT94816B (pt) | Processo para a preparacao de mono-(2-amonio-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)(2rcis)-1,2-epoxipropil-fosfonato,com caracteristicas de estabilidade e processamenento aperfeicoadas e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| KR101849059B1 (ko) | 제니스테인의 결정성 형태 | |
| CA2515289A1 (en) | Weak base salts | |
| Shriver et al. | Energetics of the equilibrium between two nucleotide-free myosin subfragment 1 states using fluorine-19 NMR | |
| KR101210693B1 (ko) | 토실산 서플라타스트 결정의 균일성의 평가방법 및 균일한 결정 및 그의 제조방법 | |
| US5191094A (en) | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing | |
| CN112538123A (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型m | |
| CN112538124A (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
| ES2926790T3 (es) | Solvato de dietilamina del inhibidor del transportador de sodio-glucosa, y método de preparación y aplicación del mismo | |
| AU671658B2 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof | |
| CN117003701B (zh) | 氟胞嘧啶-异乳清酸盐及其制备方法和应用 | |
| EP0721955B1 (en) | Diadenosine tetraphosphate tetrasodium salt dodecahydrate crystals | |
| CN118108714A (zh) | 一种raf激酶抑制剂的盐及其晶型 | |
| JPS61225176A (ja) | Ａ結晶形１−ベンズヒドリル−４−アリル−ピペラジン・ジヒドロクロリド及びその製造方法 | |
| JPH046705B2 (pt) | ||
| Swartz | Characterisation and thermodynamic stability of solvated crystal forms of mebendazole | |
| CN105030778A (zh) | 一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂 | |
| JPH0359069B2 (pt) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19901226 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19961216 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060616 |