DK170777B1 - Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, fremgangsmåde til dets fremstilling og faste farmaceutiske præpar ater med indhold deraf - Google Patents
Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, fremgangsmåde til dets fremstilling og faste farmaceutiske præpar ater med indhold deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170777B1 DK170777B1 DK177990A DK177990A DK170777B1 DK 170777 B1 DK170777 B1 DK 170777B1 DK 177990 A DK177990 A DK 177990A DK 177990 A DK177990 A DK 177990A DK 170777 B1 DK170777 B1 DK 170777B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mono
- cis
- ammonium
- propanediol
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 7
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 170777 B1
Opfindelsen angår forbindelsen mono-(2-ammonium-2-hy-droxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-l, 2-epoxypropylphos-phonat med hidtil ukendte fysisk-kemiske egenskaber, en særlig fremgangsmåde til fremstilling deraf og farma-5 ceutiske præparater indeholdende dette stof som aktiv bestanddel.
Den ovennævnte forbindelse (i det følgende betegnet FT) er monosaltet af trihydroxymethylaminomethan (THAM) og 10 (2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonsyre, en forbindelse, der besidder antibiotisk aktivitet og er kendt som Fosfomycin (Merck Index, X udg., side 607, nr. 4137).
Forbindelsen FT med formlen 15 »3C //°3h~ +h3n-c(ch2oh)3 /v\
Η H
20 der først er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 (Zambon S.p.A.), blev udviklet til enkeltdo s isbehandling af urinvejsinfektioner og forhandles i Italien under varemærket "Monuril", som er et farmaceu-25 tisk vandopløseligt granulat.
Den i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af FT består i omsætning af bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)- 30 (2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonat (dvs. bis-saltet af THAM og Fosfomycin) med p-toluensulfonsyre i ethanol.
Bis-saltet af THAM og Fosfomycin er beskrevet i GB patentskrift nr. 2 025 975 og i US patentskrift nr.
35 4 727 065, der begge tilhører Zambon S.p.A.
DK 170777 B1 2
Forbindelsen FT fremstillet ifølge EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 har følgende egenskaber (se eksempel 2): 5 Smeltepunkt: 114-116 °C (113-116) pH: 3,77 (3,6-3,8) 2
Overfladeareal: 1,72 m /g (1,0-2,9)
De ovenfor angivne værdier er fra en prøve valgt som 10 standard (reference A), og værdierne i parentes angiver parametrenes minimums- og maksimumsvariationer for fem identiske præparater.
Spansk patentskrift nr. 511 527 (Compania Espanola de la 15 Penecilina y Antibioticos S.A.) angår en fremgangsmåde til fremstilling af mono-saltet af THAM og Fosfomycin (FT) såvel som af bis-saltet af THAM og Fosfomycin.
Ved denne fremgangsmåde til fremstilling af FT omsættes 20 mono-saltet af (+)-a-phenethylamin af Fosfomycin med THAM og en sulfonsyre i et molært forhold på 1:1:1 i et alkoholisk medium. Dersom bis-saltet af THAM og Fosfomycin ønskes, anvendes de tre førnævnte forbindelser i forholdet 1:2:1.
25
Forbindelsen FT fremstillet i henhold til spansk patentskrift nr. 511 527 har følgende egenskaber (se eksempel 3): 30 Smeltepunkt: 120-122 °C (118-122) pH: 3,8 (3,7-3,9) 2
Overfladeareal: 0,88 m /g (0,85-1,25)
De ovenfor angivne værdier er fra en prøve valgt som 35 standard (reference B), og værdierne i parentes angiver parametrenes minimums- og maksimumsvariationer for fem identiske præparater.
DK 170777 B1 3 US patentskrifterne nr. 3 641 063 og nr. 3 914 231, som tilhører Merck, beskriver Fosfomycin og salte deraf såvel som oprensning af det opnåede produkt ved fermenteringsprocesser.
5 I eksempel 7 i US patentskrift nr. 3 641 063 og i eksempel 11 i US patentskrift nr. 3 914 231, som er identiske, beskrives en proces til oprensning af natriumsaltet af Fosfomycin, som udføres ved tre på hinanden følgende 10 chromatografiske oprensninger.
I den første elueres natriumsaltet af Fosfomycin på en ionbytterharpiks ved hjælp af en buffer bestående af en vandig THAM-opløsning.
15
Ansøgerne har bekræftet, at eluatet fra denne chromatografiske søjle indeholder THAM og Fosfomycin i vægtforholdet 350:1, og ved hjælp af massespektroskopi bekræftet, at der ikke forefindes FT i blandingen.
20 Følgelig, dersom man før den foreliggende opfindelse ønskede at fremstille FT, var det muligt at bruge den i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 beskrevne fremgangsmåde, som giver FT med egenskaber som angivet for 25 den ovenfor anførte reference A, eller at bruge den i spansk patentskrift nr. 511 527 beskrevne fremgangsmåde, som giver FT med egenskaber som angivet for den ovenfor anførte reference B.
30 Fosfomycin er et molekyle med relativt ringe stabilitet, hovedsagelig fordi epoxidet let åbnes, og det er følsomt over for både fugt og temperatur.
Denne ustabilitet gælder ligeledes for mono-saltet af 35 THAM, både ved fremstilling ifølge EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 (reference A) og ifølge spansk patentskrift nr. 511 527 (reference B), hvilket nød- DK 170777 B1 4 vendiggør brug af besværlige sikkerhedsforanstaltninger ved opbevaringen af den aktive bestanddel (forseglede beholdere roed tørremidler), ved dens bearbejdning til færdige farmaceutiske præparater (udføres i kontrolleret 5 miljø med relativ luftfugtighed under 25%) såvel som for stabiliteten af de færdige farmaceutiske præparater.
Dette gælder især for faste farmaceutiske præparater, såsom "Monuril", hvis stabilitet som granulat er begræn-10 set til to år.
Man har nu overraskende fundet en ny fremgangsmåde til fremstilling af FT, ved hvilken fremgangsmåde forbindelsen bibringes fysisk-kemiske egenskaber, som er for-15 skellige fra de fysisk-kemiske egenskaber for FT opnået ved den kendte teknik, og med forøgede stabilitetsegenskaber, som tillader længere lagring af den aktive bestanddel, nemmere forarbejdning af stoffet til fremstilling af farmaceutiske produktformer og en forbedret 20 stabilitet af det deraf fremstillede granulat.
Den nye fremgangsmåde, som er et af formålene med den foreliggende opfindelse, er ejendommelig ved, at man i en reaktionsbeholder ved en temperatur på mellem 15 °C og 50 25 °C fremstiller en methanolisk opløsning af bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)(2R,cis )-1,2-epoxypropylphosphonat (dvs. bis-saltet af THAM og Fosfomycin), en ækvimolær mængde mono-(+)-a-phenethyl-ammonium-(2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonat (dvs. mono-30 saltet af phenethylamin og Fosfomycin) og en mængde på 2-3%, beregnet på molbasis af THAM indeholdt i bis-saltet af THAM og Fosfomycin, trihydroxymethylaminomethan (THAM), ved fortynding af opløsningen med ethanol i en mængde på mellem 4:1 og 10:1, beregnet efter opløsningens 35 volumen, og afkøler opløsningen til ca. 0 °C under langsom omrøring karakteriseret ved følgende parametre: DK 170777 B1 5 - længde af ankeromrører:diameter af reaktionsbeholderen større end 0,7 3 - specifik energi mindre end 0,25 kw/m .
5 Præcipitatet, som består af det ønskede produkt, opsam les.
Krystallisationen startes fortrinsvis ved podning med en lille mængde FT.
10
Udbyttet er ca. 75% beregnet som rent FT.
Moderluden kan genbruges som den er, eller bis-saltet af THAM og Fosfomycin kan udvindes derfra ved tilsætning af 15 en ækvimolær mængde THAM beregnet i forhold til det ikke-præcipiterede FT.
Det således opnåede bis-salt genbruges.
20 Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde giver FT ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at det har følgende fysisk-kemiske egenskaber:
Smeltepunkt: 122-124 °C 25 pH: 4,0-5,0 2
Overfladeareal: 0,2-0,5 m /g.
I det følgende angives produktet opnået ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og med de ovennævnte egenskaber 30 som FT*, for at kunne skelne det fra den generelle forkortelse FT og fra FT fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 (reference A) eller i spansk patentskrift nr. 511 527 (reference B).
Fremgangsmåden til fremstilling af FT* er let reproducerbar og nem at udføre i industrien til opnåelse af FT* i 35 DK 170777 B1 6 godt udbytte og af høj renhed, og de ovennævnte kemiske og fysiske egenskaber opnås og forbliver altid inden for de ovennævnte værdier.
5 FT* med de nævnte egenskaber har vist sig, både hvad angår fugt og temperatur, at være mere stabilt end FT ifølge reference A og reference B (se eksempel 4) og kan som følge heraf opbevares under betingelser, der set ud fra et industrielt synspunkt ikke volder besvær.
10
Takket være egenskaberne af FT* er det muligt at fremstille granulære farmaceutiske præparaterformer under simplere og mindre besværlige betingelser (se eksempel 5).
15
De ifølge opfindelsen opnåede farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen FT* som aktiv bestanddel har vist sig at være så stabile (se eksempel 6), at udløbsdatoen for de farmaceutiske præparater forlænges 20 til 3 år fra fremstillingen, medens en stabilitet på 2 år karakteriserer granulatet indeholdende FT ifølge reference A, som på nuværende tidspunkt forhandles på markedet.
Således opnås der ved den ovenfor beskrevne hidtil 25 ukendte fremgangsmåde et produkt (FT*) med anderledes kemiske og fysiske egenskaber, hvilket produkt besidder øget stabilitet, hvorved åbnes mulighed for en mere enkel og bekvem opbevaring af den aktive bestanddel, forbedrede egenskaber for videre bearbejdning, hvorved muliggøres en 30 mere simpel og bekvem fremstilling af faste farmaceutiske former, især granulater, og forbedret stabilitet også i form af farmaceutiske præparater, hvorved disses holdbarhed forøges.
35 Det vil være indlysende for fagmanden, at disse egenskaber er af væsentlig værdi inden for industrien.
DK 170777 B1 7
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 5
Fremstilling af mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat (FT*) ifølge opfindelsen 10 A) Til en blanding af bis-salt af THAM og Fosfomycin (10,3 g, 27,07 mmol), THAM (0,2 g, 1,65 mmol) og methanol (38 ml) blev der i løbet af 10 minutter sat methansulfonsyre (2,6 g, 27,08 mmol).
15 Ved afslutningen af tilsætningen var blandingens temperatur 42-43 °C.
Mono-phenethylaminsaltet af Fosfomycin (7,5 g, 27,07 mmol) blev derpå tilsat, mens temperaturen blev 20 holdt på 42-43 °C.
Efter fuldstændig opløsning blev der tilsat ethanol (162 ml), idet temperaturen blev holdt på 42-43 °C. Blandingen blev derpå omrørt i henhold til følgende 25 parametre: længde af ankeromrørereren:diameter af reaktionsbeholderen = 0,8, energitilførsel 0,15 kW/m^, 30 og der podedes med en FT-prøve (0,02 g).
Blandingen blev langsomt afkølet til 0 °C i løbet af 3 timer og holdt ved denne temperatur i 3 timer.
Præcipitatet blev filtreret og vasket med ethanol (10 ml). I samme reaktionsbeholder som tidligere 35 DK 170777 B1 8 anvendt blev det våde produkt i 15 minutter blandet med ethanol (25 ml) med samme omrøringshastighed som anvendt ved krystallisationen.
5 Produktet blev filtreret, vasket med ethanol (10 ml) og tørret under vakuum ved 50 °C.
Således opnåedes det ønskede produkt (10,5 g, 40,54 mmol, udbytte 75%, smp. 122-124 °C).
10
Til beregning af overfladearealet blev en prøve af produktet testet ved brug af et Area Meter apparat fra StrOhlein GmbH, som anvender processen til absorption af nitrogen ved lave temperaturer ifølge 15 B.E.T. metoden [J. Am. Chem. Soc., 60:309 (1938)].
Testen blev gentaget tre gange, hvorved opnåedes følgende værdier for overfladeareal: 0,37, 0,36 og 0,36 m2/g.
20
Til bestemmelse af pH-værdien blev en prøve af produktet testet ved brug af et digitalt pH-meter Top Tronic udstyret med glaselektroder "combined Metrohm code 6 0202 000". Apparatet blev kalibreret 25 ved 20 °C med opløsninger med kendt pH-værdi (pH 7 og pH 3).
En vandig 5% opløsning af FT* holdt ved 20 °C havde pH 4,5.
30 B) Reaktionen beskrevet under A) blev gentaget ni gange, også i andre skalaer, til opnåelse af FT* med egenskaber, der gav følgende værdier for parametrene : 35 DK 170777 B1 9
Smeltepunkt: 122-124 °C
2
Overfladeareal: 0,2-0,5 m /g pH: 4,0-5,0 5 EKSEMPEL 2
Fremstilling af FT (reference A) ifølge fremgangsmåden beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 027 597 10 A) En opløsning af p-toluensulfonsyre-monohydrat (52,5 g, 275,19 mmol) i ethanol (260 ml) opvarmet til 75 °C blev under omrøring sat til en blanding af bissaltet af THAM og Fosfomycin (100 g, 262,88 mmol) og ethanol (660 ml) holdt ved 75 °C.
15
Der opnåedes først en opløsning, dernæst begyndte et krystallinsk fast stof at præcipitere, og der blev afkølet under omrøring i to timer ved 3 °C.
20 Præcipitatet blev frafiltreret under vakuum, vasket med absolut ethanol (140 ml) ved 10 °C og tørret i en ovn under vakuum ved 40 °C.
Der opnåedes således FT (reference A) (53,7 g, 207,3 25 mmol, udbytte 78,9%, smp. 114-116 °C).
Ved samme metoder som i eksempel 1 blev overfladearealet og pH af en prøve bestemt med følgende resultater: 30 2
Overfladeareal: 1,72 m /g (gennemsnit af 3 prøver), pH - 3,77.
B) Reaktionen beskrevet under A) blev gentaget 4 gange 35 til opnåelse af FT med egenskaber, der gav følgende værdier for parametrene: DK 170777 B1 10
Smeltepunkt: 113-116 °C
2
Overfladeareal: 1,0-2,9 m /g pH: 3,6-3,8.
5 EKSEMPEL 3
Fremstilling af FT (reference B) Ifølge fremgangsmåden beskrevet 1 spansk patentskrift nr. 511 527 10 A) Efter fuldstændig opløsning af en blanding af p-toluensulfonsyre-monohydrat (38,4 g, 201,87 mmol), methanol (400 ml) og THAM (23,8 g, 196,69 mmol), blev mono-saltet af phenethylamin og Fosfomycin (55,4 g, 200 mol) tilsat.
15
Blandingen blev omrørt ved 30 °C til fuldstændig opløsning, derpå tilsattes isopropylalkohol (1000 ml), og blandingen henstod under omrøring i 1,5 time ved 20 °C. Blandingen blev filtreret og præcipitatet 20 vasket med en 1:1 blanding af methanol og isopropyl alkohol (200 ml).
Præcipitatet blev opløst i methanol (200 ml) ved 55 °C. Isopropylalkohol (200 ml) blev tilsat under 25 omrøring og blandingen afkølet til stuetemperatur over 1 time og filtreret. De uopløselige dele blev vasket med en 1:1 blanding af methanol og isopropylalkohol (100 ml).
30 Produktet blev tørret i en ovn ved 50 °C under vakuum i 8 timer. Der opnåedes således FT (reference B) (39,1 g, 149,1 mmol, udbytte 74,6%, smp. 120-122 °C).
35 Ved samme metoder som i eksempel 1 blev overflade arealet og pH af en prøve bestemt med følgende resultater: 2 DK 170777 B1 11
Overfladeareal: 0,88 m /g (gennemsnit af 3 prøver), pH - 3,8.
B) Reaktionen beskrevet under A) blev gentaget 4 gange 5 til opnåelse af FT med egenskaber, der gav følgende værdier for parametrene:
Smeltepunkt: 118-122 °C
2
Overfladeareal: 0,85-1,25 m /g 10 pH: 3,7-3,9.
EKSEMPEL 4
Bestemmelse af stabiliteten af FT-råmateriale, sammenlig-15 nlng mellem FT*, reference A og reference B
Almen procedure
Ca. 11 g af hvert produkt blev fordelt i et glas-20 krystallisationskar med en diameter på 13,5 cm for at dække karrets bund med et ca. 0,5 cm tykt lag.
Krystallisationskarrene blev samtidigt opbevaret i et termoklimatisk rum indstillet til 25 °C og en relativ 25 luftfugtighed (RH) på 50±5% eller i et rum indstillet til 25 °C og RH - 70±5%.
For at bestemme Fosfomycin-titeren blev prøverne analyseret i henhold til de efterfølgende procedurer.
30 HPLC-analyse i henhold til følgende chromatografiske betingelser:
Liquid Chromatograph Mod. 1081B apparat udstyret med 35 refraktionsindeksdetektor og -integrator model 3880, begge af mærket Hewlett Packard, 12 DK 170777 B1 - Nucleosil 10SB kolonne, 10 um, 25 cm x 4,6 nun l.d. mærket Alltech,
kolonnens temperatur 35 °C, detektorens temperatur 30 °C
5 - elueringsmiddel: 0,3 M Kl^PO^-opløsning gennemløbshastighed: 1 ml/min.
En standard FT-opløsning blev fremstillet ved opløsning af 500 mg af produktet i 20 ml af elueringsmidlet.
10
Produktet til analyse var opløst i elueringsmidlet i en koncentration på 25 mg/ml.
20 wl standardopløsning og opløsning til analyse blev 15 indsprøjtet, indsprøjtningerne blev gentaget, og arealernes gennemsnit beregnet.
Ved de ovennævnte betingelser er Fosfomycins retentionstid ca. 6 minutter.
20
Procentdel FT i prøven (Ts) blev bestemt ved følgende beregning :
As Pr · T(%) - Ts(%)
Ar Ps hvori
As - arealet svarende til den analyserede opløsning.
Ar arealet svarende til reference standard-30 opløsningen.
Pr * vægt (i mg) af reference FT.
Ps * vægt (i mg) af prøven.
T(%) - procent FT-titer i reference standard.
35 Metoden giver et lineært respons inden for et koncentrationsinterval på 10-50 mg/ml.
DK 170777 B1 13
Metodens præcision for c - 25 mg/ml udtrykkes med en variationskoefficient (VC) « ±0,94%.
Resultaterne er angivet i efterfølgende tabel.
5 TABEL 1: Fosfomycintiter af prøven (begyndelsestiter = 100%)
Betingelser Ref. A Ref. B FT* iO - 24 h, 25 °C, 50±5% RH 93,93% 96,84% 98,84% 6 h, 25 °C, 70±5% RH 94,6 % 98,82% 100 % 15 EKSEMPEL 5
Tørringshastighed af et granulat indeholdende FT, sammenligning mellem FT*, Ref. A og Ref. B
20 Industriel fremstilling af farmaceutiske præparater i granulatform omfatter en fase, hvorunder den aktive bestanddel granuleres i nærvær af vand, og en fase, hvorunder granulatet tørres under opvarmning til reduktion af dets vandindhold.
25 I det tilfælde, hvor de aktive bestanddele er relativt ustabile, hvad angår fugtighed og opvarmning, kan tørringsfasen være meget kritisk, dersom den er tidsmæssigt lang.
30
Det er således vigtigt for god bearbejdning af en relativt ustabil aktiv bestanddel, at den i løbet af kort tid opnår en tilstrækkelig grad af tørhed.
35 Prøver af FT*, Ref. A og Ref. B blev granuleret med vand i en mængde på 12 vægt-%.
14 DK 170777 B1
Ved afslutningen af granuleringsprocessen indeholdt hver prøve vand i en mængde på 7 vægt-%.
Til fremstilling af den færdige farmaceutiske form og for 5 stabiliteten deraf er det nødvendigt, at det granulerede FT indeholder vand i en mængde, der ikke overstiger 0,3 vægt-%.
De tre granulerede prøver blev således tørret ved 50 °C, 10 og hvert 30. minut blev prøvernes vandindhold bestemt.
Efter 60 minutters forløb nåede granulatet fremstillet af FT* det acceptable vandindhold (0,3 vægt-%).
15 Granulaterne fremstillet af Ref. A og Ref. B nåede derimod et vandindhold på 3 vægt-% efter 210 minutter.
EKSEMPEL 6 20 Stabilitet af farmaceutiske formuleringer i vandopløse
ligt granulat, sammenligning mellem FT*, Ref. A og Ref. B
Idet man gik ud fra granulaterne opnået ud fra FT*, Ref.
A og Ref. B, som var tørret til et vandindhold på 0,3 25 vægt-%, fremstilledes der i henhold til nedenstående procedure farmaceutiske præparater i vandopløseligt granulat .
Det sigtede granulat var tilsat saccharin, appelsin- og 30 mandarinsmagsstof samt sucrose.
Efter blanding blev ingredienserne fordelt i papir-polyethylen-aluminium-polyethylen-poser, hver indeholdende: FT 5,631 g
Saccharin 0,016 g 35 DK 170777 B1 15
Smagsstof 0,140 g
Sucrose 2,213 g
Til sammenligning blev poser fremstillet som angivet 5 ovenfor, ud fra FT*, Ref. A og Ref. B opbevaret 1 et kontrolleret miljø og med mellemrum analyseret til undersøgelse af deres stabilitet. Analysen blev udført ved at udtage præparatet fra poserne, formale det 1 en morter og afveje en mængde svarende til ca. 500 mg FT, som blev 10 overført til en 20 ml kolbe og bragt til dette rumfang med 0,3 M KH2P04·
Referenceopløsningen blev fremstillet ved at afveje ca.
500 kg reference FT og opløse dette i en 20 ml kolbe med 15 elueringsmiddelopløsning.
Der blev foretaget HPLC-analyse i henhold til proceduren beskrevet i eksempel 4.
20 Metodens nøjagtighed viste sig at være 101,1% og ud trykkes med en variationskoefficient (VC) = ±0,70%.
Opbevaringsbetingelserne og resultaterne er angivet i efterfølgende tabel 2.
25
Tabel 2; Fosfomycintiter af vandopløselige granulater (begyndelsestiter * 100%) 30 Opbevaringsbetingelser Ref. A Ref. B FT* 3 måneder, 40 °C, 20% RH 93,9 % 94,64% 97,27% 12 måneder, temp, og RH ved omgivelsernes betingelser 96,18% 96,57% 99,6 % 35 22 måneder, temp, og RH ved omgivelsernes betingelser - 95,42% 99,8 %
Claims (7)
1. Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)- 5 (2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonat, kendetegnet ved, at det har følgende fysisk-kemiske egenskaber: Smeltepunkt: 122-124 °C pH: 4,0-5,0 2
10 Overfladeareal: 0,2-0,5 m /g.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af mono-(2-ammonium- 2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 man i en reaktionsbeholder ved en temperatur på mellem 15 °C og 50 °C fremstiller en methanolisk opløsning af bis-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)(2R,cis)- 1,2-epoxypropylphosphonat (bis-THAM-salt af Fosfomycin), en ækvimolær mængde methansulfonsyre, en ækvimolær mængde 20 mono-(+)-e-phenethylammonium(2R,cis)-l,2-epoxypropylphos phonat og en mængde tri-hydroxymethylaminomethan (THAM), der svarer til 2-3% beregnet på molbasis af THAM indeholdt i bis-THAM-saltet af Fosfomycin, ved fortynding af opløsningen med ethanol i en mængde på mellem 4:1 og 25 10:1 beregnet efter opløsningens volumen, og afkøler opløsningen til ca. 0 °C under langsom omrøring karakteriseret ved følgende parametre: - længde af ankeromrører/diameter af reaktionsbeholderen 30 større end 0,7 3 - specifik energi mindre end 0,25 kW/m .
3. Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)-(2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonat ifølge krav 1, k e n - 35 detegnet ved, at det er fremstillet ved fremgangsmåden Ifølge krav 2. DK 170777 B1 4* Fast farmaceutisk præparat Indeholdende som aktiv bestanddel mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propan- dlol)(2R,cis)-l,2-epoxypropylphosphonat med følgende karakteristika : 5 Smeltepunkt: 122-124 °C pH: 4,0-5,0 2 Overfladeareal: 0,2-0,5 m /g.
5. Fast farmaceutisk præparat Ifølge krav 4, ken detegnet ved, at det forefindes i form af vandopløseligt granulat.
6. Fast farmaceutisk præparat ifølge krav 4 indehol- 15 dende mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol)- (2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 2.
7. Fast farmaceutisk præparat ifølge krav 6, k e n -20 detegnet ved, at det forefindes i form af vandopløseligt granulat. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2134089 | 1989-07-27 | ||
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK177990D0 DK177990D0 (da) | 1990-07-26 |
| DK177990A DK177990A (da) | 1991-01-28 |
| DK170777B1 true DK170777B1 (da) | 1996-01-15 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK177990A DK170777B1 (da) | 1989-07-27 | 1990-07-26 | Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, fremgangsmåde til dets fremstilling og faste farmaceutiske præpar ater med indhold deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (da) |
| JP (1) | JP2821803B2 (da) |
| AT (1) | AT398204B (da) |
| BE (1) | BE1002775A3 (da) |
| CA (1) | CA2021809A1 (da) |
| CH (1) | CH679669A5 (da) |
| DE (1) | DE4023775C2 (da) |
| DK (1) | DK170777B1 (da) |
| ES (1) | ES2020790A6 (da) |
| FI (1) | FI97232C (da) |
| FR (1) | FR2650280B1 (da) |
| GB (1) | GB2234245B (da) |
| GR (1) | GR1000714B (da) |
| IE (1) | IE63984B1 (da) |
| IT (1) | IT1231013B (da) |
| LU (1) | LU87774A1 (da) |
| NL (1) | NL194504C (da) |
| PT (1) | PT94816B (da) |
| SE (1) | SE468769B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| WO2017111718A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Yusuf Toktamiş Öğün | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641063A (en) * | 1968-01-22 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
- 1990-07-18 IE IE262890A patent/IE63984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 CH CH2423/90A patent/CH679669A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 CA CA002021809A patent/CA2021809A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-25 US US07/557,030 patent/US5162309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 FR FR909009494A patent/FR2650280B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 LU LU87774A patent/LU87774A1/fr unknown
- 1990-07-25 GR GR900100570A patent/GR1000714B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 PT PT94816A patent/PT94816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 GB GB9016253A patent/GB2234245B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DE DE4023775A patent/DE4023775C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 ES ES9002011A patent/ES2020790A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 JP JP2201021A patent/JP2821803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 AT AT0156590A patent/AT398204B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 SE SE9002501A patent/SE468769B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 BE BE9000747A patent/BE1002775A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DK DK177990A patent/DK170777B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 FI FI903760A patent/FI97232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001712A patent/NL194504C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110636884B (zh) | 新结晶形式 | |
| DK170777B1 (da) | Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat, fremgangsmåde til dets fremstilling og faste farmaceutiske præpar ater med indhold deraf | |
| TWI703143B (zh) | ４-（４-（１-異丙基-７-側氧基-１，４，６，７－四氫螺〔吲唑-５，４’-哌啶〕-１’-羰基）-６-甲氧基吡啶-２-基）苯甲酸之晶型 | |
| CN108069962A (zh) | 吡咯喹啉醌二钠盐晶体及其制备方法 | |
| JP7499259B2 (ja) | αケトグルタル酸カルシウムを製造するためのプロセス | |
| US5191094A (en) | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing | |
| CN112250591B (zh) | 一种赖氨洛芬的制备方法 | |
| JP3081016B2 (ja) | 結晶性チオニコチンアミド−アデニンジヌクレオ チド燐酸カリウム塩及びその製造法 | |
| Dall'Olio | Survey of methodologies of pharmaceutical interest for quantification of crystal form via X-Ray Powder Diffraction | |
| JPS6031819B2 (ja) | 新規コリン誘導体 | |
| Dietrich et al. | Conformationally restricted creatine analogs and substrate specificity of rabbit muscle creatine kinase | |
| JPS61143345A (ja) | メナジオンコリン重亜硫酸付加物及びその製法 | |
| TW202140445A (zh) | 四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途 | |
| AU4867799A (en) | Injectable sodium acetylsalicylate composition and method | |
| KR100195375B1 (ko) | 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 | |
| CN110950910A (zh) | 一种稳定的米诺膦酸化合物 | |
| JPS6117598A (ja) | 高純度非晶性遊離酸型β‐ニコチンアミド‐アデニン‐ジヌクレオチドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |