NL194504C - Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194504C NL194504C NL9001712A NL9001712A NL194504C NL 194504 C NL194504 C NL 194504C NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A NL 9001712 A NL9001712 A NL 9001712A NL 194504 C NL194504 C NL 194504C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- cis
- methanol
- propanediol
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxiran-2-yl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(C)CO1 GYDBYATURBDGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 13
- -1 alkyl sulfonic acid Chemical compound 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012087 reference standard solution Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
- C07F9/65505—Phosphonic acids containing oxirane groups; esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 194504
Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-5 hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat, waarbij in een reactor een oplossing in een alcohol wordt bereid van een sulfonzuur en bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat, waarbij het gevormde reactieproduct onder roeren en langzaam koelen van de oplossing in alcohol wordt geprecipiteerd.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Europese octrooischrift (EP-B) 0.027.597. FT werd ontwikkeld 70 voor de monodosisbehandeling van urineweginfecties en is gecommercialiseerd in Italië onder het handelsmerk "Monuril” welke een farmaceutische formulering in een water-oplosbaar granulaat onderscheidt. EP-B 0.027.597 beschrijft de bereiding van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (FT, voor weergave zie formule 1 van het formuleblad) door het reageren van bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met een 15 sulfonzuur, bijvoorbeeld een alkylsulfonzuur of arylsulfonzuur.
Er wordt een werkwijze beschreven waarbij ethanol wordt gebruikt als oplosmiddel en waarbij tolueen-sulfonzuur het sulfonzuur is. De reactie wordt uitgevoerd bij een relatief hoge temperatuur (70-75°C) waarbij een precipitaat ontstaat De suspensie wordt vervolgens afgekoeld naar -t-3°C, waarna het precipitaat wordt geïsoleerd en gedroogd. Het droge product heeft een smeltpunt van 116°C. Er wordt voorts een her-20 kristallisatie voor analytische doeleinden beschreven, waarbij het product wordt hergekristalliseerd uit een alcoholmengsel dat ook weer naar +3°C is gebracht. Uit experimenten is gebleken dat FT volgens EP-B
0.027.597 een smeltpunt heeft van 113-116°C, een pH van 3,6-3,8 en een oppervlaktegebied van 1,0-2,9 tvf/g (zie onderhavig vergelijkingsvoorbeeld 1).
Het FT dat verkregen is volgens EP-B 0.027.597 is echter relatief instabiel, hetgeen te wijten is aan de 25 gemakkelijke opening van de epoxidegroep van het fosfomycine. Deze vorm van FT is hierdoor gevoelig voor zowel vochtigheid als temperatuur. Daarom is het noodzakelijk om bezwarende voorzorgsmaatregelen te gebruiken voor de opslag van de actieve ingrediënten (zoals opslag in verzegelde vaten met droogmiddelen), voor de bewerking van de ingrediënten tot afgeronde farmaceutische preparaten (zoals bewerkingen in gecontroleerde omgevingen met een relatieve vochtigheid lager dan 25%) en voor de 30 houdbaarheid van de afgeronde farmaceutische preparaten. Voor vast farmaceutische preparaten wordt de houdbaarheid als granulaat begrensd tot twee jaar.
Het is een doel van de onderhavige uitvinding te voorzien in een specifieke vorm van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met een verbeterde stabiliteit, die een betere opslag van de stof, een gemakkelijkere bewerking ervan voor de bereiding van 35 farmaceutische preparaten en een verbeterde stabiliteit van een granulaat dat daarvan bereid wordt, toelaat. Er is verrassenderwijs gevonden dat dit doel bereikt kan worden door mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (FT) te bereiden middels een werkwijze waarbij een speciale keuze wordt gemaakt voor het te gebruiken oplosmiddel, de aard en hoeveelheid van het alkylsulfonzuur en andere reactanten en bepaalde andere reactiecondities. De uitvinding wordt derhalve 40 gekenmerkt, doordat: - de oplossing in alcohol een oplossing in methanol is; - het alkylsulfonzuur methaansulfonzuur is; - aan de oplossing in methanol een equimolaire hoeveelheid mono(+)-a-fenethylammonium (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat ten opzichte van het alkylsulfonzuur wordt toegevoegd; 45 - de hoeveelheid bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat equimolair is ten opzichte van de hoeveelheid mono(+)-a-fenethylammonium (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat; - aan de oplossing in methanol 2-3 mol% trihydroxymethylaminomethaan (THAM) ten opzichte van de hoeveelheid THAM in het bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,ös)-l ,2-epoxypropyl- 50 fosfonaat wordt toegevoegd; - de oplossing in methanol in de reactor wordt bereidt bij een temperatuur tussen 15 en 50°C; - na oplossing van de bestanddelen in methanol de oplossing met een ethanol wordt verdund, waarbij de verdunning in een verhouding tussen 4:1 en 10:1 met betrekking tot het volume van de oplossing bedraagt; - de verdunde oplossing in methanol en ethanol geroerd wordt met een roerder bij een verhouding van de 55 lengte van de ankerroerder tot de diameter van de reactor van meer dan 0,7 en een specifiek vermogen van minder dan 0.25 kW/m3; - de verdunde oplossing in methanol en ethanol gekoeld wordt naar 0°C; Λ 194504 2 - de verdunde oplossing in methanol en ethanol wordt geënt.
Het neerslag bestaande uit het gewenste product wordt verzameld.
De kristallisatie wordt bij voorkeur geënt door het toevoegen van een kleine hoeveelheid FT.
De opbrengst is ongeveer 75% zuiver FT.
5 De moederlogen kunnen op zich hergebruikt worden of hieruit kan het bis-zout van THAM met Fosfomy-cine gewonnen worden door het toevoegen van een equimolaire hoeveelheid THAM met betrekking tot het niet neergeslagen FT. Het aldus verkregen bis-zout wordt hergebruikt.
Een werkwijze volgens de uitvinding biedt de mogelijkheid te voorzien in een nieuwe vorm van FT (hierna aangeduid als FT* ter onderscheiding van bekende vormen van FT) met stabielere stabiliteits-10 eigenschappen dan bekende vormen van FT (zie onderhavige proef 4) zowel met betrekking tot de vochtigheid als de temperatuur. Het kan als gevolg daarvan opgeslagen worden onder omstandigheden die niet bezwarend zijn vanuit industrieel gezichtspunt.
De volgens de uitvinding verkregen vorm van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat blijkt een smeltpunt tussen 122-124°C te hebben, een 5%-ige oplossing 15 ervan in water blijkt een pH tussen 4,0 en 5,0 en een oppervlaktegebied tussen 0,2 en 0,5 rr^/g te hebben.
Dankzij de eigenschappen van FT* is het mogelijk om farmaceutische formuleringen in granulaatvorm onder simpeler en minder bezwarende verwerkingsomstandigheden te bereiden (zie onderhavige proef 5).
De farmaceutische samenstellingen die aldus verkregen worden, geven een meer stabiel (zie onderhavige proef 6) product, zodat de vervaldatum van de farmaceutische samenstelling verhoogd wordt tot drie jaar na 20 zijn bereiding, terwijl het granulaat dat het momenteel gecommercialiseerd FT bevat, gekenmerkt wordt door slechts een tweejarige stabiliteit.
Een werkwijze om FT te bereiden is overigens ook bekend uit het Spaanse octrooischrift 511.527. Het FT volgens dit octrooischrift wordt bereid door het in een alcoholisch medium reageren van het mono-zout van (+)-a-fenethylamine met fosfomycine, THAM en een sulfonzuur in een molaire verhouding van 1:1:1 in 25 een alcohol bij een temperatuur van 20°C tot 65°C. FT wordt hierin uit het reactiemengsel gewonnen door het te laten neerslaan.
Het gevormde FT heeft echter slechts een relatief beperkte stabiliteit (zie ook Tabel B hieronder), hetgeen nadelig is om de hierboven genoemde redenen. Uit experimenten is gebleken dat een dergeiijke vorm van FT een smeltpunt heeft van 120-122°C, een oppervlaktegebied van 0,85-1,25 m2/g, en dat een 30 5%-ige oplossing ervan een pH heeft van 3,7-3,9 (zie ook onderhavige vergelijkingsvoorbeeld 2).
De bovenbeschreven werkwijze geeft FT met de volgende eigenschappen:
Smeltpunt: 122-124°C
pH: gelegen tussen 4,0 en 5,0
Oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 m2/g.
35 De werkwijze voor de bereiding van FT* is goed reproduceerbaar en kan gemakkelijk industrieel uitgevoerd worden, aldus FT* gevend in goede opbrengsten en hoge zuiverheid en de bovengerapporteerde chemische en fysische eigenschappen worden herverkregen en blijven altijd binnen de bovengegeven waarden.
Aldus staat de nieuwe, bovenbeschreven werkwijze toe een product (FT*) te verkrijgen met verschillende 40 chemische en fysische karakteristieken met een verbeterde stabiliteit, welke een simpeler en geschikter opslag van het actieve ingrediënt toelaat, met verbeterde karakteristieken voor zijn verwerking, welke een simpeler en geschikter bereiding van vaste farmaceutische formuleringen toelaat, in het bijzonder granulaten, met verbeterde stabiliteit eveneens in de vorm van farmaceutische samenstellingen hetgeen aldus de validiteit van dezelfde verhoogt.
45 De verbinding FT is overigens voor de eerste keer in het EP-B 0.027.597 beschreven en werd ontwikkeld voor de monodosis-behandeling van urineweginfecties, in de vorm van een farmaceutische formulering onder het handelsmerk ’’MonuriF’, bekend.
Het bis-zout van THAM met Fosfomycine werd beschreven in Brits octrooischrift 2.025.975 of in Amerikaans octrooischrift 4.727.065.
50 Amerikaanse octrooischriften 3.641.063 en 3.914.231 beschrijven Fosfomycine en zijn zouten, evenals de zuivering van het verkregen product door fermentatiewerkwijzen.
In voorbeeld 7 van Amerikaans octrooischrift 3.641.063 en in het daarmee overeenkomende voorbeeld II van Amerikaans octrooischrift 3.914.231 wordt een werkwijze voor de zuivering van het natriumzout van Fosfomycine, uitgevoerd door drie opeenvolgende chromatografische zuiveringen, beschreven.
55 In de eerste wordt het natriumzout van Fosfomycine geëlueerd op een ionen-uitwisselingshars door middel van een buffer bestaande uit een waterige THAM-oplossing.
Wij hebben geverifieerd, dat het geëlueerde van deze chromatografische kolom THAM en Fosfomycine 3 194504 bevat in de gewichtsverhouding 350:1 en door middel van massaspectroscopie hebben wij geverifieerd, dat in het mengsel geen FT aanwezig is.
Voorbeeld 5 Bereiding van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3*propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat (FT*) volgens de onderhavige uitvinding.
A. Aan een mengsel van het bis-zout van THAM met Fosfomycine (10,3 g; 27,07 mmol), THAM (0,2 g; 1,65 mmol) en methanol (38 ml) werd methaansulfonzuur (2,6 g; 27,08 mmol) toegevoegd gedurende 10 minuten.
10 Aan het eind van de toevoeging was de temperatuur van het mengsel 42-43°C.
Het mono-fenethylaminezout van Fosfomycine (7,5 g; 27,07 mmol) werd vervolgens toegevoegd, terwijl de temperatuur op 42-43°C werd gehouden.
Na een volledige oplossing werd ethanol (162 ml) toegevoegd, terwijl de temperatuur bij 42-43°C werd gehouden. Het mengsel werd vervolgens geroerd volgens de volgende parameters: 15 lengte van de ankerroerder: diameter van.de reactor = 0,8; gebruikt vermogen 0,15 kw/m3 en een monster van FT (0,02 g) werd toegepast als ent.
Het mengsel werd langzaam gekoeld tot 0°C gedurende 3 uur en op deze temperatuur gehouden gedurende 3 uur.
20 Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met ethanol (10 ml).
Het natte product werd gedurende 15 minuten met ethanol (25 ml) aangemengd in dezelfde reactor als tevoren gebruikt werd, met dezelfde roersnelheid gebruikt voor de kristallisatie.
Het product werd gefiltreerd, gewassen met ethanol (10 ml) en onder vacuüm bij 50°C gedroogd.
Het gewenste product werd aldus verkregen (10,5 g; 40,54 mmol, opbrengst 75%, smeltpunt 122-25 124°C).
Een monster van het product werd onderworpen aan de test voor het evalueren van het oppervlakte-gebied met behulp van een oppervlaktemeterapparaat van Ströhlein GmbH welkë de werkwijze van stikstofabsorptie bij lage temperaturen volgens de B.E.T. werkwijze [J. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1938)] gebruikt.
30 De test werd driemaal uitgevoerd, waarbij aldus de volgende waarden voor het oppervlaktegebied verkregen werden 0,37; 0,36 en 0,36 rr^/g.
Een monster van. het product werd onderworpen aan de test voor de bepaling van de pH met behulp van een digitale pH-meter Top Tronic uitgerust met glaselektroden gecombineerde Metrohm code 6.0202.000. Het apparaat werd gecalibreerd bij 20°C met oplossingen van bekende pH (pH 7 en pH 3).
35 Een waterige 5%-ige oplossing van FT*, bewaard bij 20°C, liet pH 4,5 zien.
B. De reactie beschreven onder punt A werd negen maal herhaald, eveneens op verschillende schaal, FT* gevende met eigenschappen samengevat in de volgende waarden van de parameters:
smeltpunt: 122-124°C
oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,2 en 0,5 nr^/g 40 pH: gelegen tussen 4,0 en 5,0.
Vergelijklngsvoorbeeld 1
Dit voorbeeld heeft betrekking op de bereiding van FT (Ref. A) volgens de werkwijze beschreven in het EP-B 0.027.597.
A. Een oplossing van para-tolueensulfonzuurmonohydraat (52,5 g; 275,19 mmol) in ethanol (260 ml) verhit 45 tot 75°C, werd onder roeren aan een mengsel van het bis-zout van THAM met Fosfomycine (100 g; 262,88 mmol) en ethanol (660 ml) gehouden op 75°C, toegevoegd.
Eerst werd een oplossing verkregen, vervolgens begon een kristallijne vaste stof neer te slaan, en deze werd gekoeld tot 3°C onder roeren in 2 uur tijd.
Het precipitaat werd gefilterd onder vacuüm, gewassen met absolute ethanol (140 ml) bij +10°G en 50 gedroogd in een oven onder vacuüm bij 40°C.
FT werd aldus verkregen (Ref. A) (53,7 g; 207,3 mmol, opbrengst 78,9%, smeltpunt 114-116°C).
Een monster werd onderworpen aan de tests voor de evaluatie van het oppervlaktegebied en pH volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I met de volgende resultaten; oppervlaktegebied: 1,72 m2/g (gemiddeld over drie testen), pH 3,77.
55 B. De reactie beschreven onder punt A werd vier maal herhaald aldus verkrijgend FT met karakteristieken samengevat in de volgende waarden van de parameters: smeltpunt: 113-116°C
194504 4 oppervlaktegebied: gelegen tussen 1,0 en 2,9 m2/g pH: gelegen tussen 3,6 en 3,8.
Vergelijkingsvoorbeeld 2
Het huidige voorbeeld heeft betrekking op de bereiding van FT (Ref. B) volgens de procedure beschre-5 ven in voorbeeld 2 van Spaans octrooischrift 511.527.
A. Na een volledige oplossing van een mengsel van paratolueensulfonzuurmonohydraat (38,4 g; 201,87 mmol) methanol (400 ml) en TH AM (23,8 g; 196,69 mmol), werd het monozout van fenethylamine met Fosfomycine (55,4 g; 200 mmol) toegevoegd.
Het mengsel werd geroerd bij 30°C tot volledige oplossing; vervolgens werd isopropanol (1000 ml) 10 toegevoegd en het werd met rust gelaten onder roeren gedurende 1,5 uur bij 20°C. Het mengsel werd gefiltreerd en het neerslag werd gewassen met een 1:1-mengsel van methanol en isopropanol (200 ml).
Het neerslag werd opgelost in methanol (200 ml) bij 55°C. Isopropanol (200 ml) werd toegevoegd onder roeren en het mengsel werd gekoeld bij kamertemperatuur gedurende 1 uur en gefiltreerd. Het onoplosbare werd gewassen met 1:1-mengsel van methanol en isopropanol (100 ml).
15 Het product werd gedroogd in een oven bij 50°C onder vacuüm gedurende 8 uur. FT (Ref. B) werd aldus verkregen (39,1 g; 149,1 mmol, opbrengst 74,6%, smeltpunt 120-122°C).
Een monster van het product werd onderworpen aan de analyse voor het bepalen van het oppervlaktegebied en de pH volgens de methoden beschreven in voorbeeld I met de volgende resultaten: 20 oppervlaktegebied 0,88 m2/g (gemiddeld over drie tests), pH 3,8.
B. De reactie beschreven onder punt A werd vier maal herhaald aldus verkrijgend FT met karakteristieken genomen tussen de volgende waarden van de parameters:
smeltpunt: 118-122°C
25 oppervlaktegebied: gelegen tussen 0,85 en 1,25 rrP/g pH: gelegen tussen 3,7 en 3,9.
Proef 1
Bepaling van de stabiliteit van FT ruw materiaal, vergelijk tussen FT*, Ref. A en Ref. B.
Algemene procedure 30 Ongeveer 11 g van elk product werd verdeeld in een kristallisator (glazen kristallisatievat) met een diameter van 13,5 cm zodanig dat het zijn bodem met een ca. 0,5 cm-laag bedekte.
De kristallisators werden op gelijke temperatuur opgeslagen in een thermo-klimatische kamer gereguleerd op 25°C en een relatieve vochtigheid (R.H.)=50±5% of in een kamer gereguleerd bij 25°C en R.H.=70±5%. (_ 35 Monsters werden getrokken bij het begin van de test en na een voorgestabiliseerd tijdsinterval (24 uur voor de monsters bewaard bij relatieve vochtigheid van 50±5% en 6 uur voor deze opgeslagen bij een relatieve vochtigheid van 70±5%). De monsters werden geanalyseerd om de titer in Fosfomycine volgens de volgende procedure te bepalen.
HPLC-analyse volgens de volgende chromatografische omstandigheden: 40 - apparaat Liquid Chromatograph Mod. 1081B uitgerust met brekingsindex detector en integrator Mod.
3880 beide van het merk Hewlett Packard - kolom Nucleosil 10SB, 10 pm, 25 cm x 4,6 mm in diameter merk Alltech
- temperatuur van de kolom 35°C en van de detector 30°C
- eluens: 0,3 M oplossing van KH2P04 45 - stroom: 1 ml/min.
Een standaard FT oplossing werd bereid door het oplossen van 500 mg product in het eluens gebracht op 20 ml volume.
Het product dat geanalyseerd moest worden werd opgelost in het eluens op een concentratie van 25 mg/ml.
50 20 μΙ standaardoplossing en de te analyseren oplossing werden geïnjecteerd, de injecties werden herhaald en de oppervlakten werden uitgemiddeld.
In de bovenbeschreven omstandigheden is de retentietijd van Fosfomycine ca. 6 minuten.
Het percentage FT in het monster (Ts) werd bepaald met behulp van de volgende berekening:
As Pr 55 .. T(%) = Ts(%)
ArPs t 5 194504 waarin
As = oppervlakte overeenkomend met de geanalyseerde oplossing Ar = oppervlakte overeenkomend met de referentiestandaardoplossing Pr = het gewicht (in mg) van referentie FT 5 Ps = het gewicht (in mg) van het monster.
T(%) = percentage titer FT in de referentiestandaard.
De werkwijze geeft een lineair respons binnen het concentratie-interval van 10-50 mg/ml.
De precisie van de methode voor c=25 mg/ml wordt uitgedrukt door een variatiecoëfficiênt (VC)=±0,94%· De resultaten staan gerapporteerd in de volgende tabel A.
10
TABEL A
Titer in Fosfomycine van het monster (initiële titer = 100%) 15 Omstandigheden Ref. A Ref. B FT* 100% 100 100 24 h. 25°C, 50+5%RH 93,93% 96,84% 98,84% 6 h, 25°C, 70+5%RH 94,6 % 98,82% 100 % 20
Proef 2
Droogsnelheid van een granulaat bevattend FT, vergelijk tussen FT*, Ref. A en Ref. B.
De industriële productie van farmaceutische samenstellingen in granulaatvorm omvat een fase waarin de actieve ingrediënt gegranuleerd wordt in de aanwezigheid van water en een fase waarin het granulaat 25 gedroogd wordt onder verhitten om zijn watergehalte te verminderen.
Ingeval van actieve ingrediënten die relatief onstabiel zijn met betrekking tot vochtigheid en verhitten, kan de droogfase zeer kritisch zijn indien deze verlengd wordt in tijd.
Het is derhalve belangrijk voor een goede bewerking van een relatief instabiele actieve ingrediënt, dat deze in een korte tijd een voldoende mate van droogte bereikt.
30 Monsters van FT*, Ref. A en Ref. B werden gegranuleerd met water in hoeveelheden van 12 gew.%.
Aan het eind van het granulatieproces bevatte elk monster water in hoeveelheden van 7 gew.%.
Voor de bereiding van de gerede farmaceutisch formulering en voor zijn stabiliteit is het noodzakelijk dat gegranuleerd FT water in hoeveelheden van niet hoger dan 0,3% bevat.
De drie gegranuleerde monsters werden aldus gedroogd bij 50°C en elke 30 minuten werden monsters 35 getrokken voor evaluatie van hun watergehalten.
Na 60 minuten bereikte het granulaat bereid uit FT* het aanvaardbare watergehalte (0,3%).
De granulaten bereid uit Ref. A en Ref. B in tegendeel bereikten het watergehalte van 0,3% na 210 minuten.
Proef 3 40 Stabiliteit van farmaceutische formuleringen in een wateroplosbaar granulaat, vergelijking tussen FT*, Ref. A en Ref. B.
Uitgaande van granulaten verkregen uit FT*, Referentie A en Referentie B en gedroogd tot een watergehalte van 0,3 gew.%, werden farmaceutische samenstellingen in wateroplosbare granulaatvorm bereid volgens de volgende procedure.
45 Het gezeefde granulaat werd aangevuld met saccharine, sinaasappel- en mandarijnsmaakstof en met saccharose.
Na menging werden de ingrediënten verdeeld in papierpolyethyleen-aluminiurn-polyethyleenzakken, elk bevattend: 50 FT 5,631 g
Saccharine 0,016 g
Smaakstof 0,140 g
Saccharose 2,213 g
Voor vergelijkingsdoeleinden, werden zakken bereid als bovengerapporteerd, uitgaande van FT*, Ref. A en Ref. B opgeslagen in een geconditioneerde omgeving en periodiek geanalyseerd voor het verzekeren van 55
Claims (2)
194504 6 hun stabiliteit. De analyse werd uitgevoerd door de formulering uit de zakken te trekken, door vermalen in een mortier en door wegen van de hoeveelheid equivalent met ongeveer 500 mg FT, welke was overgedragen in een 20 ml-volumetrische kolf en op volume gebracht door 0,3 M KH2P04. De referentieoplossing werd bereid door exact afwegen van ongeveer 500 mg van referentie FT en dor 5 oplossen in een 20 ml-volumetrische kolf met de eluensoplossing. Een HPLC-analyse werd uitgevoerd volgens de procedure beschreven in proef 1. De precisie van de methode resulteerde in 101,1% en wordt uitgedrukt door een variatiecoëfficiënt (VC) = ±0,70%. De opslagomstandigheden en de resultaten worden gerapporteerd in de volgende tabel B. 10 TABEL B Titer in Fosfomycine van water-oplosbare granulaten (initiële titer = 100%)
15 Opslagomstandigheden Ref. A Ref. B FT* 3 maanden, 40°C, 20%RH 93,9 % 96,64% 97,27% 12 maanden, T en RH kamerwaarden 96,18% 96,57% 99,6 % 24 maanden, T en RH kamerwaarden - 95,42% 99,8 % 20 Werkwijze voor de bereiding van mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-25 epoxypropyl-fosfonaat, waarbij in een reactor een oplossing in een alcohol wordt bereid van een alkylsulfon-zuur en bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fo$fonaat, waarbij het gevormde reactieproduct onder roeren en langzaam koelen van de oplossing in alcohol wordt geprecipiteerd, met het kenmerk, dat - de oplossing in alcohol een oplossing in methanol is; 30. het alkylsulfonzuur methaansulfonzuur is; - aan de oplossing in methanol een equimolaire hoeveelheid mono(+)-a-fenethylammonium (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat ten opzichte van het alkylsulfonzuur wordt toegevoegd; - de hoeveelheid bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat equimolair is ten opzichte van de hoeveelheid mono(+)-a-fenethylammonium (2R,cis)-1,2-epoxypropyl- 35 fosfonaat; - aan de oplossing in methanol 2-3 mol% trihydroxymethylaminomethaan (THAM) ten opzichte van de hoeveelheid THAM in het bis-2-(-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propaandiol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat wordt toegevoegd; - de oplossing in methanol in de reactor wordt bereid bij een temperatuur tussen 15 en 50°C; 40. na oplossing van de bestanddelen in methanol de oplossing met een ethanol wordt verdund, waarbij de verdunning in een verhouding tussen 4:1 en 10:1 met betrekking tot het volume van de oplossing bedraagt; - de verdunde oplossing in methanol en ethanol geroerd wordt met een roerder bij een verhouding van de lengte van de ankerroerder tot de diameter van de reactor van meer dan 0,7 en een specifiek 45 vermogen van minder dan 0.25 kW/m3; - de verdunde oplossing in methanol en ethanol gekoeld wordt naar 0°C; - de verdunde oplossing in methanol en ethanol wordt geënt. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2134089 | 1989-07-27 | ||
| IT8921340A IT1231013B (it) | 1989-07-27 | 1989-07-27 | Mono (2 ammonio 2 idrossimetil 1,3 propandiolo)(2r,cis) 1,2 epossipropil fosfonato avente migliorate caratteristiche di stabilita' e lavorabilita'. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001712A NL9001712A (nl) | 1991-02-18 |
| NL194504B NL194504B (nl) | 2002-02-01 |
| NL194504C true NL194504C (nl) | 2002-06-04 |
Family
ID=11180349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001712A NL194504C (nl) | 1989-07-27 | 1990-07-27 | Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5162309A (nl) |
| JP (1) | JP2821803B2 (nl) |
| AT (1) | AT398204B (nl) |
| BE (1) | BE1002775A3 (nl) |
| CA (1) | CA2021809A1 (nl) |
| CH (1) | CH679669A5 (nl) |
| DE (1) | DE4023775C2 (nl) |
| DK (1) | DK170777B1 (nl) |
| ES (1) | ES2020790A6 (nl) |
| FI (1) | FI97232C (nl) |
| FR (1) | FR2650280B1 (nl) |
| GB (1) | GB2234245B (nl) |
| GR (1) | GR1000714B (nl) |
| IE (1) | IE63984B1 (nl) |
| IT (1) | IT1231013B (nl) |
| LU (1) | LU87774A1 (nl) |
| NL (1) | NL194504C (nl) |
| PT (1) | PT94816B (nl) |
| SE (1) | SE468769B (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| ES2244333B1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-08-01 | Simbec Iberica, Sl | Preparado farmaceutico oral de fosfomicina estable y apto para diabeticos. |
| EP1762573A1 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-14 | Interquim, S.A. De C.V. | A process for the preparation of fosfomycin salts |
| ES2385158B1 (es) * | 2010-12-24 | 2013-05-28 | Arafarma Group, S.A. | Composición farmacéutica de fosfomicina |
| CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
| CN102807586B (zh) | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
| ITTO20130839A1 (it) * | 2013-10-16 | 2015-04-17 | C & G Farmaceutici S R L | Composizione a base di fosfomicina trometamolo |
| DE102014218913A1 (de) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Heraeus Medical Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Polymehtylmethacrylat-Knochenzementpulvers und ein antibiotisches Polymethtylmethacrylat-Knochenzementpulver |
| WO2017111718A1 (en) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | Yusuf Toktamiş Öğün | The formulation comprising phosphomycine and ascorbic acid for the treatment of bacterial urinary system infections |
| CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
| CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641063A (en) * | 1968-01-22 | 1972-02-08 | Merck & Co Inc | Antibiotic purification process |
| US3914231A (en) * | 1970-09-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof |
| IT1112282B (it) * | 1978-07-19 | 1986-01-13 | Zambon Spa | Bis-(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo)(2r-cis)-(3-metilossiranil)fosfonato |
| IT1124610B (it) * | 1979-10-18 | 1986-05-07 | Zambo Spa | Mono(2-ammonio-2-idrossimetil-1,3-propandiolo) (2r-cis)-(o-metilossiranil)fosfonato |
-
1989
- 1989-07-27 IT IT8921340A patent/IT1231013B/it active
-
1990
- 1990-07-18 IE IE262890A patent/IE63984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 CH CH2423/90A patent/CH679669A5/it not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 CA CA002021809A patent/CA2021809A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-25 US US07/557,030 patent/US5162309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 FR FR909009494A patent/FR2650280B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 LU LU87774A patent/LU87774A1/fr unknown
- 1990-07-25 GR GR900100570A patent/GR1000714B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 PT PT94816A patent/PT94816B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 GB GB9016253A patent/GB2234245B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 DE DE4023775A patent/DE4023775C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 ES ES9002011A patent/ES2020790A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-26 JP JP2201021A patent/JP2821803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 AT AT0156590A patent/AT398204B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 SE SE9002501A patent/SE468769B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 BE BE9000747A patent/BE1002775A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 DK DK177990A patent/DK170777B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 FI FI903760A patent/FI97232C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 NL NL9001712A patent/NL194504C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194504C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3- propaandiol)(2R,cis)-1,2-epoxypropyl-fosfonaat met verbeterde eigenschappen van stabiliteit en verwerking. | |
| FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| JP7252417B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 | |
| KR101408370B1 (ko) | 아리피프라졸-유기산 공결정을 함유하는 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CN113004279B (zh) | 一种控制含parp抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法 | |
| US5191094A (en) | Mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) (2R,cis)-1,2-epoxypropyl-phosphonate with improved characteristics of stability and processing | |
| WO1981000562A1 (en) | Mixed salt of valproic acid | |
| EP0587121B1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrochloride salt and injectable compositions thereof | |
| WO2008079055A1 (fr) | Sels de 1-hydroxyhermatrane avec des acides oxy-, céto- et polycarboxyliques | |
| US20190367498A1 (en) | Novel thiamine-organic acid salt | |
| RU2777433C2 (ru) | Способ получения безводной аморфной формы n-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида | |
| KR20230026383A (ko) | 화합물의 염 및 염을 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR100195375B1 (ko) | 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 | |
| Brittain et al. | Lactose, anhydrous | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| CN114560807A (zh) | 喹啉衍生物-马来酸盐及其生产方法和药物组合物 | |
| EP3000811B1 (en) | Crown Ether Complexes and Methods for Poducing the Same | |
| CZ364897A3 (cs) | Fumarátová sůl (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indolu, způsob její výroby a použití a farmaceutický prostředek | |
| AU4867799A (en) | Injectable sodium acetylsalicylate composition and method | |
| CS267072B1 (cs) | Akva-L-asparagan-hořečnatý komplex a způsob jeho přípravy | |
| JPH04244098A (ja) | 高純度の結晶状ペプチドａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ及びａｒｇ−ｌｙｓ−ａｓｐ−ｖａｌ並びにその製造方法 | |
| Reddy⃰ et al. | DEVELOPMENT AND CHARACTERISATION OF GLICLAZIDE COCRYSTALS | |
| CS206080B1 (cs) | Spdsob kryštalizácie α-anoméru bezvodej D-glukózy | |
| JPS62273993A (ja) | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸ナトリウム塩の新規製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20060201 |