JPS62273993A - １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸ナトリウム塩の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗悪性腫瘍剤として有用な１−β−Ｄ−アラビ
ノフラノシルシトシン−５７−ステアリルりん酸ナトリ
ウム塩（以下アラシチジン−５′−ステアリルりん酸ナ
トリウム塩と略す）の新規製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

アラシチジン−５′−ステアリルりん酸ナトリウム塩の
製造方法は特公昭５５−４９５８８号に開示されている
。すなわち、アラシチジン−５′−ステアリルりん酸（
遊離酸）を水中でｐＨ７，０に調整した後濃縮し、エタ
ノールを加えて沈澱を析出させ、アラシチジン−５′−
ステアリルりん酸ナトリウム塩を得てイル。

〔本発明が解決しようとしている問題点〕特公昭５５−
４９５８８号に開示された方法によって得られたアラシ
チジン−５′−ステアリルりん酸ナトリウム塩について
、安定性を検討した結果、２５℃相対湿度７５％の条件
下では１４力月後含量が９３，７％に低下し、５０℃相
対湿度７４％の条件下では３力月後含量が５８．６％と
著じるしく低下し、分解物としてｌ−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルウラシル−５′−ステアリルりん酸ナトリウ
ム塩が生成することを見い出した。

このヨウな不安定な性質を有するため１本化合物を医薬
品として開発する場合、製剤ＭＷ時の取り扱いが制約さ
れるばかりでなく、薬剤の有効期限が非常に短いものと
なり、本化合物を医薬品として開発する場合、安定性が
悪いために有効期限の非常に短い薬剤となり事実上医薬
品として市場に供し得ない。

〔問題点を解決するための処理手段〕

そこで、本発明者等は安定なアラシチジンＳ／　　、テ
アリルりん酸ナトリウム塩のＭ造法について鋭意検討し
た結果、アラシチジン−５′−ステアリルりん酸含有水
性溶液を水酸化ナトリウムで、ｐＨ１０〜１３に調整し
た後読ステアリルりん酸のナトリウム塩を取得すること
により安定なアラシチジン−５′−ステアリルりん酸ナ
トリウム塩が得られることを見い出し本発明を完成した
。

本発明におけるアラシチジン−５′−ステアリルりん酸
含有水性溶液としてはアラシチジン−５′−ステアリル
りん酸を水性溶媒に溶解もしくは懸濁させたものの他、
アラシチジン−５′−ステアリルりん酸を含むアラシチ
ジン−５′−ステアリルりん酸ナトリウムを水性溶媒に
溶解したものなどアラシチジン−５′−ステアリルりん
酸を含む水性溶液ならばすべて使用することができる。

水酸化す）　ＩＪウムで調整するｐＨの範囲はｐＨ１０
〜１３の範囲内であればよいが好ましくはｐＨ１０，３
〜１２．０程度であり、より好ましくはｐＨ１０，５〜
１１，５程度である。

また、水酸化ナトリウムは結晶のままでも水溶液でも使
用できるが、　ｐＨの調整が容易な水溶液を使用するの
が好ましい。

水性溶媒としては、水または水と混和する有機溶媒と水
との混合溶媒か挙げられる。水と混和する有機溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、プロパツールのような
低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
な環状エーテル類等が挙げられる。

水性溶媒中の水の量は、アラシチジン−５′−ステアリ
ルりん酸１部に対して２〜９９部。

好ましくは３〜１０部である。

ｐＨ調整の温度は、特に制限はないが、３０℃以下で行
うのが好ましい。ｐＨ調整によるナトリウム塩の形成は
中和反応のため瞬時に終了する。

本発明の化合物であるアラシチジン−５′−ステアリル
りん酸ナトリウム塩の単離は常法に行うことができる。

例えば反応液をそのまま濃縮乾固させるか、Ｓ縮液を冷
却して析出させるか、または水と混和する有機溶媒を水
に対して大過剰、好ましくは水に対して３〜５倍量にな
るように卯え、析出した結晶を戸数し、乾燥することに
よって行われる。

〔発明の作用、効果〕

本発明によって得られるアラシチジン−５′−ステアリ
ルりん酸ナトリウム塩が安定性に優れて（・ることを以
下の実験によって説明する。

１、試料 Ａ１本発明品：実施例１で得られたアラシチジン−５′
−ステアリルりん酸ナト リウム塩 Ｂ２本発明品：実施例２で得られたアラシチジン−５′
−ステアリルりん酸ナト リウム塩 Ｃ０対照品：特公昭５５−４９５８８号の方法により製
造されたアラシチジン 一５′−ステアリルりん酸ナトリ ラム塩 ２、試験方法二　本発明品（試料Ａ、Ｂ　）及び対照品
（試料Ｃ）おのおの１ｇを秤量 ビンに取り飽和食塩溶液を入れた デシケータ−上（相対湿度７４〜 ７６％）で２５℃１４力月及び ５０℃３カ月保存し、前後のアラ ンチジ／−５′−ステアリルりん酸 及び分解物含量を測定した。

３、結　　果：　保存開始前及び保存後の測定結果を表
１に示す。

表１０本発明品の安定性試験結果 （）内は分解率を示す。

表１に示すように、本発明品は２５℃相対湿度７６％で
１４力月保存後及び５０℃相対湿度７４％保存後でも全
く分解せず安定であった。

一方、対照品はこれらの条件下でいずれも含量の低下が
認められ、５０℃相対湿度７４％ではこの傾向が特に著
しいことが判明した。

以下に本発明を実施例において具体的に説明する。

〔実施例〕

実施例１．　　アラシチジン−５′−ステアリルりん酸
５００ｇを水１．５２に加え、攪拌しながら水酸化ナト
リウムでｐＨを１０．８に調整した後エタノール６！を
加えて１６時間放冷後沈澱を遠心濾過し、３０℃で減圧
乾燥してアラシチジン−５′−ステアリルりん酸ナトリ
ウム塩３３２ｇを得た。本品の融点は２２３°（分解）
、液体クロマトグラフィー純度９９．５％Ｅ１％（２７
３ｎｍ、　０．１　ＮＮａ０Ｈ）　１５２．３であｃｒ
ｎ つた。

実施例２．実施例１と同様の方法で得たアラシチジン−
５′−ステアリルりん酸（乾燥物）２．４０ｇに水５　
ｍｌを茄え、更にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを
１２．ｏｖｃｙｔ４整シタ後、エタノール３０ｍ１を加
え、５５℃で３時間攪拌後、１６時間放冷する。析出し
た沈澱を戸別し、３０℃で１０時間減圧乾燥し、アラシ
チジン−５７−ステアリルりん酸ナトリウム塩１．８３
ｇを得た。

本品の融点２２０℃（分解）、液体クロマトグラフィー
純度９９．５％、８１％（２７３ｎｍ。

ｃｒｎ Ｏ，Ｉ　ＮＮａ０Ｈ）　１５０．９であった。

実施例３．　アラシチジン−５７−スチアリルリ／ｖ酸
２．４０ｇに水１０ｍ１を加え、攪拌しながら水酸化ナ
トＩＪウムでｐＨ１０，０に調整した後、溶液を減圧乾
固し、アラシチジン−５′−ステアリルりん酸ナトリウ
ム塩２．３０ｇを得た。

本品の融点は、２１９．８℃（分解）、液体クロマトグ
ラフィー純１１ｉ　９９．１　％、　Ｅ１％ｃｒｎ （２７３ｎｍ＋　０．１　ＮＮａ０Ｈ）　１５２．６で
あった。

実施例４．　　Ｎ４　、　ｏ２１．　ｏ３’−トリアセ
チルアラシチジン−５′−リン酸（トリーｎ−ブチルア
ンモニウム〕塩６．４　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）にステリ
ルアルコール５ｇ、ピリジン３０ｍ１およｄ１シルスル
フオニウムクロリド８ｇを加え、３時間反応させる。反
応復水及びクロロホルム５０ｍ１を加えて抽出し、クロ
ロホルム溶液にアンモニア水２０ｍ１及びエタノールを
亦工て脱アセチル化し、水を加えて抽出する。水層を分
取し、濃塩酸を加えてｐＨ２，５に調整し、析出したア
ラシチジン−５′−ステアリルりん酸を戸数した。未乾
燥結晶に水２０ｍ１を加え、ＩＮ水酸化ナトＩＪウム水
溶液でｐＨを１０．５に調整後、エタノール８０ｍ１を
加えて結晶を析出させ、アラシチジン−５フースチアリ
ルりん酸ナトリウム塩４．２０ｇを得た。

本品の液体クロマトグラフィー純度は ９９．６２％、融点２２１（分解）８１％（２７３ｃｒ
ｎ ｎｍ、　０、Ｉ　ＮＮａ０Ｈ）　１５１．４であツタ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステ
   アリルりん酸含有水性溶液を水酸化ナトリウムで、ｐＨ
   １０〜１３に調整した後、該ステアリルりん酸のナトリ
   ウム塩を取得することを特徴とする１−β−Ｄ−アラビ
   ノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸ナトリ
   ウム塩の製造法