JPS6114156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な工業的に適用できるモノ−Ο−
β−ヒドロキシエチル−７−ルトサイド（以下、
モノ−７−HERと記載する）の選択的製造方法
であつて、エチレンオキサイドを、溶媒中で、−
3′、−4′および−５の位置のヒドロキシル基が錯
化剤で封鎖されたルトサイド錯体と反応させる方
法に関する。溶媒は水性、部分水性または有機極
性溶媒であることが好ましい。錯化剤はほう砂ま
たはほう酸であることが好ましく、ほう酸におい
ては酢酸ナトリウムの如き弱塩基を存在させる。
反応後、フエノール性OM錯体を公知方法で、好
ましくは加水分解特に酸溶液中で遊離化する。

公知の、例えば、エチレンクロルヒドリンと化
学量論的量のアルカリを用いることによる、ある
いかアルカリの存在下過剰のエチレンオキサイド
によるルトサイド（ルチン）のヒドロキシエチル
化は常にルトサイドのΟ−β−ヒドロキシエチル
誘導体のいくつかの混合物を与え、これら各成分
は工業的規模では分離できない。

わずかに、ヒドロアルコール溶媒または水−ジ
オキサン溶媒を使用しヒドロキシエチル化速度を
緩和することからなる公知方法によるエチレンオ
キサイドのみがヒドロキシエチル化剤としてルト
サイドの７−モノ−エーテル化誘導体を実際的な
純度で生成し得る。この公知方法においては、反
応時間により種々のヒドロキシエチル誘導体が生
成する。即ち、次第にモノ−誘導体からジ−およ
びトリ−誘導体に、次いでテトラ−置換体に転化
する。従つて、反応の恒常的なコントロールおよ
びモノ−７−HERの生成時に反応を中止させる
ことが必要であるが、これはデリケートな操作で
ある。本発明の方法はモノ−ヒドロキシエチル化
後反応が継続しないのでかかる不利益がなく、こ
のため収率がすぐれているものである。

公知方法によれば、反応温度は比較的高く、即
ち、50℃以上好ましくは80〜90℃であつたのであ
るが、本発明方法においては反応温度は50℃以下
に保持するのが好ましい。

本発明方法によれば、エチレンジオキサイドの
消費量は減少し、安全な条件で使用される。

公知方法によれば、数回の連続結晶化を必要と
する。本発明の新規方法によれば、ルトサイドの
ヒドロキシエチル化は定量的にコントロールさ
れ、モノ−７−HER以外に、微量のジ−Ο−β
−ヒドロキシエチル−5.7ルトサイドとトリ−Ο
−ヒドロキシエチル−７・3′・4′ルトサイドとが
生成するが、この二つの物質は水溶性であり単に
一回の結晶化によつて容易に除去できクロマトグ
ラフイ的に純粋なモノ−７−HERを得ることが
できる。

本発明の方法で使用する可溶性ルトサイド錯化
物は好ましくは実際に化学量論的量の錯化剤とル
トサイドを反応溶媒中で反応させることにより得
ることができる。錯化剤としてはほう砂または塩
化されているかされていないほう酸が好ましい。
反応溶媒は水性、部分水性または極性有機溶媒で
よい。錯化物はヒドロキシエチル化前に直接調製
することができまた必ずしも本発明の方法を行う
前に反応溶媒から分離する必要はない。例えば、
水中でのほう砂−ルトサイドコンプレツクスの生
成は、可視光線スペクトルグラフイにより（ルト
サイドは359nｍで吸収し、ルトサイド−ほう砂
コンプレツクスは379nｍで収収する）あるいは
紫外線スペクトルグラフイにより（ルトサイドは
255nｍで吸収し、曲線の肩は260nｍであるのに
対し、ルトサイド−ほう砂コンプレツクスは
268nｍで吸収し肩は330nｍである）コントロー
ルできる。部分水性媒体または有機極性媒体にお
いては、ルトサイド−ほう酸コンプレツクスは紫
外線／可視光線スペクトルグラフイにより検出で
きる。

ヒドロキシエチル化は、上記錯化物で測定量の
エチレンオキサイド、好ましくはルトサイド１モ
ル当り2.5モル以上により直接行う。エチレンオ
キサイドは水性媒体中では少々過剰のほう砂によ
りまた有機極性媒体中では酢酸ナトリウムの如き
弱塩基により親液性にする。

本発明の方法は実験室においてはオートクレー
ブ中で工業的には密閉できる例えばグリニアール
型の反応器中で実施し得る。

ヒドロキシエチル化反応は50℃以下好ましくは
30〜40℃の比較的低温で起る。高温では、錯化物
分解の危険があり、ルトサイドのΟ−β−ヒドロ
キシエチル誘導体の分離し難い混合物が得られ
る。反応はルトサイドの比較的濃厚溶液、例え
ば、30重量％以上の溶液で起り得る。

反応の進行はｎ−ブタノール−メタノール−水
混合物（容量で10：１：３混合物）によりセルロ
ースの薄膜上でガスクロマトグラフイによりコン
トロールできる。反応はルトサイドが定量的に消
失したときに終了する。次いで、周囲温度に冷却
しながら、残留エチレンオキサイドを例えば窒素
の如き不活性ガスを反応器に通すことにより除去
する。これにより残留エチレンオキサイドをバブ
リングにより6N塩酸水溶液中に捕収できるよう
にする。次に、反応溶液は例えば濃酸溶液好まし
くは20％塩酸の如き鉱酸により酸性化好ましくは
PH１〜３にされる。この酸性化により上記で生成
したフエノール性OH錯化物を遊離化する。得ら
れた物質の単離は次の如くして行う。水中ではモ
ノ−７−HERが沈澱するが、部分水性または有
機極性溶媒中では反応溶媒を水で置換し、溶液の
PHを１〜３の間になるように調製し、モノ−７−
HERの沈澱を可能にする。

この段階で純水性媒体中の実際的純度のモノ−
７−HERの収率は97〜98％にも達する。即ち、
公知方法よりもはるかに優れている。しかも、水
溶性の不純物を容易に除去することが可能であ
る。

単に１回の水での再結晶化はクロマトグラフ的
純度のモノ−HERを与える。

生成物の純度はポリアミドの薄層上で溶剤とし
てｎ−ブタノール−メタノール−水混合物（容量
で10：１：３のもの）を用いることによりまたは
そのアグルコン（aglucon）（酸加水分解により得
られた）をＳ＋S2034bmglペーパー上で下降法に
よりギ酸−水溶剤（容量で７：３）によりクロマ
トグラフ処理することにより、クロマトグラフイ
によりコントロールできる。

生成物はまた種々の反応試剤例えば酢酸ナトリ
ウム、ナトリウムメチレート、酢酸ナトリウム／
ほう酸混合物、塩化アルミニウムの存在下でかつ
塩酸の存在下または不存在下での質量分析により
同定できる。

モノ−７−HERとみなされる生成物は次の如
き薬学的性質、即ち、毛管透過性の正常化、毛細
血管抵抗性の増加、結合組織の代謝に関する作
用、血管壁のエネルギー代謝に関する作用および
抗炎症作用を明らかに有し、循環系の欠陥時に静
脈および毛細血管中の欠陥、および結合組織の代
謝のある種の欠陥等の処置の如き多くの医学上の
用途を有する。該生成物は所定の決つた割合で
種々の調合薬にすることができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例 １ 209ｇ即0.55モルのほう砂Na₂B₄O₇・10H₂Oを
1150mlの蒸留水または脱塩水に溶解し、310ｇ即
ち0.51モルのルトサイドを徐々に加えてルトサイ
ド−ほう砂コンプレツクスを形成した、溶液をオ
ートクレーブ中で40℃で撹拌し保持した。中の空
気を吸引排除してオートクレーブを少々減圧し、
62.5ml即ち56ｇ（1.275モル）のエチレンオキサ
イドを少々加圧下に窒素と共に注入し、窒素によ
り常圧を再び確立した。40℃の温度で24時間（即
ち、ルトサイドが全くなくなるまで）撹拌を続け
た。加熱をやめ、窒素流を２時間通して残留エチ
レンオキサイドを追い出した。残留エチレンオキ
サイドは6N塩酸１を含む洗浄ビンに上記のガ
ス流を通すことにより回収した。

２リツターのエーレンマイヤーフラスコに移し
て、反応溶液を20％塩酸（５・5N HCl）180mlを
添加することによりPH2.0にした。酸性化中に、
モノ−７−HERが沈澱し始めた。溶液を４℃で
一夜放置し、次いで沈澱物を過して分離し冷水
で洗つた。乾燥物質は約320ｇ即ち、97％の収率
であつた。

この物質を水中で再結晶させた。

実施例 ２ 40ｇ即ち、0.0656モルのルトサイドを16.4ｇ即
ち0.265モルのほう酸H₃BO₃および21.4ｇ即ち
0.0262モルの酢酸ナトリウムCH₃COONaの存在
する800mlのメタノール中に入れた。混合物をオ
ートクレーブ中で35℃で撹拌した。72ｇ即ち1.64
モルの液状エチレンオキサイドを１回で加えた。
撹拌を同じ温度で228時間続けた。次いで132mlの
2N塩酸を加えて“ロタベーパー（Rotavapor 商
品名）”装置中で減圧下50℃を越えないようにし
て蒸発乾燥せしめた。残留物に200mlの水を加え
2NHClでPHを2.5とした。水で200ml（16％溶液）
に稀釈して、混合物を過し、４℃で３時間半静
置した。沈澱物をブフナーで過し減圧下で乾燥
した。得られたものはモノ−７−HERであつ
た。収率は20〜22ｇ即ち46.5〜51.5％であつた。

実施例 ３ メタノールの代りに200mlのメタノール／ジオ
キサン混合物（容量で１：１）を使用した以外は
実施例２と同様の操作を行つた。この場合反応時
間は約350時間であつた。モノ−７−HERの収率
は50％であつた。

実施例 ４ メタノールの代りに400mlの水−ジオキサン混
合物（容量で１：１混合物）を使用した以外は実
施例２と同様の操作を行つた。反応時間は24時間
程度でありモノ−７−HERの収率は5.5％であつ
た。

本発明の関連事項を以下のとおりに記載する。

(1) エチレンオキサイドとの反応を、触媒として
の酢酸ナトリウムの存在で、好ましくは30〜50
℃の温度で行なう特許請求の範囲記載の方法。

(2) ほう酸錯化物をPH１〜３において分解し、最
終生成物を同じPHにおいて結晶化させる特許請
求の範囲または前記第(1)項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水性溶液または水性アルコール溶液中で、ほ
   う酸アルカリ塩の存在の下で、ルトサイドとエチ
   レンオキサイドとの反応によつてモノ−Ο−β−
   ヒドロキシエチル−７−ルトサイドを製造する方
   法において、最初にルトサイドをルトサイド１モ
   ル当り４モルのほう酸アルカリ塩または式
   Na₂B₄O₇・10H₂Oであらわされる１モルのほう砂
   と反応させて式 であらわされる錯化物を生成させ、これをエチレ
   ンオキサイドと反応させ、ついでこのほう酸錯化
   物を、封鎖されたヒドロキシル基を遊離化するた
   めに少くとも部分的に水性である媒体中の酸で分
   解することを特徴とする方法。