KR20050057774A - 티아벤다졸의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 티아벤다졸의 제조방법에 관한 것으로서, 반응 용매와 산 촉매 하에서 1,2-페닐렌디아민과 다음 화학식 1로 표시되는 3-할로피루빅산의 축합반응으로 다음 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 단계; 및 상기 벤즈이미다졸 유도체를 오황화인 존재하에서 다음 화학식 3으로 표시되는 포름아마이드를 반응시키는 단계를 거쳐 제조된 벤즈이미다졸 유도체는 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 종래 산촉매인 폴리인산을 사용하지 않음으로써 폐수처리의 문제도 해결할 수 있다.

화학식 1

상기 식에서, X는 Cl 또는 Br 이다.

화학식 2

상기 식에서, X는 Cl 또는 Br 이다.

화학식 3

Description

티아벤다졸의 제조방법{Preparation method of thiabendazole}

본 발명은 티아벤다졸의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 반응용매 및 산 촉매 하에서 페닐렌디아민과 3-할로피루빅산의 축합반응으로부터 벤즈이미다졸 유도체를 제조한 다음, 제조된 벤즈이미다졸 유도체를 오황화인 존재하에 포름아마이드를 반응시켜 고수율의 티아벤다졸을 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

티아벤다졸은 농산물, 특히 감귤류의 후처리용 곰팡이 방지제, 버섯재배용 곰팡이 방지제, 및 살·선충제 등으로 유용하게 사용되는 물질이다.

이러한 티아벤다졸의 제조방법에 대한 종래기술로는, 미국 특허 제 3,017,415호에 기술되어 있다. 이 특허에 의하면, 다음 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이 산 촉매 하에서, 1,2-페닐렌디아민과 4번 위치에 치환기가 붙은 티아졸 유도체 간의 축합반응을 수행함으로써 얻을 수 있다.

상기 특허에서는 티아졸 유도체로써 티아졸-4-카르복스아미드를 사용하였고, 산 촉매로는 폴리인산을 사용하여 150 내지 300℃에서 반응시켜 얻어진 것이다.

그러나 이러한 방법은 1,2-페닐렌디아민과 티아졸 유도체와의 축합반응이 150℃ 이상의 고온이 필요하며, 수율이 64%로 낮을 뿐만 아니라, 산 촉매로 사용된 폴리인산으로 인해 폐수처리의 문제점을 가지고 있다.

또한 미국 특허 제 5,310,923호 및 제 5,310,924호에 공개된 제조방법은 다음 반응식 2로 나타낸 바와 같이, 티아졸 유도체로써 4-시아노티아졸을 사용하였고, 산 촉매로는 염산을 사용하여 85 내지 145℃에서 반응시켜 얻어진 것이다. 이 경우에 있어서는 용매로 물과 물에 잘 섞이는 알코올, 또는 에테르를 혼합용매로 사용하였다.

이 방법 또한 티아졸 유도체로 사용된 4-시아노티아졸의 경우 모두 4, 5단계의 복잡한 반응을 거쳐야만 합성되는 물질이라는 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 티아벤다졸 제조시 출발물질로 사용되던 티아졸 유도체의 낮은 수율로 인해 최종 제조된 티아벤다졸의 수율이 낮은 문제를 해결하고, 제조시 사용되던 폴리인산 촉매로 인한 폐수처리 문제를 해결할 수 있는 티아벤다졸의 제조방법을 개발하기 위하여 연구노력하던 중, 물을 반응 용매로 사용하고, 염산 촉매 하에서 1,2-페닐렌디아민과 3-할로피루빅산으로부터 벤즈이미다졸 유도체를 높은 수율의 중간체로 제조한 다음, 제조된 벤즈이미다졸 유도체를 오황화인 존재하에 포름아마이드를 반응시켜 티아벤다졸을 제조한 결과, 중간체인 벤즈이미다졸의 수율이 높기 때문에 이로부터 제조된 티아벤다졸의 수율 또한 높을 뿐만 아니라, 촉매를 사용하지 않기때문에 폐수처리 등의 문제를 유발시키지 않는다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 폐수처리 문제가 없고, 고수율의 티아벤다졸을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

이러한 본 발명의 티아벤다졸의 제조방법은 반응 용매와 산 촉매 하에서 1,2-페닐렌디아민과 다음 화학식 1로 표시되는 3-할로피루빅산의 축합반응으로부터 다음 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 단계; 및 상기 제조된 벤즈이미다졸 유도체를 오황화인 존재하에 다음 화학식 3으로 표시되는 포름아마이드를 반응시켜 티아벤다졸을 제조하는 방법임에 그 특징이 있다.

화학식 1

상기 식에서 X는 Cl 또는 Br 이다.

화학식 2

상기 식에서, X는 Cl 또는 Br 이다.

화학식 3

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 반응용매 및 산 촉매 하에서, 1,2-페닐렌디아민과 3-할로피루빅산으로부터 벤즈이미다졸 유도체를 제조한 다음, 이를 오황화인 존재하에서 포름아마이드와 반응시켜 티아벤다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

먼저, 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 단계는 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 1,2-페닐렌디아민과 3-할로피루빅산을 반응 용매 및 산 촉매 하에서 축합중합시키는 단계이다.

상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이다.

본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 제조시 사용되는 1,2-페닐렌디아민은 통상의 티아벤다졸의 제조시 사용되는 출발 물질이다.

또한, 본 발명의 3-할로피루빅산은 종래 티아벤다졸의 제조시 사용되던 티아졸 유도체들이 여러 단계를 거쳐서 제조될 뿐만 아니라, 그 수율이 낮은 문제가 있었는 바, 이를 개선하기 위하여 사용된 것이다.

상기 3-할로피루빅산은 3-클로로피루빅산 또는 3-브로모피루빅산을 사용한다.

또한, 본 발명에서는 종래 티아졸기를 포함하는 티아졸 유도체와 1,2-페닐렌디아민으로부터 티아벤다졸을 제조하는 것과는 달리, 1,2-페닐렌디아민과 3-할로피루빅산으로부터 이미다졸기를 도입시킨 다음에, 최종적으로 티아졸기를 도입시키는 신규한 방법이다.

이러한 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조시 반응 용매는 물을 사용하고, 촉매로는 염산을 사용한다.

또한, 종래 티아졸 유도체를 출발물질로 하여 제조시에는, 반응온도가 높은 단점이 있어 경제적이지 못했는 바, 본 발명에서는 70 내지 100℃의 온도에서 수행하므로 비교적 낮은 온도에서도 반응을 진행시킬 수 있게 된다.

이러한, 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 자세히 살펴보면 다음과 같다. 먼저 플라스크에 물과 1,2-페닐렌디아민을 첨가하고, 이 용액을 10℃ 이하로 냉각시킨다. 냉각 수용액에 35%의 염산과 3-할로피루빅산을 첨가한 다음, 다시 100℃까지 승온시킨다. 이 온도에서 2 내지 4시간 동안 교반시킨 다음, 상온까지 냉각시킨다. 이 용액에 물을 가한 다음, 수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 7 내지 10으로 조절하면, 고체가 생성된다. 생성된 고체를 여과시킨 후, 정제수로 1회 세척하고, 진공 건조하면, 벤즈이미다졸 유도체를 얻는다.

한편, 두 번째 단계는 다음 반응식 4에서 보는 바와 같이 상기 얻어진 벤즈이미다졸 유도체를 오황화인 존재하에서 다음 화학식 3으로 표시되는 포름아마이드와 반응시켜 티오벤다졸을 얻는 단계이다.

상기 식에서 X는 Cl 또는 Br 이다.

화학식 3

상기 1단계에서 제조된 벤즈이미다졸과 오황화인 존재하에서 포름아마이드를 반응시켜 티아벤다졸을 제조하는 단계에서는 촉매를 사용하지 않으므로, 종래 폴리인산을 촉매로 사용시의 페수처리 문제를 해결할 수 있어, 환경적으로 매우 유익하다.

이러한 벤즈이미다졸과 포름아마이드로부터 오황화인 존재하에서 티아벤다졸을 제조하는 구체적인 내용을 살펴보면, 먼저 질소 분위기 하에서 오황화인과 용매를 첨가하여, 교반시키면서 포름아마이드를 천천히 적가한다. 여기에 상기 제조된 벤즈이미다졸 유도체를 벤젠에 희석시킨 용액을 실온에서 적가한다. 이 혼합 용액을 가열하여 환류시키고, 증류수를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 그 다음, 수성층과 유기층을 분리하여, 수성층을 염기성 용액으로 적정하여 pH 8 이상으로 조절한다. 또한, 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 뒤, 감압 농축하면 티아벤다졸을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

2-브로모아세틸벤즈이미다졸의 제조

환류장치를 설치한 플라스크에 400mL의 물과 1,2-페닐렌디아민을 10.8g 가하고, 이 용액을 10℃ 이하로 냉각시켰다. 이 냉각된 수용액에 3-브로모피루빅산 25g을 적가하였다. 적가가 끝난 후 용액을 100℃까지 승온시키고, 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상온까지 냉각시켰다. 이 용액에 50mL의 물을 가하고, 5N 수산화나트륨 용액을 가하여, pH 10까지 맞춘 다음, 생성된 고체를 여과시켰다. 이 고체를 정제수 200mL로 1회 세척한 후 80℃에서 진공 건조하여, 2-브로모아세틸벤즈이미다졸을 얻었다(수율 : 97.5%). 제조된 2-브로모아세틸벤즈이미다졸을 HPLC를 이용하여 순도를 측정한 결과, 99.2% 였다.

티아벤다졸의 제조

질소 분위기 하의 100mL 플라스크에 오황화인 3.6g을 넣고, 벤젠 10mL을 넣은 후 잘 교반시켜 주면서 포름아마이드 3.6mL를 천천히 가하였다. 여기에 상기 제조된 2-브로모아세틸벤즈이미다졸 19.4g을 벤젠에 희석시킨 용액(30% 농도)을 실온에서 적가하였다. 투입이 끝난 후 이 용액을 가열하여 환류시켰다. 1 시간 후 증류수 약 60mL를 넣어 반응을 중지시키고, 층을 분리하여 벤젠층을 제거한 뒤, 물층에 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 8 이상으로 조절하였다. 이 물층을 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 뒤, 감압 농축하여, 본 발명의 티아벤다졸을 98.5%의 수율(16.1g)로 얻었다.

실시예 2

2-클로로아세틸벤즈이미다졸 제조

환류장치를 설치한 플라스크에 300mL의 물과 1,2-페닐렌디아민 8.0g 가하고, 이 용액을 10℃ 이하로 냉각시켰다. 이 냉각된 수용액에 3-클로로피루빅산 18.4g을 적가하였다. 적가가 끝난 후 용액을 100℃까지 승온시키고, 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상온까지 냉각시켰다. 이 용액에 40mL의 물을 가하고, 5N 수산화나트륨 용액을 가하여, pH 10으로 맞춘 다음, 생성된 고체를 여과시켰다. 이 고체를 정제수 200mL로 1회 세척한 후 80에서 진공 건조하여, 2-클로로아세틸벤즈이미다졸을 얻었다(수율 : 94.5%). 제조된 2-클로로아세틸벤즈이미다졸을 HPLC를 이용하여 순도를 측정한 결과, 98.0% 였다.

티아벤다졸의 제조

질소 분위기 하의 120mL 플라스크에 오황화인 4.32g와 벤젠 12mL을 넣은 후 잘 교반시키면서 포름아마이드 4.3mL를 천천히 첨가하였다. 여기에 상기 제조된 2-클로로아세틸벤즈이미다졸 19g을 벤젠에 희석시킨 용액(30% 농도)을 실온에서 적가하였다. 투입이 끝난 후 이 용액을 가열하여 환류시켰다. 1시간 후, 증류수 70mL를 넣어 반응을 중지시키고, 층을 분리하여 벤젠층을 제거한 뒤, 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 물층의 pH를 8 이상으로 조절하였다. 이 물층을 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 뒤, 감압 농축하여 본 발명의 티아벤다졸을 98.5%의 수율(23.2g)로 얻었다.

비교예 1

티아졸-2-카르복스아마이드 13.6g, 1,2-페닐렌디아민 11.5g, 폴리인산 272g의 혼합물을 250℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 용액을 냉각시킨 후 과량의 얼음물에 붓고, 교반하였다. 여기서 생긴 붉은 용액은 여과하고, 검은색의 침전물을 제거한 후, 활성탄으로 처리하였다. 활성탄을 통과한 여과액에 페놀프탈레인 용액이 분홍색을 나타낼 때까지 50% 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이 때 생긴 고체를 여과한 후 물로 닦아내고, 최소량의 끓는 에탄올에 녹인 후, 활성탄으로 처리하였다. 활성탄을 통과한 끓는 여과액에 전체 부피가 250mL가 될 때까지 물을 가하여 티아벤다졸을 석출시켰다. 이 생성물을 여과시켜 차가운 30% 에탄올로 닦은 후 건조시키면, 녹는점이 245 내지 246℃인 티아벤다졸(수율 : 64%)을 얻었다.

비교예 2

500mL 플라스크에 285mL의 1-부탄올과 0.1g의 아스코빅산을 넣고, 질소로 충전하였다. 이어서 54g(0.5 mole)의 1,2-페닐렌디아민을 가하고, 41.5mL (0.42 mole)의 32%의 염산을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여, 130mL의 1-부탄올+물을 제거하였다. 65mL의 1-부탄올+물이 제거되면, 55g(0.5 mole)의 4-시아노티아졸을 가하였다. 모든 1-부탄올+물이 제거될 때 반응온도는 약 115℃가 되며, 이를 110℃까지 낮추어 6시간 동안 환류시켰다. 이 반응용액을 실온까지 식힌 후 40mL의 1-부탄올을 가하여 생긴 고체를 여과하고, 100mL의 1-부탄올과 300mL의 물로 3회 세척하였다. 세척된 고체를 질산은 용액으로 염소이온 유무 시험을 한 후에 80 내지 85℃의 온도의 15-20mmHg의 진공건조기를 이용해 건조시켜 티아벤다졸을 88.5%(88.97g)의 수율로 얻었으며, 순도는 99.88% 였다.

이상 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법을 이용할 경우 기존의 발명에 비해 간단한 방법과 높은 수율로 티아벤다졸을 얻을 수 있었다.

이상 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 반응 용매와 산 촉매 하에서, 1,2-페닐렌디아민과 3-할로피루빅산으로부터 벤즈이미다졸 유도체를 제조한 다음, 여기에 오황화인 존재하에서 포름아마이드와 반응시키는 단계를 거쳐 티아벤다졸을 제조할 경우 비교적 낮은 반응온도에서도 높은 수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 폴리인산을 촉매로 사용하지 않음으로써 폐수처리 문제를 해결할 수 있어, 티아벤다졸의 제조시 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (4)

1. 반응 용매와 산 촉매 하에서 1,2-페닐렌디아민과 다음 화학식 1로 표시되는 3-할로피루빅산의 축합반응으로부터 다음 화학식 2로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 단계; 및

   상기 벤즈이미다졸 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 포름아마이드를 오황화인 존재하에서 반응시켜 티아벤다졸을 제조하는 방법.

   화학식 1

   상기 식에서, X는 Cl 또는 Br 이다.

   화학식 2

   상기 식에서, X는 Cl 또는 Br 이다.

   화학식 3
2. 제 1항에 있어서, 3-할로피루빅산은 3-브로모피루빅산 또는 3-클로로피루빅산인 것임을 특징으로 하는 티아벤다졸의 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, 반응 용매는 물인 것임을 특징으로 하는 티아벤다졸의 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체의 제조시 반응온도는 70 내지 100℃인 것임을 특징으로 하는 티아벤다졸의 제조방법.