KR910008801B1 - 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 및 그 모노하이드레이트의 제법
제1도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형결정)의 X선 회절무늬.
제2도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(γ형결정)의 X선 회절무늬.
제3도는 공지방법에 의해 얻어진 무정형 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염의 X선 회절무늬.
제4도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨 모노하이드레이트(β형결정)의 열시차 분석의 열 분석도.
제5도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨 모노하이드레이트(γ형결정)의 열시차 분석의 열 분석도.
제6도는 공지방법에 의해 얻어진 무정형 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염의 열분석도.
본 발명은 안정도가 탁월한 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 및 비흡습성이고 또 안정도가 탁월한 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 제법에 관한 것이다.
1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트나트륨염(이후 ″아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염″이라함)을 제조하는 방법은 일본국 특공소 제55-49588호(1980)에 기재되어 있다. 그 기재된 방법에 의하면, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트(유리산) 수용액을 수산화나트륨으로 pH7.0로 조정한 후, 이렇게 조정된 수용액을 농축시키고 또 이 농축물에 에탄올을 첨가하여 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염을 침전시킨다.
일본국 특공소 제55-49588(1980)에 기재된 방법에 의해 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염은 분말형 물질이고 또는 X-선 회절에 있어서 명확한 회절 피이크를 나타내지 않으므로, 즉, 무정형 물질이다(제3도 참조)
상기 공지 방법에 의해 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염을 25℃의 온도 및 75%의 상대습도(RH) 조건하에서 14개월 동안 보관했을 경우, 함량이 초기 중량의 93.7중량%로 감소되었고 또 50℃ 온도 및 74%의 상대습도 조건하에서 3개월 동안 보관했을 경우, 그 함량이 초기중량의 58.6중량%로 현저하게 감소되었고, 또 1-β-D-아라비노푸라노실우라실-5′-스테아릴포스페이트 나트륨이 분해생성물로 형성되었음이 확인되었다.
또한, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염을 25℃의 온도 및 93%의 상대습도 조건하에서 보관했을 경우, 이들의 중량이 12 내지 13%정도 증가되었고, 즉 나트륨염은 현저하게 높은 흡습성을 나타낸다.
전술한 사실들은 공지된 제법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염을 의약품으로 제조하는 경우, 이들의 흡습성을 특히 고려해야 하고 또 생산품을 시판하는 경우, 생산품이 수분을 흡습하는 것을 방지하기 위해 엄격한 포장이 필요하다는 것을 나타낸다. 이밖에, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염은 안정도가 미약하고 또 활성성분으로 이 화합물을 함유하는 약제에서 활성이 매우 짧은 시간내에 분해에 의해 감소되므로, 이러한 약제는 실질적으로 시판될 수 없다.
의약품 제조용으로 안정하고 또 적합한 알-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 제조하는 신규제법을 제공하기 위한 본 발명자들의 연구열과, 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염은 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하고 또 이렇게 수득한 모노나트륨염을 특정한 조건하에서 하기 일반식으로 표시되는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트로 전환시켜 수득할 수 있고, 비흡습성이고 또 안정도가 탁월한 화합물을 수득할 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
Figure kpo00001
본 발명은 이 발견을 기초로하여 완성하였다.
본 발명의 제1목적은 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7내지 13으로 조정하고, 또 이렇게 형성된 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 분리하는 단계를 포함하는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 제2목적은, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트를 제공하는데 있다.
본 발명의 제3목적은, (A) 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하고, 물과 혼합가능한 유기용매를 이 수용액 또는 현탁액에 첨가하여 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 침전시키고, 이렇게 생성한 혼합물을 연속적으로 가열하면서 교반하여 혼합물로부터 형성된 모노하이드레이트 결정을 분리하고 또 이어 분리된 결정을 100℃ 이하 온도에서 건조시키거나 : 또는(B) 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하고, 물과 혼합가능한 유기 용매를 이 수용액 또는 현탁액에 첨가하여 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 침전시키고, 이렇게 석출된 모노나트륨염을 분리하고, 분리한 모노나트륨염을 물과 혼합가능한 유기 용매내에 현탁시켜 형성된 결정을 현탁수용액으로부터 분리하거나 또는 이렇게 분리한 모노나트륨염을 가열하여 물과 혼합가능한 유기용매내에 용해시키고 또 이렇게 형성된 용액을 냉각시켜 형성된 결정을 수용액으로부터 분리시키고, 또 이어 분리된 결정을 100℃이하 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 제조방법을 제공하는데 있다.
첨부한 도면 제1도 및 제2도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 X-선 회절무늬이며, 또 제1도는 β형 결정, 제2도는 γ형 결정의 X-선 회절무늬를 나타낸다. 제3도는 공지된 제법으로 수득한 무정형 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염의 X-선 회절무늬를 나타낸다. 또한, 제4도 및 제5도는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 시차열분석의 열분석도이며, 또 제4도는 β형 결정, 제5도는 γ형 결정의 열분석도를 나타낸다. 제6도는 공지된 제법으로 수득한 무정형 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염의 열분석도를 나타낸다.
본 발명에 따른 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염은 모노나트륨염을 제조하는 방법에 따라 다음 3가지 형태를 취한다.
즉, pH 9.7 내지 13으로 조정된 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액으로부터 분리된 모노나트륨염은 무정형(α형)이고 또는 이 모노나트륨염의 모노하이드레이트가 β형 및 γ형의 2가지 결졍형태를 취할 수 있으며, 또 본 발명은 이들 중 어느 것이라도 포함한다.
본 발명에 따른 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염내에서 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 1몰당 나트륨의 비율은 0.95몰 이상, 바람직하게는 0.99몰 이상으로, 대략 화학양론적 양과 일치한다. 전술한 것과 비교하여 통상적인 제법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염내에서 아라-C-5′-스테아릴포스페이트의 1몰당 나트륨의 비율은 약 0.75몰이다. 따라서, 통상적인 제법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염은 상당한 양의 유리산, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 함유하며, 또한 유리산의 높은 함량은 통상적인 제법으로 수득한 나트륨염의 높은 흡습성 및 불안정도의 원인으로 생각된다.
본 발명에 따른 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 β형 및 γ형 결정은 다음과 같은 물리적 및 화학적 특성을 갖는다.
결정의 X-선 회절무늬 : 니켈 호일(foil)필터를 갖는 구리 X-선 튜브 및 섬광계수기(scintillation counter)가 설치된 X-선 회절 장치(RIGAKUDENKI사 제조)로 측정한 결정의 X-선 회절무늬는 제1도(β형) 및 제2도(γ형)에 나타내며, 또 무늬 분석 결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00002
열법 분석 : SHIMAZU Works사 제조 열법 분석장치(형태 : DT-30)에 의한 열시차 분석한 결과, β형 128℃에서 열을 흡수하고, 또 γ 형은 98℃ 및 113℃에서 열을 흡수하는데, 이 현상은 시편으로부터 결정수가 탈수되는 것을 나타낸다. 열무게 분석 결과에 의하면, β형 및 또한 γ형에 있어서 3%의 중량 감소가 측정된다. 이 시편의 열시차 분석의 열분석도를 제4도(β형) 및 제5도(γ형)에 나타낸다.
[결정의 수분함량]
칼피셔 방법(Karl Fischer′s method)에 의한 결정의 수분 함량을 측정한 결과, β형 결정의 수분함량은 3.0%이고 또 γ형 결정의 수분 함량은 2.92%이며, 이 데이터는 분자식 C27H29N3NaO8PㆍH2O으로부터 계산된 이론치 2.92%와 일치한다.
본 발명에 따른 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염은 다음과 같은 방법으로 수득할 수 있다.
(A) 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 제조 : 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염은 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정한 다음, 이어 조정된 용액으로부터 모노나트륨염을 분리하여 수득될 수 있다.
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액으로서는, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 수용매에 용해시키거나 현탁시켜 제조한 용액외에, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 함유하는 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염을 수용매에 녹이거나 현탁시켜 제조한 수용액 또는 현탁액등과 같은 아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 함유하는 어떤 수용액 또는 현탁액도 또한 사용될 수 있다.
수용매로서는, 물 또는 물의 혼합용매 및 물과 혼합가능한 유기용매를 사용할 수 있다. 물과 혼합가능한 유기용매로서는, 메탄올, 에탄올 및 프로판올과 같은 저급 알코올, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤 및 고리상 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 5원 또는 6원 고리를 갖는 고리상 에테르를 들 수 있다.
물과 유기 용매의 혼합 비율은 특히 제한되는 것은 아니지만, 유기용매의 혼합율은 혼합된 용매를 기준으로 하여 약 50부피%이하인 것이 바람직하다.
아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 녹이거나 또는 현탁시키는데 사용되는 물의 양은 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 1중량부당 0.5 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.8 내지 5 중량부이다.
수산화나트륨으로 조정되는 수용액 또는 현탁액의 pH 범위는 9.7 내지 13, 바람직하게는 10.0 내지 12.5이다.
또한, 고체 수산화나트륨 또는 수산화나트륨 수용액을 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액의 pH 조정에 사용할 수 있지만, 조정을 쉽게 실행할 수 있는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
수용액 또는 현탁액의 pH조정은 최적온도하, 바람직하게는 50℃이하 온도에서 실행할 수 있다. pH조정에 의한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 형성은 반응이 중화되기 때문에 순간적으로 종료된다.
본 발명에 따른 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 분리는 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를들어, 반응액을 농축 건조시켜 모노나트륨염을 수득하는 방법, 농축된 반응액을 냉각시켜 모노나트륨염을 석출하는 방법 또는 전술한 물과 혼합가능한 유기용매를 반응액에 첨가하여 모노나트륨염을 석출시키는 방법을 예시할 수 있다. 이렇게 석출된 모노나트륨염을 여과하여 수집하고 건조시킨다.
물과 혼합가능한 유기용매는 모노나트륨염을 석출시키는데 충분한 양으로 반응액에 첨가될 수 있고, 또 이 용매는 반응액내에서 물양의 2배 이상, 바람직하게는 3 내지 5배량으로 통상 첨가된다.
(B) 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 제조 :
전술한 바와같이 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 및 수산화나트륨의 반응액으로부터 분리하여 습윤상태로 수득한 모노나트륨염을 전술한 물과 혼합가능한 모노나트륨염 중량의 3 내지 5배양의 유기용매, 바람직하게는 에탄올에 현탁시키고, 또 이렇게 제조된 혼합물을 30°내지 90℃(바람직하게는 50° 내지 70℃온도)에서 10분 또는 그 이상(바람직하게는 30분 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 2 내지 6시간)동안 교반한후, 이렇게 형성된 결정을 수집하고 또 100℃미만, 바람직하게는 10°내지 100℃온도에서 건조시켜 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 β형 결정을 수득한다.
β형 결정은 또한 전술한 물과 혼합가능한 유기 용매, 바람직하게는 에탄올을 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 및 수산화나트륨의 고농축된 반응액에 첨가시키고, 이어 30° 내지 90℃ 온도에서 연속적으로 가열하면서 교반하여, 이렇게 형성된 결정을 분리하고 또 분리된 결정을 건조시키는 단계에 의해서도 수득될 수 있다.
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 γ형 결정은 β형 결정을 물과 혼합가능한 유기용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올내에 녹이고 바람직하게는 30° 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 40° 내지 60℃ 온도로 가열하고 또 이렇게 형성된 용액을 서서히 냉각시켜 결정을 석출시키는 단계에 의해 수득할 수 있다. γ형 결정은 또한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 및 수산화나트륨의 반응액으로부터 분리한 습윤상태의 모노나트륨염을 감압하에서 건조시키고, 이어 이렇게 수득한 모노나트륨염을 예를들어 약 30° 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 60℃ 온도로 가열하면서 물과 혼합가능한 용매, 바람직하게는 메탄올내에 녹이고, 이렇게 형성된 용액을 서서히 냉각시켜 결정을 석출시키고, 이렇게 석출된 결정을 수집하고 또 수집된 결정을 감압하, 100℃ 미만의 온도에서 건조시킨다.
이밖에, 본 발명에 따른 안정한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 및 이들의 모노하이드레이트의 출발물질인 아라-C-5′-스테아릴포스페이트는 일본국 특공소 제55-49588호(1980)에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 제법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염은 안정도가 탁월하고, 또 모노나트륨염의 모노하이드레이트는 비흡습성이며 또 안정하므로 이 두 화합물은 의약품 제조용으로 적합하다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 자세히 설명되며 이 실시예에 제한되는 것은 아니다.
[실시예1]
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 500g을 물 1.5리터에 첨가하고 또 이 혼합액의 pH를 수산화나트륨으로 10.8로 조정한 후, 이 혼합액에 에탄올 6리터를 첨가한다. 이 혼합액을 16시간 동안 방치하여 냉각시키고, 이렇게 형성된 침전물을 원심분리법으로 수집하여 습윤상태의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 수득한다.
이렇게 수득한 젖은 염을 감압하의 30℃에서 건조시켜, 융점 223℃(분해)의 무정형(α형) 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 332g을 수득한다.
이렇게 수득한 생성물의 순도는 액체크로마토그래피에 따라 99.5%이고 또
Figure kpo00003
(273nm,0.1N NaOH)는 152.3이다.
모노나트륨염을 석출시키기 위해 에탄올 대신 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산을 첨가하여도 전술한 것과 같은 동일한 결과를 얻는다.
[실시예 2]
아라-c-5′-스테아릴포스페이트(건조물질) 2.40g에 물 6ml를 첨가하고 또 이 혼합액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 12.0로 조정한 후, 이 혼합액에 에탄올 30ml를 첨가하며 또 이 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반한다. 이 혼합액을 16시간동안 방치하여 냉각시킨 후, 침전물을 여과법으로 수집하고 또 감압하 30℃에서 10시간동안 건조시켜 융점 220℃(분해)의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염(α형)1.83g을 수득한다. 이렇게 수득한 생성물의 순도는 액체 크로마토그래피에 따라 99.5%이며 또
Figure kpo00004
(273nm, 0.1N NaOH)는 150.9이다.
[실시예 3]
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 2.40g에 물 10ml를 첨가하고 또 이 혼합액을 교반하면서 수산화나트륨으로 혼합액을 pH 10.0으로 조정한 후, 이렇게 형성된 용액을 감압하에서 농축건조시켜 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염(α형) 2.30g을 수득한다.
이렇게 수득한 생성물의 융점은 219.8℃(분해)이고, 순도는 액체크로마토그래피에 따라 99.1%이며 또
Figure kpo00005
(273nm, 0.1N NaOH)는 152.6이다.
[실시예 4]
N4,O2,O3-트리아세틸-아라-C-5′-포스페이트 트리-n-부틸 암모늄염 6.4g(10mmol)에 스테아릴알코올 5g, 피리딘 30ml 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 8g을 첨가하고 또 이 혼합물을 40℃에서 3시간동안 유지시킨다. 이어, 물 50ml 및 클로로포름 50ml를 첨가한 후 반응혼합물을 추출한다.
클로로포름 용액내에서 트리아세틸 화합물의 탈아세틸화는 암모니아 수용액 및 에탄올 20ml를 첨가시켜 수행할 수 있고 또 탈아세틸액을 물로 추출한다.
수성층을 모은후, 진한 염산을 첨가하여 수성층의 pH를 2.5로 조정하여, 석출된 아라-C-5′-스테아릴포스페이트를 여과하여 수집한다. 이렇게 수득한 침전물에 물 20ml를 첨가한 후 이 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10.5로 조정하고, 이 용액에 에탄올 80ml를 첨가한다. 생성한 침전물을 여과법으로 수집하여 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염(α형)을 젖은 상태로 수득하고, 또 젖은 물질을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 건조시켜 융점 221℃(분해)의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염(α형)을 4.20g 수득한다.
이렇게 수득한 생성물의 순도는 액체 크로마토그래피에 따라 99.62%이며 또
Figure kpo00006
(273nm, 0.1N NaOH)는 151.4이다.
[실시예 5]
실시예 4에서와 동일한 방법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 10g에 물 50ml를 첨가한 후, 이 혼합액을 교반하면서 pH 10.5로 조정하기 위해 수산화나트륨을 첨가한다.
이 혼합물을 30분간 교반한 후, 95% 에탄올 120ml를 이 혼합물에 첨가하여 모노나트륨염을 석출시키고 또 이 석출한 모노나트륨염을 여과법으로 수집한다.
이렇게 수집한 습윤상태(수분함량 약 20 중량%)의 8.5g에 달하는 모노나트륨염을 에탄올 30ml에 현탁시키고 또 90분간 이 현탁액을 교반한 후, 이렇게 처리된 현탁액을 여과하여 결정을 수득한다. 이렇게 수득한 결정을 감압하 40℃에서 건조시켜 융점 221℃(분해)의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형 결정)을 수득한다.
이렇게 수득한 생성물의 X선 회절분석의 결과는 제1도 및 표 1에 나타내고, 또 생성물의 열시차 분석의 결과는 제4도에 나타낸다.
[실시예 6]
실시예 5에서 수득한 습윤상태의 모노나트륨염을 감압하 60℃에 16시간동안 건조시킨다. 이렇게 건조된 생성물의 6g을 60℃로 가열에 의해 메탄올에 녹이고, 또 완전히 생성물을 녹인후, 이렇게 형성된 용액을 서서히 냉각시켜 결정을 석출시키고 또 이 결정을 여과법으로 수집하고 또 감압하 60℃에서 건조하여 융점 226℃(분해)의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 γ형 결정을 수득한다. 이렇게 수득한 결정의 X-선 회절 분석한 결과를 제2도 및 표 1에 나타내고, 열시차 분석의 결과는 제5도에 나타낸다.
[실시예 7]
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 10g에 물 30ml를 첨가하고 또 5N 수산화나트륨으로 이 혼합액의 pH를 10.5로 조정한 후, 이렇게 형성된 용액을 약 40℃에서 교반하면서 에탄올 50ml를 첨가하여 모노나트륨염을 석출시킨다.
이 혼합물을 65℃로 가열하고 또 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형)의 씨(seed)결정을 첨가한 후, 이 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 온도를 유지시켜 결정을 형성한다. 결정화 종료를 현미경으로 확인한 후, 이 혼합물에 에탄올 20ml를 첨가하고 또 이 혼합물을 점차 냉각시킨다.
하루밤 지난후, 결정을 여과하고 또 감압하에서 건조시켜 융점 220℃(분해)인 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형 결정)를 8.9g% 수득한다.
이렇게 수득한 생성물의 순도는 액체 크로마토그래피에 따라 99.7%이고 또
Figure kpo00007
(273nm, 0.1N NaOH)는 153.0이다.
[시험예 1]
본 발명에 따른 제법으로 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 탁월한 안정도는 하기 실험에 의해 설명된다.
1. 시편
A. 본 발명의 생성물 : 실시예 1에서 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염.
B. 본 발명의 생성물 : 실시예 2에서 수득한 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염.
C. 비교시편 : 일본국 특공소 제55-49588호(1980)에 기재된 제법으로 제조된 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 나트륨염.
2. 시험방법 : 칭량병내에 본 발명의 생성물(시편 A 및 B) 및 비교시편(시편 C) 각 1g씩을 건조기(상대습도 74 내지 76%)내 포화 NaCl 용액상에서 각각 25℃에서 14개월 동안 및 50℃에서 3개월 동안 보관하고, 또 시편내에서 보관전 및 보관후의 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 양, 및 분해생성물의 양을 측정한다.
3. 시험결과 : 보관 전후의 측정결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00008
표 2에 나타낸 바와같이, 본 발명에 따른 모노나트륨염은 25℃ 및 상대습도 76%에서 14개월동안 보관한 후 및 50℃ 및 상대습도 74%에서 3개월동안 보관한 후에도 분해하지 않으며, 또 그러므로 본 발명에 따른 모노나트륨염은 안정하다. 한편 상기와 동일한 조건하의 비교시편에서는 함량감소가 측정되며, 또한 특히 50℃ 및 상대습도 74%에서 보관한 후 함량감소가 현저하다는 것이 밝혀졌다.
[시험예 2]
아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형 결정 및 γ형 결정)의 보관시 흡습성 및 안정도를 하기와 같이 시험한다.
흡습성 5mmHg의 감압하 50℃에서 건조된 β형 결정 및 γ형 결정을 25℃ 및 상대습도 93%의 조건하에서 3일간 보관하지만, 그러나 β형 및 γ형 모두 중량에서 아무런 변화가 없다. 즉, 이 두 결정은 비흡습성이다.
보관상의 안정도 시험(가혹한 안정도 시험) : 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트(β형 및 γ형)를 65℃ 및 상대습도 73%에서 1개월동안 보관하고, 또 보관후 함량을 측정한다.
그 결과, β형 결정 및 γ형 결정 모두의 보관후 함량은 보관전의 값과 동일한 99.9%이다. 즉, 아라-C-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트는 거의 분해하지 않고 또 매우 안정하다.

Claims (7)

1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트의 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하여 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 침전시키는 것을 특징으로 하는 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염의 제조방법.
제1항에 있어서, 수용액 또는 현탁액이 pH 10.0 내지 12.5로 조정되는 방법.
제1항에 있어서, 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염이 물과 혼합가능한 유기용매를 첨가시킴으로써 석출되는 방법.
(A) 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하고, 이 수용액 또는 현탁액에 물과 혼합가능한 유기용매를 첨가하여 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 침전시키고 이렇게 생성된 혼합액을 연속적으로 가열하면서 교반하여, 형성된 모노하이드레이트 결정을 혼합액으로부터 분리하고 또 이어 분리된 결정을 100℃미만의 온도에서 건조시키거나 ; 또는 (B) 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액을 수산화나트륨으로 pH 9.7 내지 13으로 조정하고, 이 수용액 또는 현탁액에 물과 혼합가능한 유기용매를 첨가하여 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염을 침전시키고, 이렇게 석출된 모노나트륨염을 분리하고, 분리한 모노나트륨염을 물과 혼합 가능한 유기용매내에 현탁시키고, 형성된 결정을 현탁수용액으로부터 분리하거나, 또는 분리한 모노나트륨염을 물과 혼합가능한 유기용매내에 녹이고 또 형성된 용액을 냉각시켜, 형성된 결정을 수용액으로부터 분리하고, 또 이어 분리한 결정을 100℃ 미만의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 모노나트륨염 모노하이드레이트의 제조방법.
제4항에 있어서, 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5′-스테아릴포스페이트 수용액 또는 현탁액이 pH 10.0 내지 12.5로 조정되는 방법.
제4항에 있어서, 모노나트륨염이 저급 알코올내에 현탁되는 방법.
제6항에 있어서, 저급 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 프로판올인 방법.
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