KR100195375B1 - 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 - Google Patents

디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식의 디아데노신 사인산(AP4A) 사나트륨염 12수화물 결정에 관한 것이다.
기존의 무정형 무수물 AP4A 사나트륨염에 비해, 본 발명의 AP4A 사나트륨염 12수화물 결정은 흡습성이 낮고 물리적 특성이 매우 안정하다. 저장 도중, 이들은 외부 습도에 의해 거의 영향을 받지 않는다. 따라서, 본 발명의 결정은 약제로서 또는 약제 제조용 출발물질로서 핸들링이 용이하므로, 이의 적용 범위가 확장된다.

Description

디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정
제1도는 본 발명의 디아데노신 사인산사나트륨 12수화물 결정의 시차 주사 열량계 곡선을 도시한 것이다.
제2도는 본 발명의 디아데노신 사인산나트륨 12수화물 단결정을 X선 결정 구조 분석하여 나타낸 패턴이며, 이 도면에서 나타낸 수소 원자는 키랄성 탄소 원자에 결합된 것에 국한된다.
제3도는 시간 경과에 따른 본 발명의 디아데노신 사인산나트륨 12수화물 단결정의 흡습성 변화를 공지된 무정형 무수물 디아데노신 사인산나트륨염과 비슷한 것이다.
제4도는 7일이 경과함에 따른 본 발명의 디아데노신 사인산사나트륨 12수화물 결정의 흡습성 변화를 공지된 무정형 무수물 디아데노신 사인산사나트륨염과 비교한 것이다.
본 발명은 디아데노신 사인산나트륨염 12수화물 결정에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 각종 약리학적 기능으로 인해 약제로서 및 약제 제조용 출발물질로서 유용한 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정에 관한 것이다.
디아데노신 사인산(이하, 때에 따라 AP4A로서 지칭됨)사나트륨염은 약제로서 및 약제 제조용 출발 물질로서 유용한 물질이다. AP4A 사나트륨염은 G1억제로 인해 어려운 BHK세포상의 DNA 합성의 촉진[참조:F. Grummt, Proc. Natl. Acad. Sci., 75, p.371, 1987], 부인산반응의 억제[참조:P. F. Maness et al., J. Biol. Chem., 258, p.4055, 1983] 및 소판 응집의 억제[참조:M. J. Harrison et al., FEBS Letters, 54, p.57, 1975]와 같은 각종 약리학적 기능을 갖는다.
AP4A의 제조방법에 관련하여, 나트륨염으로서의 동결 건조 AP4A를 고체 생성물로서의 AP4A로 제공하는 방법은 공지되어 있다. 추가로, AP4A 사나트륨(염)의 수용액에 수용액의 약 4배의 양으로 친수성 유기 용매를 가한 다음 이로인해 형성된 침전물을 수거하여 고체 분말 형태의 AP4A 사나트륨염으르 수득하는 방식으로 AP4A 사나트륨염을 제조하는 또 다른 방법이 공지되어 있다.
그러나, 고체 또는 분말 형태인 기존의 AP4A 사나트륨염은 무정형 무수물으로 물리적으로 불안정하다. 또한, 이는 흡습성이 극도로 높다. 이러한 특성으로 인해, 쉽게 변색되거나 조해되는 등의 불량한 저장 안정성의 문제를 일으킨다. 특히, 고체 또는 분말 상태의 AP4A 사나트륨염이 변색되거나 조해되는 경우, 이는 약제로서 또는 약제 제조용 출발물질로서 사용될 수 없다. 그러므로, 저장 환경의 습도 등을 엄격하게 조절해야만 한다. 따라서, 기존의 AP4A 사나트륨염은 약제로서 또는 약제 제조용 출발물질로서 핸들링하기에 불리하다.
이러한 상황하에서 완성된 본 발명은, 광범위한 습도 조건하에서 물리적으로 안정한 상태로 저장될 수 있는 신규한 AP4A 사나트륨염을 제공함으로써, 기존의 고체 또는 분말 상태의 AP4A 사나트륨염이 수반하던 상술한 문제들을 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상술한 문제들을 해결하기 위해 광범위한 연구를 수행해왔다. 그 결과, 본 발명자들은 AP4A 사나트륨염 12수화물 결정이 흡습성이 낮으며 물리적 특성이 매우 안정하다는 사실을 발견함으로써 본 발명은 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음 구조식의 디아데노신 사인산 사나트륨염 12수화물 결정에 관한 것이다.
기존의 무정형 무수물 AP4A 사나트륨염에 비해, 본 발명의 AP4A 사나트륨염 12수화물 결정은 흡습성이 매우 낮고(0 내지 3%), 외관(형태, 색상 등) 및 수분 함량(중량변화)등과 관련된 물리적 특성이 매우 안정하다. 따라서, 이들은 저장 도중 외부 습도에 거의 영향을 받지 않는다. 따라서, 이들 결정은 약제로서 또는 약제 제조용 출발물질로서 핸들링하기가 용이하므로, 이의 적용 범위가 확장된다.
본 발명의 AP4A 사나트륨염 12수화물 결정은 출발물질로서 AP4A를 사용하여 제조할 수 있다. AP4A는 아미노아실-tRNA 합성효소를 사용하는 효소작용 합성방법 또는 ATP로부터 출발하는 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다[참조:미합중국 특허 제4,886,749호에 상응하는 JP-B-5-73392(여기서, JP-B는 심사된 일본국 특허 공보를 의미한다)].
후자의 효소 합성 방법에서, 예로써, 아데노신-5'-삼인산염 또는 이의 유도체는 아미노아실-tRNA 합성효소의 촉매 작용하에서 아미노산과 반응해 디아데노신 사인산염 또는 이의 유도체를 형성한다. 임의의 아미노아실-tRNA 합성효소는 디누클레오사이드 사인산염(NP4N)을 합성할 수 있는 한 단독적으로 사용될 수 있다. 이에 대한 특별한 예로써는, 이.콜라이(Escherichia coli) 유래의 라이실-tRNA 합성 효소, 히스티딜-tRNA 합성효소 및 페닐알라닐-tRNA 합성효소; 효모에서 유래된 라이실-tRNA 합성효소 및 페닐알라닐-tRNA 합성효소; 푸사리움(Fusarium) 유래의 페닐알라닐-tRNA 합성효소; 바실러스 스티어로터모필러스(Bacillus stearothemophilus)와 같은 내열성 박테리아에서 유래된 루이실-tRNA 합성효소; 및 양의 간세포에서 유래된 페닐알라닐-tRNA 합성효소 등이 있다.
아데노실-5'-삼인산염과의 반응에 사용될 수 있는 아미노산의 예로는 티로신, 알라닌, 루이신, 이소루이신, 페닐알라닌, 메티오닌, 라이신, 세린, 발린, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 글루타민, 글루탐산, 시스테인, 트레오닌, 트립토판, 히스티딘, 프롤린 및 아르기닌과 같은 α-아미노산들이 있다. 각 아미노산은 L형 또는 D형의 화합물일 수 있다.
아데노신-5'-삼인산염과 아미노산의 반응에서, 사용되는 아미노산에 특이성을 지닌 아미노아실-tRNA 합성효소를 선택할 필요가 있다. 예를 들어, 아미노산으로 루이신을 사용할 경우에는 루이실-tRNA 합성효소를 사용한다.
아데노실-5'-삼인산염과 아미노산의 반응 완료 후, 생성된 반응 혼합물에는 반응 산물(즉, AP4A)를 비롯해 반응되지 않은 AMP, ADP, ATP 등이 포함된다. 따라서, 음이온 교환 수지[참조:J. Org. Chem., 30, p.3381~3387, 1965]를 사용하는 방법과 같은 공지된 방법을 이용해 반응 혼합물을 정제하는 것이 바람직하다.
이렇게 해서 얻어진 정제된 반응 혼합물은 AP4A와 나트륨 이온을 포함된다. 따라서, AP4A는 이들로부터 나트륨염 결정의 형태로 결정화된다.
AP4A를 함유되는 상기의 정제된 용액으로부터 본 발명의 AP4A 사나트륨염 12수화물 결정을 결정화하기 위해, 친수성 유기 용매를 정제된 용액에 첨가한 뒤, 침전된 결정을 여과하고 건조하여 수득한다. 결정화에 사용된 친수성 유기용매는 물과 균질하게 혼합될 수 있는 용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류와 아세톤, 디옥산 및 아세토니트릴)이다. 이러한 용매들 중 하나 또는 둘 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 첨가된 친수성 유기용매의 농도는 친수성 유기용매의 첨가후의 전체 용적에 대해 70용적% 이하여야 한다. 바람직하게 농도 범위가 친수성 유기 용매 첨가후의 전체 용적에 대해 20 내지 60용적%이며, 더욱 바람직하게는 30 내지 50용적%이다. 용액에 첨가된 친수성 유기 용매의 농도가 친수성 유기용매 첨가후의 전체 용적에 대해 70용적%를 초과할 경우, 본 발명의 12수화물 결정을 얻을 수 없다.
말할 필요도 없이, AP4A를 함유한 정제 용액을 농축시켜 수득한 농축액이 결정화에 사용될 수 있다. AP4A를 함유한 정제된 용액은 수용액인 것이 바람직하다.
이렇게 침전된 결정을 함유하는 용액을 여과하고 건조시켜 본 발명의 AP4A 사나트륨 12수화물 결정을 얻는다. 중력 여과, 진공 여과, 가압 여과, 원심 여과, 압착 여과 등의 방법 중 하나를 이용해 수행한다. 건조는 이 분야에서 사용되는 통상적인 방법으로 수행한다.
본 발명을 한정하려는 것은 아니고, 보다 상세히 설명하기 위해 하기에 실시예를 기재하였다. 실시예에서 수분함량은 특별한 언급이 없는 한 칼 피셔 법(Karl Fischer method)에 의해 측정된다. 별도의 표시가 없는 한, 모든 부, % 및 비율등은 중량에 의한 것이다.
[참조 실시예 1]
AP4A 사나트륨염(1g)을 물 10㎖에 용해시킨 다음 동결건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물 1g이 수득된다.
[실시예 1]
참조 실시예 1에서 수득된 AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물 3.8g에 물 25㎖를 가한다. AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물을 용해시킨 후, 에탄올 20㎖를 추가로 가하고 혼합한다. 다음에, 수득된 혼합물을 5℃에서 3일 동안 정치시킨다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올 1㎖로 세착하고 건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨 12수화물 결정 1.57g을 수득한다.
이러한 12수화물 결정의 원소 분석 결과는 다음과 같다.
[시차 열량계법]
샘플(2㎎)을 온도를 4.0℃/mim의 속도로 상승시키면서 시차 열량계법으로 적용한다. 제1도가 도시하는 바와 같이, 뚜렷한 흡열 피크가 50 내지 60℃, 90 내지 110℃ 및 220 내지 230℃에서 관찰된다.
[실시예 2]
참조 실시예 1에서 수득된 AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물1g에 물6㎖를 가한다. AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물을 용해시킨 후, 에탄올 4㎖를 추가로 가하고 혼합한다. 다음에, 실시예 1에서 수득된 시드 결정 0.02g을 가하고 수득된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올 1㎖로 세척하고 건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨 12수화물 결정 0.64g을 수득한다.
이러한 12수화물 결정의 수분 함량은 19.6%이다.
[실시예 3]
참조 실시예 1에서 수득된 AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물1g에 물 6㎖를 가한다. AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물을 용해시킨 후, 메탄올 3㎖를 추가로 가하고 혼합한다. 다음에, 실시예 1에서 수득된 시드 결정 0.02g를 가하고 수득된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 수집하고 메탄올 1㎖로 세척하고 건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨염 12수화물 결정 0.37g을 수득한다.
이러한 12수화물 결정의 수분 함량은 19.2%이다.
[실시예 4]
참조 실시예 1에서 수득된 AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물1g에 물 6㎖를 가한다. AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물을 용해시킨 후, 아세토니트릴 4㎖를 추가로 가하고 혼합한다. 다음에, 실시예 1에서 수득된 시드 결정 0.02g을 가하고 수득된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 수집하고 아세토니트릴 1㎖로 세척하고 건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨 12수화물 결정 0.31g을 수득한다.
이러한 12수화물 결정의 수분 함량은 19.0%이다.
[실시예 5]
참조 실시예 1에서 수득된 AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물1g에 물6㎖를 가한다. AP4A 사나트륨염의 무정형 무수물을 용해시킨 후, 1-프로판올 14㎖를 추가로 가하고 혼합한다. 다음에, 실시예 1에서 수득된 시드 결정 0.02g을 가하고 수득된 혼합물을 20시간 동안 교반한다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 수집하고 아세톤 1㎖로 세척하고 건조시킨다. 따라서, AP4A 사나트륨염 12수화물 결정 0.31g을 수득한다.
이러한 12수화물 결정의 수분 함량은 19.7%이다.
[실시예 6]
본 발명의 AP4A 사나트륨 12수화물의 단결정을 X선 결정구조 분석에 적용한다. 수소 이외의 원자의 원자 배위 및 등온 인자가 표 1 내지 3에 기재되어 있다.
이러한 분석 결과는 본 발명의 AP4A 사나트륨 12수화물 결정이 단사정계 범주에 해당되며 비대칭 단위 당 디아데노신 사인산나트륨염 1분자와 물12분자를 포함한다는 것을 나타낸다. 단위 셀의 크기는 a=12.748(2)Å, b=20.265(3)Å, c=8.562(2)Å 및 축의 각 β=90.34(1)°. 단위 셀 용적은 V=2211.7(6)Å, Z=2이다. 계산된 결정 밀도는 1.712g/㎤이고 공간 그룹은 P2이다. 제2도는 결정의 구조를 도시한다.
[실시예 7]
본 발명의 AP4A 사나트륨 12수화물 결정을 6개월동안 75%의 상대습도하에 40℃의 온도에서 저장한다. 다음에, 특성(외관), 광학 회전도, 순도, 수분 함량 및 AP4A 사나트륨염의 함량을 검사한다. 순도를 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 박층 크로마토그래피(TLC)로 측정한다. 함량은 하기하는 바와 같이 전위차 적정법으로 측정한다[참조:Daijuichikaisei Nihonyakyokuho Kaisetsusho(Explanation of Japanese Pharmacopeia, 11th revision), Hirokawa Shoten]. 즉, 샘플 500㎎을 정확하게 칭량하고 물 50㎖에 용해시킨다. 다음에, 용적 분석을 위해 0.05N염산을 여기에 떨어뜨리고 전위차를 측정한다. 결과를 플롯팅하고, 따라서 종결점을 플롯으로부터 결정한다. 샘플의 수분 함량은 칼 피셔 방법으로 측정하고, 따라서 AP4A 사나트륨염의 함량을 보정한다(무수물 기준). 0.05N 염산 1㎖는 무수 AP4A 사나트륨염 23.108㎎에 상당한다.
표 4는 측정 결과를 나타낸다.
[시험실시예 1]
본 발명의 AP4A 사나트륨 12수화물 결정(샘플1) 및 비교용으로 사용되는 AP4A 사나트륨의 무정형 무수물(샘플2)을 63%의 상대 습도하에 23℃의 온도에서 정치시키고 수분 흡수에 기인하는 중량 변화를 검지힌다. 제3도는 결과를 도시한다. 따라서, 본 발명의 12수화물 결정의 흡습성은 비교 실시예 보다 낮은 것으로 입증된다.
[시험실시예 2]
시험 실시예 1에 사용된 것과 동일한 샘플1 및 2를 7일동안 22%, 51%, 75% 및 93%의 상대 습도하에 25℃의 온도에서 7일동안 정치시키고 수분 흡수에 기인하는 중량 변화를 검지한다. 제4도는 결과를 도시한다. 따라서, 본 발명의 12수화물 결정의 흡습성은 시험되는 모든 상대 습도에서 비교 실시예보다 낮은 것으로 입증된다.
[시험실시예 3]
시험 실시예 1에서 사용된 것과 동일한 샘플1 및 2를 7일 동안 60%의 상대 습도하에 30℃의 온도에서 또는 75%의 상대 습도하에 40℃의 온도에서 방치하고 수분 흡수에 기인하는 특성 변화(외관) 및 중량 변화를 검지한다. 표 5는 결과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 12수화물 결정은 시험되는 모든 조건에서 비교 실시예보다 낮은 흡습성 및 더 안정한 특성을 나타낸다.
본 발명은 이의 특정 실시예를 참조하여 상세히 기술되지만, 당해 분야의 전문가에게는 이의 요지 및 범위를 벗어나지 않고 각종 변화 및 변형을 행할 수 있음이 명백하다.

Claims (11)

  1. 다음 구조식의 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정.
  2. 제1항에 있어서, 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정의 수분 함량이 19.0% 이상인 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정.
  3. 제1항에 있어서, 흡습성이 0 내지 3%의 범위인 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정.
  4. 무정형 무수물 디아데노신 사인산사나트륨염을 제조하는 단계, 무정형 무수물 디아데노신 사인산사나트륨염을 정제하는 단계, 정제된 무정형 무수물 디아데노신 사인산사나트륨염의 수용액에 친수성 유기 용매를 가하는 단계 및 이로부터 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정을 침전시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정의 수분 함량이 19.0% 이상인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 친수성 유기 용매가 알코올, 아세톤, 디옥산 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹 중에서, 선택되는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 친수성 유기 용매가 메탄올, 에탄올 및 프로판올로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 알코올인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 친수성 유기 용매가 에탄올인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 친수성 유기 용매의 농도가 70% 이하인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 친수성 유기 용매의 농도가 20 내지 60%인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 친수성 유기 용매의 농도가 30 내지 50%인 방법.
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