FI95267B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95267B FI95267B FI901150A FI901150A FI95267B FI 95267 B FI95267 B FI 95267B FI 901150 A FI901150 A FI 901150A FI 901150 A FI901150 A FI 901150A FI 95267 B FI95267 B FI 95267B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sodium
- acetylneuraminate
- trihydrate
- water
- crystals
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- FAGJRXKOEDMAIP-WBVDYKIWSA-N O.O.O.C(C)(=O)N[C@@H]1[C@H](CC(C(O)=O)(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)O Chemical compound O.O.O.C(C)(=O)N[C@@H]1[C@H](CC(C(O)=O)(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)O FAGJRXKOEDMAIP-WBVDYKIWSA-N 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 22
- QKFTYFYIYXTFBX-BKSOAOGQSA-M sodium;(2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2,4-dihydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C([O-])=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO QKFTYFYIYXTFBX-BKSOAOGQSA-M 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- SGVNUGVAEIADTR-CPSXCUFQSA-M O.O.O.[Na+].CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C([O-])=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound O.O.O.[Na+].CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C([O-])=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SGVNUGVAEIADTR-CPSXCUFQSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 241000949476 Toona Species 0.000 claims description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- GURIHKVHHKOQKB-WGWCYKRDSA-M sodium (4S,5R,6R)-5-acetamido-2,4-dihydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)N[C@@H]1[C@H](CC(C([O-])=O)(O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO)O.[Na+] GURIHKVHHKOQKB-WGWCYKRDSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
95267
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineu-raminaattitrihydraatin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee natrium-N-asetyyli-5 neuraminaattitrihydraatin valmistamista. Tarkemmin esillä oleva keksintö koskee natrium-N-asetyylineuraminaattitri-hydraatin valmistamista, jolla on alhainen hygroskooppisuus ja joka on erittäin stabiili säilytettäessä.
Polyhydroksimonoaminokarboksyylihapon (neuramiini-10 happo) N-asyyli- ja 0-asyylijohdannaisia kutsutaan siali-hapoiksi ja niitä on kaikkialla elävissä eläimissä muko-polysakkaridien, glykoproteiinien ja glykolipidien aineosina.
Sialihappoja on suuria määriä eläimen solukalvojen 15 glukoproteiinien ja glykolipidien sokeriketjujen päissä, ne myötävaikuttavat negatiivisten varausten esiintymiseen solupinnoilla ja niillä on suuri merkitys solun spesifisessä tunnistamismekanismissa.
Kuten edellä kuvattiin, sialihappo toimii happona, 20 koska siinä on karboksyyliryhmä. Siten se voidaan helposti muuttaa alkalimetallisuoloiksi tai maa-alkalimetalli-suoloiksi.
N-asetyylineuramiinihappo (jota tästä eteenpäin kutsutaan yksinkertaisuuden vuoksi nimellä "NANA") on 25 tunnettu yhdiste ja tyypillinen esimerkki sialihaposta. Lisäksi esillä oleva patentinhakija on jo jättänyt patenttihakemuksen, jossa haetaan patenttia keksinnölle, joka koskee limaa irrottavaa yskänlääkettä, joka sisältää aktiivisena aineosana yhdisteen, joka on esitetty seuraa-30 valla yleisellä kaavalla (JP-patenttijulkaisu, joka on .. tarkoitettu vastalauseeksi, nro 63 - 28 411; nykyinen JP- patentti nro 1 478 542): 95267 2
OH
<S>—OH
H°< OH · CZ]
''"/COO
5 H / /
AcN
^ OH ) n (jossa, jos n = 1, Z on vety, litium, kalium tai natrium, tai ammonium- tai orgaaninen ammoniumryhmä, tai, jos n * 10 2, Z on kalsium, barium tai magnesium.) N-asetyylineuraminaatit (suolat) ovat yleensä hygroskooppisia ja vaikeita käsitellä, kun ne ovat jauhemuo-dossa. Siten niiden säilyttäminen ja varastointi on vastaavasti hyvin vaikeaa.
15 Tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet erilai sia tutkimuksia saadakseen NANA:n suoloja, joilla on alhainen hygroskooppisuus ja joita on helppo käsitellä jau-hemuodossa, he ovat havainneet, että edellä mainitut tunnettujen NANA:n suolojen haitat voidaan tehokkaasti eli-20 minoida muuttamalla suolat niiden hydraattimuotoihin.
Edellä mainitut päämäärät voidaan saavuttaa tehokkaasti valmistamalla uusi natrium-N-asetyylineuraminaat-ti · trihydraatti (jota tästä eteenpäin kutsutaan myös nimellä "NANA-Na · 3 H20", tarvittaessa) ja erityisesti . 25 natrium-N-asetyylineuraminaatti ♦ trihydraatti, jolla on alhainen hygroskooppisuus ja jota on siten helppo käsitellä jauhemuodossa (hienojakoisena jauheena). Tarkemmin esillä olevan keksinnön avulla saadaan natrium-N-asetyy-lineuraminaatti · trihydraatti, joka voidaan varastoida 30 tai jota voidaan säilyttää ilman, että käytetään tunnettuja kuivausaineita tai vastaavia aineita, ja esillä ole-van keksinnön avulla saadaan myös yksinkertainen menetelmä NANA-Na · 3 H20:n valmistamiseksi.
Kaavio on diagrammi, joka esittää molekyylin ste-35 reorakennekaavan: NANA-Na · 3 H20, joka on saatu röntgen-säde-kristallografisen analyysin mukaan, ja jossa on esitetty myös kunkin atomin sarjanumero.
Il 3 95267
Keksinnölle on tunnusomaista, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) liuotetaan natrium-N-asetyylineuraminaatti veteen tai veden ja orgaanisen liuottimen seokseen; 5 b) annetaan syntyneen liuoksen seistä; c) seostetaan ja erotetaan syntyneet natrium-N-asetyylineuraminaattitrihydraattikiteet; ja d) kuivataan erotetut kiteet.
Keksinnön mukaisesti valmistettua natrium-N-ase-10 tyylineuraminaatti · trihydraattia kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin.
Keksinnön mukaisesti valmistettua NANA-NA · 3 H20:ta kuvataan seuraavalla rakennekaavalla:
f OH
15
7>-0H
ftO-<C OH
1 · 3 H a 0 / ^0^7 TOONa 20 ^ OH ^ N-asetyylineuramiinihappoanhydridi on sinällään tunnettu yhdiste. Sen natriumsuola voidaan saada esimerkiksi neutraloimalla anhydridi natriumyhdisteen vesi-liuoksella, kuten natriumhydroksidin tai natriumkarbonaa-25 tin, ja sitten erottamalla syntynyt natriumsuola sopivalla tavalla.
Näin saatu NANA-Na kuivataan riittävästi, sitten se jaetaan hienojakoiseksi jauheeksi ja käytetään sellaisena tavallisissa käyttötarkoituksissa.
30 Tavanomaisesti valmistetulla natrium-N-asetyyli- ** neuraminaattijauheella on erilaisia haittoja, kuten edel lä selostettiin, mutta nämä haitat voidaan eliminoida tehokkaasti, jos suola muutetaan sen trihydraattimuotoon.
Esillä olevan keksinnön mukainen natrium-N-asetyy-35 lineuraminaatti · trihydraatti voidaan valmistaa monien erilaisten menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi se voidaan 4 95267 valmistaa liuottamalla natrium-N-asetyylineuraminaatti veteen tai seokseen, jossa on vettä ja orgaanista liuotinta halutussa suhteessa, kuumentamalla seosta tarvittaessa, antamalla liuoksen tai seoksen seistä 2-3 päivää, esimer-5 kiksi huoneenlämpötilassa, ja erottamalla syntyneet kiteet sopivalla tavalla, kuten saostamalla, lisäämällä heikkoa liuotinta, sen jälkeen sentrifugoimalla, suodattamalla tai haihduttamalla liuottimet. Kiteet kuivataan sitten alennetussa paineessa.
10 Edullisia esimerkkejä orgaanisesta liuottimesta ovat veteen sekoittuvat polaariset orgaaniset liuottimet, kuten etanoli, asetoni, asetonitriili, tetrahydrofuraani ja dioksaani. Orgaaniset liuottimet ovat edullisesti NANA-Na: n vuoksi heikkoja liuottimia. Edullisimmin esillä olevassa 15 keksinnössä käytetään etanolia, koska se on helppo poistaa syntyvästä trihydraatista ja se on turvallista ihmisille. Veden suhde orgaaniseen liuottimeen (tilavuus/tilavuus) sekä natrium-N-asetyylineuraminaatin suhde liuotinseokseen ,t eivät ole kriittisen tarkkoja esillä olevassa keksinnössä, 20 mutta liuotinseos sisältää edullisesti enemmän kuin 50 % ja vähemmän kuin 80 % orgaanista liuotinta, ja NANA-Na:n suhde liuotinseokseen on edullisesti noin 2:5 - noin 1:40, jotta saataisiin haluttu trihydraatti suurella saannolla. Vastaavasti aika, jonka liuoksen annetaan seistä, sekä syn-25 tyneiden kiteiden kuivatusaika eivät ole kriittisen tarkkoja keksinnössä.
Esillä olevan keksinnön mukainen trihydraatti voidaan valmistaa myös liuottamalla natrium-N-asetyylineura-minaatti pieneen määrään vettä (painosuhde, NANA-Na/vesi, 30 ei ole suurempi kuin noin 1) ja kuivaamalla sitten syntynyt vesiliuos, jolloin trihydraattikiteet kasvavat.
Vaihtoehtoisesti trihydraatti voidaan valmistaa varastoimalla natrium-N-asetyylineuraminaatti suljettuun astiaan, jossa suhteellinen kosteus pidetään halutulla 35 tasolla. Jotta saataisiin teollisesti hyväksyttävä kide-kasvunopeus, on edullista, että suhteellinen kosteus on astiassa rajoissa 60 - 80 %.
Il 5 95267
Menetelmää, jolla valmistetaan keksinnön mukaista NANA-Na · 3 IVOtta, kuvataan yksityiskohtaisimmin seuraa-vissa ei-rajoittavissa esimerkeissä. Myös keksinnön käytännön etuja käsitellään vertailevan esimerkin yhteydessä.
5 Esimerkki 1 Käytettiin erilaisia kiteytysolosuhteita, jotka kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa taulukossa, esillä olevan keksinnön mukaisen natrium-N-asetyylineuraminaatti-hydraatin valmistamiseksi. Toisin sanoen, A grammaan nat-10 rium-N-asetyylineuraminaattia lisättiin C ml B % etanoli . vesi -liuotinseosta, seosta kuumennettiin 60 -70°C:ssa natriumsuolan liuottamiseksi, sen annettiin seistä 2 - 3 päivää huoneenlämpötilassa ja syntyneet kiteet erotettiin suodattamalla. Tämän jälkeen kiteet pestiin sa-15 maila etanoli · vesi -liuotinseoksella kuin edellä kuvattiin, ja kiteitä kuivattiin 24 tuntia alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu natrium-N-asetyylineuraminaat-ti · -trihydraatti saannolla D %, jotka on lueteltu seuraavassa taulukossa.
20 B A (g) C(mZ) D (%) 50 % Etanoli 4,05 10,5 15,8 70 % Etanoli 0,5 4,1 61,5 70 % Etanoli 2,05 14,1 63,9 75 % Etanoli 2,03 29,2 54,7 25 80 % Etanoli 2,05 79 43,3 75 % Etanoli 10 200 57,6 65 % Etanoli 10 40 61,7 65 % Etanoli 10 50 52,7 80 % Etanoli 10 100 56,9 30 70 % Etanoli 10 200 48,3 :* Syntyneen tuotteen (NANA-Na . 3 I^O) fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat.
IR V max (KBr) cm"1 : 3325, 1666, 1620, 1551, 1113, 1043 6 95267
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C^H^gNNaOg · 3 i^O Saadut arvot (%): C, 34,14; H, 6,26; N, 3,62
Lasketut arvot (%): C, 34,29; H, 6,28; N, 3,64 Sulamispiste (s.p.): 98~^101°C 5 Kristallografiset tiedot:
Molekyylikaava: cnH24°12NNa Molekyylipaino: 385,30 Hilavakiot: a 7,501(2)A
b 7,501(2)A
10 c 29,363 (5)A
Kidejärjestelmä tetragoninen kidejärjestelmä Avaruusryhmä: P4^
Hilayksikön tilavuus: 1652,1 A
Molekyylien lukumäärä hilayksikköä kohden: 4 ”3 15 Tiheys (laskettu): 1,549 g cm -3
Tiheys (saatu): 1/54 g cm R = 4,7 %.
Natrium-N-asetyylineuraminaatti trihydraattimole-kyylin stereorakennekaava määritettiin myös röntgensäde-20 kristallograafisella analyysillä ja esitetään kaaviossa 1. Kuten kaaviosta käy ilmi, isomeerisillä hiilillä on seuraa-vat stereo-konfiguraatiot: C2 on S; on S; on R; on R ja Cg on R.
25
Seuraavat kokeet suoritettiin NANA · Na-anhydridil-le vertailun vuoksi.
Vertailuesimerkki 1: Natrium-N-asetyylineuraminaa-tin valmistus 30 500 g N-asetyylineuraminaattia liuotettiin .·. 5 000 ml: an vettä, tähän lisättiin 5 g aktiivihiiltä, ja • « liuokseen lisättiin 1 617 ml IN natriumhydroksidiliuosta typpikaasuvirrassa, pH:n säätämiseksi arvoon 7,8. Reaktio-liuos suodatettiin 0,2 ^um:n suodattimen läpi ja suodos 35 lyofilisoitiin, jolloin saatiin 535 g (vakiomäärä) natrium-N-asetyylineuraminaattia värittömänä jauheena.
Il 7 95267
Syntyjen tuotteen fysikaaliset ominaisuudet: IR v max (KBr) cm-1 : 33,70, 1628, 1153, 1129, 1031.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle: C^H^gNNaOg 5 Saadut arvot (%): C, 39,88; H, 5,48; N, 4,23
Lasketut arvot (%): C, 39,81; H, 5,77; N, 4,21 Sulamispiste (hajoamispiste):
Tuote vaahtoaa 138 - 157°C:ssa Tuote värjääntyy 168 - 175°C:ssa 10 Vaahtoaminen päättyy 181 - 187°C:ssa.
Esimerkki 2: NANA-Na-3 H20:n hygroskooppisuuden arvioiminen kriittisessä suhteellisessa kosteudessa (tästä eteenpäin "KSK") (kylläisen liuoksen menetelmän mukaisesti)
15 Näyte: NANA-Na-3 h^O
Aineet: Kromitrioksidi: takuureagenssi (saatavissa WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD:stä)
Natriumbromidi: takuureagenssi (saatavissa WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD:Sta)
20 Ammoniumsulfaatti: takuutuote (saatavissa WACO PURE
CHEMICAL INDUSTRIES, LTD:sta)
Ammoniumfosfaatti: takuureagenssi (saatavissa WACO PURE CHEMICAL INDUSTRIES, LTD:sta)
Koneisto ja työkalut : 25 Vaaka: 2 004 MP6E (saatavissa ZARTRIUS CO., LTD:sta)
Inkubaattori: IB-81 (saatavissa YAMOTO KAGAKU CO., LTD:sta)
Sekoitin: PC-351 (saatavissa IWAKI GLASS CO., LTD:sta).
30 Työvaihemenetelmä: Tiitterin perusaineen kylläisen : liuoksen anenttiin seistä ympäristössä, jossa oli vaihte- leva kosteus, ennalta määrätyn ajan, ja suhteellinen kosteus, jossa tiitterin perusaineen paino ei suurentunut tai pienentynyt, laskettiin interpoloimalla, ja suhteellisen 35 kosteuden arvo määritettiin aineen KSK:na.
8 95267 Tämä koe suoritettiin kolmessa, seuraavassa taulukossa luetelluissa olosuhteissa.
Olosuh- Olosuh- Olosuh- teet (1) teet (2) teet (3) 5 Liuos, jonka avulla saadaan vakiokosteus a.b.c a · b · c b · c · d
Seisotusaika (tunteja) 5 22 4,5
Liuos a: Kromitrioksidin kylläinen liuos.
Liuos b: Ammoniumsulfaatin kylläinen liuos.
10 Liuos c: Ammoniumfosfaatin kylläinen liuos.
Liuos d: Natriumbromidin kylläinen liuos.
Tulokset: Näin saadut tulokset esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa.
λ 1
15 Olosuhteet Liuos. Kosteus Painon- Regressio- KSK
*2 ,„ .
(%) muutos suora (%) _£x7_(%) hO_ (1) a 39,2 - 5,48 a = - 10,16 87,3 20 (1) b 80,1 - 1,33 b = 0,12 87,3 (1) c 92,9 1,03 r = 0,991 87,3 (2) a 39,2 - 24,31 a = - 44,3 87,6 (2) b 80,1 - 4,75 b = 0,51 87,6 (2) c 92,9 3,37 r = 0,998 87,6 ; 25 (3) b 80,1 - 0,84 a = - 4,52 85,8 (3) c 92,9 0,71 b = 0,053 85,8 (3) d 58,5 - 1,24 r = 0,889 85,8
Il 9 95267
Yleisesti on edullista, että ympäristön, jossa tämän tyyppisiä aineita käsitellään, kosteus on 20 - 30 % alhaisempi kuin KSK.
Siten voidaan vetää johtopäätös, että aineen, jonka 5 KSK-arvo on suuruusluokkaa 87 %, ei enää absorboi kosteutta ympäristössä, jossa vallitsee huoneenlämpötila ja suhteellisen kosteuden normaaliolosuhteet.
Esimerkki 3
Yksi gramma natrium-N-asetyylineuraminaattia liuotet-10 tiin 1 ml:an vettä ja kuivattiin sitten eksikaattorissa (kuivausaine = silikageeli) 2 päivää. Näin saatiin natrium-N-asetyylineuraminaatti · trihydraattia 100 % saannolla.
Esimerkki 4 10 g natrium-N-asetyylineuraminaattia liuotettiin 15 20 ml:an vettä ja väkevöitiin sitten alennetussa painees sa. Kun kiteet olivat kasvaneet, lisättiin 80 % etanoli-vesiliuosta liuokseen kiteiden saostamiseksi, ja kiteet suodatettiin pois. Syntyneet trihydraattikiteet pestiin 80 % etanolin vesiliuoksella ja kuivattiin alennetussa 20 paineessa (saanto = NANA-Na · trihydraatti 82 %).
Esimerkki 5
Yhtä grammaa natrium-N-asetyylineuraminaattia säilytettiin säiliössä, jossa ylläpidettiin vakiokosteus, joka oli 75 % suhteellinen kosteus. 3 päivää myöhemmin trihyd-25 raatin kiteytyminen oli päättynyt (saanto = NANA-Na · trihydraatti 100 %).
Claims (8)
- 95267
- 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen natrium-N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmis- 5 tamiseksi, jonka kaava on " OH >-0H H0-< OH · 3 HsO 10 / ^0^7 TOONa AcNH-^ ^ OH J tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 15 a) liuotetaan natrium-N-asetyylineuraminaatti ve teen tai veden ja orgaanisen liuottimen seokseen; b) annetaan syntyneen liuoksen seistä; c) seostetaan ja erotetaan syntyneet natrium-N-asetyylineuraminaattitrihydraattikiteet; ja 20 d) kuivataan erotetut kiteet.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-N-asetyylineurami-naattitrihydraatti kiteytetään lisäämällä heikkoa liuotinta. ·. 25 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, heikko liuotin on etanoli tai etanoli/vesi-seos.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-N-asetyylineurami- 30 naattitrihydraatin hilavakiot ovat a = 7,501(2) Ä, b = 7,501(2) Ä ja c = 29,363(5) Ä avaruusryhmän p4, tetrago-naalisessa kidejärjestelmässä.
- 5. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen nat-rium-N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi, 35 jonka kaava on -· 11 95267 " OH >-011 H0-< OH s * 3 HaO / ^-^TTOONa AcNH Γ ^ OH J 10 tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) liuotetaan natrium-N-asetyylineuraminaatti veteen; ja sitten b) poistetaan vettä syntyneestä liuoksesta, jossa 15 on kasvavia natriumsuolan hydraatin kiteitä natrium-N- asetyylineuraminaattitrihydraatin saamiseksi.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-N-asetyylineurami-naatin vesiliuos väkevöidään ja sitten saostetaan ja ero- 20 tetaan natrium-N-asetyylineuraminaattitrihydraatti ennen kuivaamista.
- 7. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen nat-rium-N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi tunnettu siitä, että natrium-N-asetyylineurami- 25 naatti säilytetään atmosfäärissä, jossa on suuri kosteus, aikana joka on riittävä trihydraatin muodostumiseksi.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että säilytys suoritetaan suljetussa astiassa. 95267
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1055388A JP2745059B2 (ja) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Ｎ―アセチルノイラミン酸ナトリウム・三水和物 |
| JP5538889 | 1989-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901150A0 FI901150A0 (fi) | 1990-03-07 |
| FI95267B true FI95267B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95267C FI95267C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=12997127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901150A FI95267C (fi) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5231177A (fi) |
| EP (1) | EP0386721B1 (fi) |
| JP (1) | JP2745059B2 (fi) |
| KR (1) | KR0128369B1 (fi) |
| CN (1) | CN1026982C (fi) |
| AT (1) | ATE118217T1 (fi) |
| AU (1) | AU621203B2 (fi) |
| CA (1) | CA2011468C (fi) |
| DE (1) | DE69016683T2 (fi) |
| DK (1) | DK0386721T3 (fi) |
| ES (1) | ES2067580T3 (fi) |
| FI (1) | FI95267C (fi) |
| HU (1) | HU203247B (fi) |
| IL (1) | IL93670A (fi) |
| NO (1) | NO173701C (fi) |
| NZ (1) | NZ232806A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI291462B (en) * | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US8999954B2 (en) * | 2007-07-03 | 2015-04-07 | Childern's Hospital & Research Center at Oakland | Inhibitors of polysialic acid de-N-acetylase and methods for using the same |
| EP2173759A4 (en) | 2007-07-03 | 2014-01-29 | Childrens Hosp & Res Ct Oak | OLIGOSIAL INSERTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND ITS IMMUNOLOGICAL USE |
| CA2692417C (en) | 2007-07-03 | 2017-03-21 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Polysialic acid derivatives, methods of production, and uses in enhancing cancer antigen production and targeting |
| CN104926802B (zh) * | 2011-12-16 | 2018-02-13 | 第一三共株式会社 | 用于制备神经氨酸衍生物的方法 |
| WO2016017677A1 (ja) * | 2014-07-30 | 2016-02-04 | 協和発酵バイオ株式会社 | Ｎ－アセチルノイラミン酸アルカリ金属塩・無水和物の結晶及びその製造方法 |
| KR102646509B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2024-03-11 | 교와 핫꼬 바이오 가부시키가이샤 | N-아세틸노이라민산암모늄염·무수화물의 결정 및 그 제조 방법 |
| CN109180749B (zh) * | 2018-10-18 | 2022-04-22 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种利用过饱和结晶法制备高纯度n-乙酰神经氨酸水合物的方法 |
| CN109265497B (zh) * | 2018-10-18 | 2022-04-19 | 武汉中科光谷绿色生物技术有限公司 | 一种利用有机溶剂转化n-乙酰神经氨酸水合物制备n-乙酰神经氨酸的方法 |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
| CN110606863B (zh) * | 2019-10-08 | 2023-05-30 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种n-乙酰神经氨酸二水合物的制备方法 |
| CN110627849B (zh) * | 2019-10-15 | 2023-02-17 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种n-乙酰神经氨酸标准物质的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8002823A (nl) * | 1980-05-14 | 1981-12-16 | Amsterdam Chem Comb | Lactitolmonohydraat, alsmede werkwijze voor het bereiden van kristallijn lactitol. |
| JPS6053039B2 (ja) * | 1981-06-26 | 1985-11-22 | メクト株式会社 | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 |
| AU582758B2 (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-13 | Mect Corporation | Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same |
| JPS61103889A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 結晶エルロ−ス及びそれを含有する含蜜結晶並びにそれらの製造方法及び用途 |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
| IT1223398B (it) * | 1987-12-01 | 1990-09-19 | Sirac Spa | Procedimento per la preparazione di lattulosio cristallino ad alta purezza |
| JPH01299294A (ja) * | 1988-05-24 | 1989-12-04 | Mect Corp | ４，８−アンハイドロ−ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体 |
| EP0369369B1 (en) * | 1988-11-16 | 1994-01-26 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dihydrate crystals of etoposide-2-dimethylamino compound hydrochloride and a process for production thereof |
-
1989
- 1989-03-08 JP JP1055388A patent/JP2745059B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-03-05 US US07/488,860 patent/US5231177A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-06 IL IL9367090A patent/IL93670A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-06 NZ NZ232806A patent/NZ232806A/xx unknown
- 1990-03-07 HU HU901346A patent/HU203247B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 NO NO901084A patent/NO173701C/no unknown
- 1990-03-07 ES ES90104335T patent/ES2067580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 EP EP90104335A patent/EP0386721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 DK DK90104335.6T patent/DK0386721T3/da active
- 1990-03-07 DE DE69016683T patent/DE69016683T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-07 FI FI901150A patent/FI95267C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 AT AT90104335T patent/ATE118217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 AU AU50776/90A patent/AU621203B2/en not_active Ceased
- 1990-03-07 CA CA002011468A patent/CA2011468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-07 KR KR1019900002983A patent/KR0128369B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-08 CN CN90101959A patent/CN1026982C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO173701C (no) | 1994-01-19 |
| HUT53117A (en) | 1990-09-28 |
| KR0128369B1 (ko) | 1998-04-03 |
| NO173701B (no) | 1993-10-11 |
| CA2011468C (en) | 1996-09-10 |
| JPH02235897A (ja) | 1990-09-18 |
| NO901084L (no) | 1990-09-10 |
| FI901150A0 (fi) | 1990-03-07 |
| FI95267C (fi) | 1996-01-10 |
| EP0386721B1 (en) | 1995-02-08 |
| NO901084D0 (no) | 1990-03-07 |
| CN1045584A (zh) | 1990-09-26 |
| JP2745059B2 (ja) | 1998-04-28 |
| CA2011468A1 (en) | 1990-09-08 |
| NZ232806A (en) | 1991-10-25 |
| CN1026982C (zh) | 1994-12-14 |
| US5231177A (en) | 1993-07-27 |
| DK0386721T3 (da) | 1995-07-10 |
| HU203247B (en) | 1991-06-28 |
| AU5077690A (en) | 1990-09-20 |
| IL93670A (en) | 1994-08-26 |
| DE69016683D1 (de) | 1995-03-23 |
| HU901346D0 (en) | 1990-05-28 |
| AU621203B2 (en) | 1992-03-05 |
| KR900014419A (ko) | 1990-10-23 |
| ES2067580T3 (es) | 1995-04-01 |
| DE69016683T2 (de) | 1995-06-08 |
| EP0386721A1 (en) | 1990-09-12 |
| ATE118217T1 (de) | 1995-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95267B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi | |
| EP0213785B1 (en) | Method for optical resolution of dl-cysteine and (r,s)-1-(1-naphthyl)ethylamine | |
| AU767136B2 (en) | Dinucleotide crystals | |
| EP1043329B1 (en) | Crystal of diuridine tetraphosphate or salt thereof and method for preparing the same, and method for producing said compound | |
| EP0145395B1 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| US4438044A (en) | Di-L-cysteine L-malate and process for the production thereof | |
| CA2000184C (en) | Trihydrates of sodium l- and d-2-pyrrolidone-5-carboxylate | |
| CA1282407C (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| US20220227702A1 (en) | Improved method of synthesis and purification of citrulline | |
| EP0721955B1 (en) | Diadenosine tetraphosphate tetrasodium salt dodecahydrate crystals | |
| KR100374729B1 (ko) | 페닐알라닌무수결정의제조방법 | |
| EP0261823A1 (en) | Stable hydrate of penicillin derivative and process for preparing same | |
| KR840000078B1 (ko) | 옥사-β-락탐 항생물질의 D-디암모늄염의 제조방법 | |
| JPH068266B2 (ja) | Ｌ−グルタミン酸マグネシウム五水和物結晶及びその製造法 | |
| US5239087A (en) | Process for the production of dipotassium-ascorbate-2-sulfate | |
| SU1155604A1 (ru) | Способ очистки левоглюкозана | |
| JPS6327491A (ja) | ヒポキサンチン及びその誘導体とグアニン及びその誘導体との相互分離方法 | |
| JP3964809B2 (ja) | ジヌクレオチドの製造法 | |
| JP2000169455A (ja) | 新規な２，４，６−トリメルカプト−１，３，５−トリアジンのトリリチウム塩又はトリカリウム塩の水和物並びに水和物及び無水物の製造法 | |
| KR900006029B1 (ko) | L-아스코르빌-2-폴리포스페이트 에스테르 및 그 염류의 제조방법 | |
| IE48590B1 (en) | Salts of(-)cis-1,2-epoxypropylphosphonic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MECT CORPORATION |