KR100374729B1 - 페닐알라닌무수결정의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 취급성이 매우 우수한 광학 활성 페닐알라닌 무수 결정을 안정하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
광학 활성 페닐알라닌을 함유하는 수용액에 무기 염 등을 가하여 삼투압[]을 10,500 - 450T + 4.4T2(여기서, T는 결정화도/침전 온도이다)으로 조정한 후, 광학 활성 페닐 알라닌을 결정화하고 침전시켜 페닐알라닌 무수 결정을 수득한다.
본 발명에 따라, 분리성이 매우 우수한 광학 활성 페닐 알라닌을 안정하게 수득할 수 있다. 광학 활성 페닐알라닌 무수 결정은 지금까지는 저온에서 수득할 수 있었기 때문에, 수율 등의 향상이 기대된다. 따라서, 이는 공업적 제조의 관점에서 매우 유리하다.

Description

페닐알라닌 무수 결정의 제조방법{Method of obtaining phenylalanine anhydrous crystals}
본 발명은 약제학적 출발물질로서의 분말, 약제학적 중간체 및 감미제의 출발 물질로서 유용한 광학 활성 페닐알라닌 무수 결정을 수득하는 방법에 관한 것이다.
L-페닐알라닌은 자양적으로 필수불가결한 필수 아미노산이며 감미제인 L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 출발 물질로서 산업상 유용한 것이다.
광학 활성 페닐알라닌을 탈지 대두 등과 같은 단백질의 가수분해물로부터 분리시키는 방법, 발효 방법 및 합성 방법은 광학 활성 페닐알라닌의 제조 방법으로서 공지되어 있다. 이러한 방법들 중의 임의의 방법으로 광학 활성 페닐 알라닌을 일반적으로 결정화시키고 침전시켜 이를 정제하고 있다. 광학 활성 페닐 알라닌 함유 용액을 3 내지 9의 pH 범위에서 결정화시키고 침전 시키는 경우, 광학 활성 페닐알라닌의 무수 결정(이후에, "α- 형 결정"이라고 함) 또는 1수화물 결정(이후에는, "β-형 결정" 이라고 함)이 통상적으로 수득된다,α-형 결정은 판상 또는 플레이크 결정인 반면,β-형 결정은 미세 침상 결정(fine needle crystal)이다. 또한,α-형 결정은 모액(mother liquor) 으로부터의 분리성이 양호하며 모액을 적게 동반한다. 따라서,α-형 결정은β-형 결정보다 산업적으로 더 유리하다. 따라서, 고급α-형 결정을 안정하게 제조하는 방법이 광범위하게 연구 되어왔다.
다음에 기술하는 방법들은 고급α-형 결정을 수득하기 위하여 지금까지 수행되어온 것들이다.
(1) 20g/100g·H2O의 양의 염화나트륨을 페닐알라닌 함유 수용액에 가하고 혼합물을 30℃ 이하의 온도로 냉각시켜 페닐 알라닌을 결정화하고 침전시키는 방법[일본국 공개특허공보 제91,062/1992호].
(2) 소르비탄 알킬 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄 알킬 에스테르와 같은 계면활성제를 페닐알라닌 및 염화 암모늄을 함유하는 수용액에 가하여 페닐알라닌을 결정화하고 침전시키는 방법[일본국 공개특허공보 제103,565/1992호].
(3) 페닐알라닌 발효액 중의 페닐알라닌의 농도가 배양동안의 용해도를 초과하는 경우,α-형 결정의 씨드 결정(seed crystal)을 가하여 페닐알라닌을 결정화하고 침전시키는 방법[일본국 공개특허공보 제304,971/1993호].
또한, 페닐알라닌을 고수율로 수득하기 위하여 지금까지 다음과 같은 방법들을 수행해 왔다.
(4) 황산암모늄 20 내지 40중량%를 페닐알라닌 함유 수용액에 가하고 혼합물을 30 ℃ 이하의 온도에서 여과시키는 방법[일본국 공개특허공보 제163,215/1993호].
(5) 황산암모늄 8중량% 이상을 신남산과 암모니아의 효소적 반응에 의해 수득된 페닐알라닌 수용액에 가하는 페닐 알라닌의 결정화 및 침전방법[일본국 공개특허공보 제178,801 /1993호].
그러나,α-형 결정을 안정하게 수득하기 위한 방법들은 연구되지 않았다.α-형 결정이 형성되는 경우에도, 결정화 용액 중의 각각의 첨가제의 농도만으로 국한되었다. 체계적인 고려는 이루어지지 않아 왔다.
본 발명은 L-페닐알라닌을 결정화시키고 침전시키는 단계에서 취급성을 우수하게 유지시키면서 고급 페닐알라닌 결정을 수득하기 위한 방법에 관한 것이다.
광학 활성 페닐알라닌은 소정의 온도(전이점)에서α-형 결정으로서 형성되고 소정의 온도 미만에서는β-형 결정으로서 형성된다. 수성 시스템에서, 광학 활성 페닐알라닌의 전이점은 약 37℃이다. 수득된 결정은 현미경 및 분말 X-선 분석등을 이용하여 관찰하는 경우α-형 결정 또는β-형 결정으로 추정될 수 있다. 그러나, 전이점은 일반적으로 측정하기가 곤란한 점이 있었다. 왜냐하면, 페닐알라닌이α-결정화 온도 영역 내로 추정되는 40℃의 온도에서 결정화되고 침전되는 경우에도, 용액 중의 광학 활성 페닐알라닌의 농도가 높아지고 전이점이 명백하게 증가하는 것으로 추정되면β-형 결정이 침전되기 때문이다.
본 발명의 발명자들은 광학 활성 페닐알라닌의 결정화 및 침전 현상을 면밀히 연구하고, 이 시점에서, 결정화/침전온도, 용액 중에서의 광학 활성 페닐알라닌의 농도, 용액의 삼투압, 및 침전되는 시점에서의 광학 활성 페닐알라닌의 결정 형태를 주의 깊게 관찰하였다. 결과적으로, 본 발명자들은 제1도에 나타낸 바와 같이,α-형 결정은 용액의 높은 삼투압에서 형성되고β-형 결정은 용액의 낮은 삼투압에서 형성됨을 밝혀내었다.α-결정 영역과β-결정 영역 사이의 경계선은 결정화/침전 온도 및 용액의 삼투압으로 표현된다. 따라서,α-형 결정이 소정의 결정화/침전 온도 T(℃)에서 수득되는 경우, 용액의 삼투압()이 10,500-450T + 4.4T2이상으로 조정됨에 따라 광학 활성 페닐알라닌 함유 용액이 결정화되고 침전됨으로써 결정화/침전 온도 T(℃)가 순수한 시스템에서의 전이점 미만으로 되는 경우에도α-형 결정이 안정하게 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 즉, 페닐 알라닌이 수성 시스템의 전이점인 37℃ 미만의 온도에서 결정화되고 침전되는 경우에도, 삼투압을 위에서 기술한 바와 같이 조정함에 따라 지금까지 수득하기가 곤란했던α-형 결정을 안정적으로 용이하게 형성시킬 수 있다.
본 발명에서 언급된 삼투압은 동결점 강하를 기준으로 한 삼투압 측정기를 사용하여 측정한 값이며, 단위는 mOsm/kg·H2O 이다.
첨가제를 사용하여 광학 활성 페닐알라닌 함유 용액의 삼투압을 목적하는 값으로 조정할 수 있다. 결정화/침전 온도에서 목적하는 삼투압을 수득하는데 도움이 된다면 어떠한 첨가제도 사용할 수 있다. 첨가제는 유기 및 무기 화합물을 포함한다. 무기 화합물의 예는, 예를 들면, 클로라이드[예: 염화암모늄, 염화알루미늄, 염화칼륨 및 염화나트륨], 니트레이트[예: 질산암모늄, 질산칼륨 및 질산나트륨], 카보네이트 [예: 탄산암모늄], 설페이트[예: 황산알루미늄, 황산암모늄, 황산칼륨알루미늄, 황산나트륨 및 황산마그네슘]와 같은 전해질을 포함한다.
유기 화합물의 예는 유기 전해질[예: 아세트산나트륨, 아세트산 칼륨, 옥살산나트륨 및 옥살산칼륨] 및 비-전해질[예: 갈락토오즈, 글루코오즈, 푸럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토 오즈 및 말토오즈와 같은 삭카라이드, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자 물질]을 포함한다. 또한 이용할 수 있는 것은 메탄올 및 에탄올과 같은 1가 알콜 및 에틸렌 글리콜 및 글리세롤과 같은 다가 알콜이다. 이들 화합물은 목적하는 삼투압을 제공할 수 있는 한, 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다.
무기 염과 같은 저분자량의 전해질은 삼투압을 증가시킨다는 관점에서 바람직하다.
한편, 염화나트륨과 같은 일부 첨가제는 광학 활성 페닐알라닌의 용해도를 감소시킨다. 이 경우, 결정화 및 침전 전의 광학 활성 페닐알라닌의 농도(g/100g·H2O: 이후에, "C1"이라고 함)는 불변하지만, 광학 활성 페닐알라닌이 첨가제와 함께 결정화되고 침전된 후의 모액 중의 광학 활성 페닐알라닌의 농도 (이후에, "C2"라고 함)는 감소하며, 결과적으로 결정화 및 침전 시점에서의 과포화도(C1/C2)는 증가한다. 결정화 및 침전 시점 에서의 과포화도 C1/C2가 3을 초과하는 경우,β-형 결정이 일시적으로 침전된다. 따라서, 첨가제를 가하는 경우, 삼투압은 증가하고 아울러 과포화도가 증가하는 것으로 사료된다. 결과적으로, 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2의 범위 내의 C1/C2에서 결정화 및 침전을 수행하는 것이 바람직하다.
광학 활성 페닐알라닌 함유 수용액은 발효액, 발효액을 이온 교환 수지 또는 탈색제로 처리하여 수득한 용액, 위에서 언급한 용액을 결정화 및 침전 시킴으로써 수득한 조악한 결정의 용액, 및 발효법에서, 조악한 용액이 분리되는 모액; 단백질 가수분해물, 단백질 가수분해물을 이온 교환 수지 또는 탈색 수지로 처리하여 수득한 용액, 위에서 언급한 용액을 결정화하고 침전시켜 수득한 조악한 결정의 용액, 및 조악한 결정이 단백질 가수분해법에서 분리되는 모액; 및 DL-아세틸페닐알라닌과 아실라아제와 반응시켜 수득한 용액을 포함한다. 따라서, 광학 활성 페닐알라닌을 결정화하고 침전시킬 수 있는 한, 어떠한 용액도 이용할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 페닐알라닌은, 삼투압을 목적하는 값으로 조정하기 위한 첨가제를 소량으로 사용할 수 있기 때문에 발효액과 같은 고삼투압을 갖는 광학 활성 페닐알라닌 함유 수용액으로부터 광학 활성 페닐알라닌을 효과적으로 결정화하고 침전시킬 수 있다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 통하여 구체적으로 설명한다.
실시예에서, C1은 결정화 및 침전 전의 광학 활성 페닐알라닌의 농도(g/100g·H2O)를 언급하고, C2는 결정화 및 침전 후의 모액 중의 광학 활성 페닐알라닌의 농도(g/100g·H2O)를 언급한다.
실시예 1
L-페닐알라닌 결정(제조원: Sigma Co.) 1.7g에 물 50g을 가하고, 여기에서 L-페닐알라닌 결정을 60℃에서 용해시켜 L- 페닐알라닌 농도 C1이 3,4인 L-페닐알라닌 용액을 제조한다.
이후에, 이 용액에 황산암모늄을 가하여 소정의 삼투압을 제공하고 여기에서 60 ℃에서 용해시킨다. 이후에, 혼합물을 30 ℃로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다. 이 시점에서, 황산암모늄을 2.5g, 5g, 6g 및 8g의 양으로 가하여 소정의 삼투압이 960(=10,500 - 450 x 30 + 4.4 x 30 x 30) (mOsm/kg·H2O) 이상이 되도록 한다. 비교할 목적으로, 황산암모늄을 0g, 1g 및 2g의 양으로 가하여 삼투압이 960(mOsm/ kg·H2O) 미만이 되도록 하고, 수득된 혼합물을 또한 결정화하고 침전시킨다. 모액 중의 페닐알라닌 농도와 수득된 페닐알라닌의 결정 형태를 표 1에 나타내었다.
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 삼투압이 960(mOsm/ kg·H2O) 이상인 경우, 무수 결정(α-형 결정)이 우세하게 수득된다.
실시예 2
L-페닐알라닌 촉매(제조원: Sigma Co.) 1.8g에 H2O 50g을 가하고, 여기에서 L-페닐알라닌 결정을 60℃에서 용해시켜 L- 페닐알라닌 농도 C1이 3.6인 L-페닐알라닌 용액을 제조한다.
이후에, 이 용액에 덱스트로오즈를 가하여 소정의 삼투압을 제공하고, 여기에서 60 ℃에서 용해시킨다. 이후에, 혼합물을 25℃로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다. 이 시점에서, 덱스트로오즈를 20g, 25g 및 30g의 양으로 가하여 소정의 삼투압이 2,000(=10,500 - 450 x 25 + 4.4 x 25 x 25) (mOsm/kg·H2O)이상이 되도록 한다. 비교할 목적으로, 덱스트로오즈를 8g, 12g 및 16g의 양으로 가하여 삼투압이 2,000 (mOsm/kg·H2O) 미만이 되도록 하고, 생성된 혼합물을 또한 결정화하고 침전시킨다. 모액 중의 페닐알라닌 농도와 수득된 페닐알라닌의 결정 형태를 표 2에 나타내었다.
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 삼투압이 2,000(mOsm/ kg·H2O) 이상인 경우, 무수 결정(α-형 결정)이 우세하게 수득된다.
실시예 3
L-페닐알라닌 결정(제조원: Sigma Co.) 1.7g에 물 50g을 가하고, 여기에 L-페닐알라닌 결정을 60 ℃에서 용해시켜 L-페닐알라닌 농도 C1이 3,4인 용액을 제조한다. 이후에, 이 용액에 염화나트륨을 6g, 8g, 10g 및 12g의 양으로 가하고 여기에서 60℃에서 용해시켜 4종류의 페닐알라닌 수용액을 제조한다.
이후에, 이들 용액을 소정의 온도로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다. 실험 조건과 결과(페닐알라닌의 결정 형태)를 표 3에 나타내었다. 결정화/침전 온도(25 ℃, 20 ℃, 15 ℃ 및 10 ℃)에서α-형 결정과β-형 결정 사이의 경계선인 용액의 삼투압은 각각 2,000, 3,260, 4,740 및 6,440(mOsm/ kg·H2O)이다.
표 3은, 페닐알라닌 수용액의 삼투압이 결정화/침전 온도에서α-형 결정과β-형 결정 사이의 경계선인 용액의 삼투압 이상인 경우, 무수 결정(α-형 결정)이수득됨을 나타낸다.
실시예 4
L-페닐알라닌 결정(제조원: Sigma Co.)을 70℃에서 용해 시키고 L-페닐알라닌 농도 C1이 5.2, 4.5, 3.5 및 3.0인 4종류의 L-페닐알라닌 용액을 제조한다. 이후에, 각각의 용액에 염화 나트륨 9g을 가하고 여기에서 70℃에서 용해시킨다. 혼합물을 15℃로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다.
모액 중의 페닐알라닌 농도 및 페닐알라닌의 결정 형태를 표 4에 나타내었다. 15℃의 결정화/침전 온도에서α-형 결정과β-형 결정 사이의 경계선인 용액의 삼투압은 4,740(=10,500 - 450 x 25 + 4.4 x 25 x 25)(mOsm/kg·H2O)이다.
표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 삼투압이 4,740(mOsm/ kg·H2O) 이상인 경우에도,α-형 결정과 함께 C1/C2가 3.1인 시스템에서β-형 결정이 침전된다. 한편, C1/C2가 3 미만인 시스템에서는α-형 결정만이 침전된다.
실시예 5
일본국 공개특허공보 제21,079/1976호의 실시예 1에 따라 제조한 L-페닐알라닌 발효 용액을 원심분리하고 멸균시킨다.
멸균액을 농축시킨 다음, 냉각시키고 결정화하고 침전시킨다.
침전된 결정을 분리시키고 세척한 후, 건조시켜 L-페닐알라닌 함량이 95%인L-페닐알라닌의 조악한 결정을 수득한다. 조악한 결정 (1.7g)을 60℃에서 물 50g에 용해시켜 L-페닐알라닌 농도 C1이 3.2인 용액을 수득한다. 계속해서, 이 용액에 덱스트로오즈 25g을 가하고, 여기에서 60℃에서 용해시킨다. 혼합물에 NaCl을 가하여 소정의 삼투압에 도달하도록 하고 여기에서 60 ℃ 에서 용해시킨다. 혼합된 용액을 15℃로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다. 이 시점에서, NaCl을 5g, 6g 및 7g의 양으로 가하여 소정의 삼투압이 4,740(=10,500 - 450 x 15 + 4.4 x 15 x 15)(Osm/kg·H2O) 이상이 되도록 한다. 비교할 목적으로, NaCl을 2g, 3g 및 4g의 양으로 가하여 삼투압이 4,740mOsm/kg·H2O 미만이 되도록 하고, 생성된 혼합물을 또한 결정화하고 침전시킨다. 모액 중의 페닐알라닌 농도와 수득된 페닐알라닌의 결정 형태를 표 5에 나타낸다.
표 5는 삼투압이 4,740(mOsm/kg·H2O) 이상인 경우 무수 결정(α-형 결정)이우세하게 수득됨을 나타낸다.
실시예 6
실시예 5에서 수득한 L-페닐알라닌 발효액을 농축시켜 L-페닐알라닌 농도 C1이 4.0(g/100g·H2O)인 용액을 수득한다.
이후에, 이 용액에 황산암모늄을 가하여 이 용액을 소정의 삼투압으로 조정한 다음, 여기에서 40℃에서 용해시킨다.
혼합된 용액을 20℃로 냉각시켜 L-페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨다. 이 시점에서, 황산암모늄을 8g, 10g 및 12g의 양으로 가하여 소정의 삼투압이 3,260(=10,500 - 450 x 20 + 4.4 x 20 x 20)(mOsm/kg·H2O)이상이 되도록 한다. 비교할 목적으로, 황산암모늄을 2g, 4g 및 6g의 양으로 가하여 삼투압이3,260(mOsm/kg·H2O) 미만이 되도록 한 다음, 생성된 혼합물을 또한 결정화하고 침전시킨다. 모액 중의 페닐알라닌 농도와 수득된 페닐알라닌의 결정 형태를 표 6에 나타낸다.
표 6은 삼투압이 3,260(mOsm/kg·H2O) 이상인 경우 무수 결정(α-형 결정)이 우세하게 수득됨을 나타낸다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따라, 분리성이 우수한 광학 활성 페닐알라닌을 안정하게 수득할 수 있다. 광학 활성 페닐알라닌 무수 결정은 지금까지는 저온 영역에서 수득할 수 있었기 때문에, 수율 등의 향상이 기대된다. 따라서, 이는 산업적 생산의 관점에서 매우 유리하다.
제1도는 침전된 광학 활성 페닐알라닌의 결정 형태를 도시한 그래프(여기서, 결정화/침전 온도는 세로축으로 플롯팅 하였고 용액의 삼투압은 가로축으로 플롯팅 하였다)이다.

Claims (5)

  1. 삼투압(mOSm/kg·H2O)가 10,500 - 450T + 4.4T2[여기서, T는 결정화/침전 온도(℃)이다]이상인 광학 활성 페닐알라닌 포화 용액으로부터 광학 활성 페닐알라닌을 결정화하고 침전시킴을 포함하여, 광학 활성 페닐알라닌을 함유하는 수용액으로부터 광학 활성 페닐알라닌 무수 결정을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 결정화/침전 온도인 T가 37℃ 이하인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 광학 활성 페닐알라닌 함유 수용액 중의 페닐알라닌 농도가 C1이고 결정화/침전 온도인 T에서 광학 활성 페닐알라닌을 결정화하고 침전시킨 후의 모액 중의 페닐알라닌 농도가C2인 경우, C1/C2가 1내지 3인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 삼투압(mOsm/kg·H2O)가 첨가제에 의하여 10,500 - 450T + 4.4T2이상으로 조정되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 첨가제가 염화알루미늄, 염화암모늄, 염화칼륨, 염화나트륨, 질산암모늄, 질산칼륨, 질산나트륨, 탄산 암모늄, 황산알루미늄, 황산 암모늄,황산칼륨, 황산알루미늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 갈락토오즈, 글루코오즈, 푸럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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