JPH08193095A - ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶 - Google Patents
ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶Info
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- JPH08193095A JPH08193095A JP7002951A JP295195A JPH08193095A JP H08193095 A JPH08193095 A JP H08193095A JP 7002951 A JP7002951 A JP 7002951A JP 295195 A JP295195 A JP 295195A JP H08193095 A JPH08193095 A JP H08193095A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の構造
【化１】
で表されるジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水
和物結晶。 【効果】 従来のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水
物に比べてはるかに吸湿性が低く、しかも物理的性質も
極めて安定である。保存に際して環境湿度の影響を受け
ることがなく、従って、医薬品および医薬品原料として
取扱が容易となり、幅広い利用が可能となる。
和物結晶。 【効果】 従来のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水
物に比べてはるかに吸湿性が低く、しかも物理的性質も
極めて安定である。保存に際して環境湿度の影響を受け
ることがなく、従って、医薬品および医薬品原料として
取扱が容易となり、幅広い利用が可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、ジアデノシン４リン
酸４ナトリウム塩１２水和物結晶に関するものである。
さらに詳しくは、この発明は、種々の生理作用により医
薬品および医薬品原料として有用なジアデノシン４リン
酸４ナトリウム塩１２水和物結晶に関するものである。
酸４ナトリウム塩１２水和物結晶に関するものである。
さらに詳しくは、この発明は、種々の生理作用により医
薬品および医薬品原料として有用なジアデノシン４リン
酸４ナトリウム塩１２水和物結晶に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ジアデノシン４リン酸（以下、ＡＰ４Ａ
と記載することがある）４ナトリウム塩は、例えば、Ｇ
1 阻害を起こしたＢＨＫ細胞に対するＤＮＡ合成の促進
作用（F. Grummt, Proc. Natl. Acad. Sci., 75, p371,
1987 ）、リン酸化の阻害作用（P.F. Maness et al.,
J. Biol. Chem., 258, p4055, 1983）、血小板凝集阻害
作用（M.J. Harrison et al., FEBS Letters, 54, p57,
1975)等の生理作用を有し、医薬品および医薬品原料と
して有用な物質である。
と記載することがある）４ナトリウム塩は、例えば、Ｇ
1 阻害を起こしたＢＨＫ細胞に対するＤＮＡ合成の促進
作用（F. Grummt, Proc. Natl. Acad. Sci., 75, p371,
1987 ）、リン酸化の阻害作用（P.F. Maness et al.,
J. Biol. Chem., 258, p4055, 1983）、血小板凝集阻害
作用（M.J. Harrison et al., FEBS Letters, 54, p57,
1975)等の生理作用を有し、医薬品および医薬品原料と
して有用な物質である。
【０００３】従来、このＡＰ４Ａとその製造方法につい
ては、例えば、特開平３−１６７１２６号公報等に記載
されているように、ナトリウム塩として凍結乾燥を行っ
て固体のＡＰ４Ａを得る方法が知られている。また、別
の方法としては、ＡＰ４Ａ４ナトリウムの水溶液に親水
性有機溶媒を添加することにより生じた沈殿物を採取
し、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体粉末を得る方法も知
られている。
ては、例えば、特開平３−１６７１２６号公報等に記載
されているように、ナトリウム塩として凍結乾燥を行っ
て固体のＡＰ４Ａを得る方法が知られている。また、別
の方法としては、ＡＰ４Ａ４ナトリウムの水溶液に親水
性有機溶媒を添加することにより生じた沈殿物を採取
し、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体粉末を得る方法も知
られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体または粉末は、無定形無
水物であるため、物理的に不安定であり、しかも著しい
吸水性を有している。このため、保存中の安定性に欠
け、着色や潮解等が生じやすいという問題を有してい
た。特に、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体または粉末に
着色や潮解が生じると、不純物の混入や変質を招くた
め、保存環境の湿度管理等を厳密の行わなければならな
い等、医薬品および医薬品原料として、その取扱が不便
であった。
ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体または粉末は、無定形無
水物であるため、物理的に不安定であり、しかも著しい
吸水性を有している。このため、保存中の安定性に欠
け、着色や潮解等が生じやすいという問題を有してい
た。特に、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の固体または粉末に
着色や潮解が生じると、不純物の混入や変質を招くた
め、保存環境の湿度管理等を厳密の行わなければならな
い等、医薬品および医薬品原料として、その取扱が不便
であった。
【０００５】この発明は、以上のとおりの事情に鑑みて
なされたものであり、従来のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の
固体または粉末の欠点を解消し、広範な湿度条件でも物
理的に安定な状態で保存することのできる新しいＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩を提供することを目的としている。
なされたものであり、従来のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の
固体または粉末の欠点を解消し、広範な湿度条件でも物
理的に安定な状態で保存することのできる新しいＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩を提供することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この発明の発明者等は、
上記の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ＡＰ
４Ａ４ナトリウム塩の１２水和物結晶は、吸湿性が低
く、しかも物理的性質が極めて安定であることを見出し
てこの発明を完成した。すなわち、この発明は、次の構
造、
上記の課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ＡＰ
４Ａ４ナトリウム塩の１２水和物結晶は、吸湿性が低
く、しかも物理的性質が極めて安定であることを見出し
てこの発明を完成した。すなわち、この発明は、次の構
造、
【０００７】
【化２】
【０００８】で表されるジアデノシン４リン酸４ナトリ
ウム塩１２水和物結晶を提供する。以下、この発明の構
成について詳しく説明する。この発明のＡＰ４Ａ４ナト
リウム塩１２水和物結晶は、ＡＰ４Ａを原料として製造
することができ、このＡＰ４Ａは、ＡＴＰを出発原料と
する公知の有機合成法またはアミノアシル−ｔＲＮＡ合
成酵素による酵素合成法（特開平５−７３３９３号公
報）によって調製することができる。
ウム塩１２水和物結晶を提供する。以下、この発明の構
成について詳しく説明する。この発明のＡＰ４Ａ４ナト
リウム塩１２水和物結晶は、ＡＰ４Ａを原料として製造
することができ、このＡＰ４Ａは、ＡＴＰを出発原料と
する公知の有機合成法またはアミノアシル−ｔＲＮＡ合
成酵素による酵素合成法（特開平５−７３３９３号公
報）によって調製することができる。
【０００９】例えば、後者の酵素合成法は、アミノアシ
ル−ｔＲＮＡ合成酵素の触媒作用により、アデノシン−
５’−３リン酸またはその誘導体とアミノ酸とを反応さ
せてジアデノシン４リン酸またはその誘導体を製造する
方法である。アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素として
は、ジヌクレオシド４リン酸（ＮＰ４Ｎ）の合成能を有
するものであればいかなるものでもよい。具体的には、
例えば、大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ由来のリジル−ｔＲＮＡ合
成酵素、ヒスチジル−ｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラ
ニル−ｔＲＮＡ合成酵素、酵母由来のリジル−ｔＲＮＡ
合成酵素、フェニルアラニル−ｔＲＮＡ合成酵素、フザ
リウム由来のフェニルアラニル−ｔＲＮＡ合成酵素、バ
チルス・ステアロサーモフィラス等の耐熱性細菌由来の
ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、羊肝細胞由来のフェニル
アラニル−ｔＲＮＡ合成酵素等を例示することができ
る。
ル−ｔＲＮＡ合成酵素の触媒作用により、アデノシン−
５’−３リン酸またはその誘導体とアミノ酸とを反応さ
せてジアデノシン４リン酸またはその誘導体を製造する
方法である。アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素として
は、ジヌクレオシド４リン酸（ＮＰ４Ｎ）の合成能を有
するものであればいかなるものでもよい。具体的には、
例えば、大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ由来のリジル−ｔＲＮＡ合
成酵素、ヒスチジル−ｔＲＮＡ合成酵素、フェニルアラ
ニル−ｔＲＮＡ合成酵素、酵母由来のリジル−ｔＲＮＡ
合成酵素、フェニルアラニル−ｔＲＮＡ合成酵素、フザ
リウム由来のフェニルアラニル−ｔＲＮＡ合成酵素、バ
チルス・ステアロサーモフィラス等の耐熱性細菌由来の
ロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素、羊肝細胞由来のフェニル
アラニル−ｔＲＮＡ合成酵素等を例示することができ
る。
【００１０】また、アデノシン−５’−３リン酸との反
応に用いることのできるアミノ酸としては、例えば、チ
ロシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニル
アラニン、メチオニン、リジン、セリン、バリン、アス
パラギン、アスパラギン酸、グリシン、スルタミン、グ
ルタミン酸、システイン、トレオニン、トリプトファ
ン、ヒスチジン、プロリン、アルギニン等のα−アミノ
酸を挙げることができ、これらはＬ体およびＤ体のいず
れであってもよい。
応に用いることのできるアミノ酸としては、例えば、チ
ロシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニル
アラニン、メチオニン、リジン、セリン、バリン、アス
パラギン、アスパラギン酸、グリシン、スルタミン、グ
ルタミン酸、システイン、トレオニン、トリプトファ
ン、ヒスチジン、プロリン、アルギニン等のα−アミノ
酸を挙げることができ、これらはＬ体およびＤ体のいず
れであってもよい。
【００１１】アデノシン−５’−３リン酸とアミノ酸と
の反応に用いるアミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素はアミ
ノ酸に特異性のあるものを用い、例えば、アミノ酸がロ
イシンも場合にはロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素を用い
る。アデノシン−５’−３リン酸とアミノ酸との反応に
よって得られた反応液には、反応生成物であるＡＰ４Ａ
の他に未反応のＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ等が含まれてい
るため、陰イオン交換樹脂等を用いる公知の方法（例え
ば、J. Org. Chem.,30, p3381-3387, 1965参照）により
精製することが好ましい。
の反応に用いるアミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素はアミ
ノ酸に特異性のあるものを用い、例えば、アミノ酸がロ
イシンも場合にはロイシル−ｔＲＮＡ合成酵素を用い
る。アデノシン−５’−３リン酸とアミノ酸との反応に
よって得られた反応液には、反応生成物であるＡＰ４Ａ
の他に未反応のＡＭＰ、ＡＤＰ、ＡＴＰ等が含まれてい
るため、陰イオン交換樹脂等を用いる公知の方法（例え
ば、J. Org. Chem.,30, p3381-3387, 1965参照）により
精製することが好ましい。
【００１２】以上の方法により得られたＡＰ４Ａを含む
精製溶液は、ナトリウムイオンを含むため、この精製溶
液からのＡＰ４Ａはナトリウム塩の結晶として晶析され
る。この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩１２水和物結晶
を、上記のＡＰ４Ａを含む精製溶液から晶析させる方法
は、その精製溶液に親水性有機溶媒を添加し、晶析した
結晶を濾別、乾燥すればよい。この晶析に用いることの
できる親水性有機溶媒としては、水と均一に混合可能な
メタノール、エタノールおよびプロパノール等のアルコ
ール類、またはアセトン、ジオキサンおよびアセトニト
リル等を単独または２種以上を混合して用いることがで
きる。添加する親水性有機溶媒の濃度は、７０％以下で
あることが必要であり、例えば２０〜６０％、好ましく
は３０〜５０％程度とする。溶液に添加する親水性有機
溶媒の濃度が７０％を越えるとこの発明の１２水和物結
晶を得ることができない。
精製溶液は、ナトリウムイオンを含むため、この精製溶
液からのＡＰ４Ａはナトリウム塩の結晶として晶析され
る。この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩１２水和物結晶
を、上記のＡＰ４Ａを含む精製溶液から晶析させる方法
は、その精製溶液に親水性有機溶媒を添加し、晶析した
結晶を濾別、乾燥すればよい。この晶析に用いることの
できる親水性有機溶媒としては、水と均一に混合可能な
メタノール、エタノールおよびプロパノール等のアルコ
ール類、またはアセトン、ジオキサンおよびアセトニト
リル等を単独または２種以上を混合して用いることがで
きる。添加する親水性有機溶媒の濃度は、７０％以下で
あることが必要であり、例えば２０〜６０％、好ましく
は３０〜５０％程度とする。溶液に添加する親水性有機
溶媒の濃度が７０％を越えるとこの発明の１２水和物結
晶を得ることができない。
【００１３】また、晶析を行うに当たっては、ＡＰ４Ａ
を含む精製溶液を濃縮した濃厚溶液を用いることができ
ることは言うまでもない。以上の方法により得られた晶
析溶液を濾過し、乾燥させることにより、この発明のＡ
Ｐ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶を得ることができ
る。
を含む精製溶液を濃縮した濃厚溶液を用いることができ
ることは言うまでもない。以上の方法により得られた晶
析溶液を濾過し、乾燥させることにより、この発明のＡ
Ｐ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶を得ることができ
る。
【００１４】
【実施例】以下、実施例を示してこの発明をさらに詳細
かつ具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定さ
れるものではない。なお、以下の例においては、水分含
量測定は、特に断りのない限りカール・フィッシャー法
により測定した。参考例１ ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩１ｇを水１０ｍｌに溶解したの
ち凍結乾燥し、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇを得た。実施例１ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
３．８ｇに水２５ｍｌを加えて溶解し、エタノール２０
ｍｌを加えて混合したのち、５℃で３日間放置して晶析
した。これを濾取し、エタノール１ｍｌで洗浄したの
ち、乾燥して、ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶
１．５７ｇを得た。
かつ具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定さ
れるものではない。なお、以下の例においては、水分含
量測定は、特に断りのない限りカール・フィッシャー法
により測定した。参考例１ ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩１ｇを水１０ｍｌに溶解したの
ち凍結乾燥し、ＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇを得た。実施例１ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
３．８ｇに水２５ｍｌを加えて溶解し、エタノール２０
ｍｌを加えて混合したのち、５℃で３日間放置して晶析
した。これを濾取し、エタノール１ｍｌで洗浄したの
ち、乾燥して、ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶
１．５７ｇを得た。
【００１５】この１２水和物結晶の元素分析の結果は以
下のとおりである。 測定値（％）： Ｃ；２１．０３ Ｈ； ４．３０ Ｎ；１２．４２ Ｐ；１０．５４ 理論値（％）： Ｃ；２１．０６ Ｈ； ４．２４ Ｎ；１２．２８ Ｐ；１０．８６ 旋光度〔α〕20 D ：−４３．８°（水溶液中） 水分含量：１９．６％ ＩＲ（γＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００−３０００、１６
５９、１６１１、１２４０、８９４ （ｃｍ-1） ＮＭＲ（δ，Ｄ2 Ｏ）： ４．２１−４．３４（４Ｈ，ｍ） ４．３７（２Ｈ，ｍ） ４．５７（２Ｈ，ｍ） ４．７２（２Ｈ，ｍ） ６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ） ８．１３（２Ｈ，ｓ） ８．３７（２Ｈ，ｓ） 示差熱量分析：試料２ｍｇ、昇温速度４．０℃／分にお
ける示差熱量分析を行ったところ図１に示したとおり、
５０〜６０℃、９０〜１１０℃、２２０〜２３０℃に顕
著な吸熱ピークが観察された。実施例２ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、エタノール４ｍｌを加
えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２ｇを
加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取し、
エタノール１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、ＡＰ４Ａ
４ナトリウム１２水和物結晶０．６４ｇを得た。
下のとおりである。 測定値（％）： Ｃ；２１．０３ Ｈ； ４．３０ Ｎ；１２．４２ Ｐ；１０．５４ 理論値（％）： Ｃ；２１．０６ Ｈ； ４．２４ Ｎ；１２．２８ Ｐ；１０．８６ 旋光度〔α〕20 D ：−４３．８°（水溶液中） 水分含量：１９．６％ ＩＲ（γＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４００−３０００、１６
５９、１６１１、１２４０、８９４ （ｃｍ-1） ＮＭＲ（δ，Ｄ2 Ｏ）： ４．２１−４．３４（４Ｈ，ｍ） ４．３７（２Ｈ，ｍ） ４．５７（２Ｈ，ｍ） ４．７２（２Ｈ，ｍ） ６．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ） ８．１３（２Ｈ，ｓ） ８．３７（２Ｈ，ｓ） 示差熱量分析：試料２ｍｇ、昇温速度４．０℃／分にお
ける示差熱量分析を行ったところ図１に示したとおり、
５０〜６０℃、９０〜１１０℃、２２０〜２３０℃に顕
著な吸熱ピークが観察された。実施例２ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、エタノール４ｍｌを加
えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２ｇを
加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取し、
エタノール１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、ＡＰ４Ａ
４ナトリウム１２水和物結晶０．６４ｇを得た。
【００１６】この１２水和物結晶の水分含量は１９．６
％であった。実施例３ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、メタノール３ｍｌを加
えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２ｇを
加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取し、
メタノール１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、ＡＰ４Ａ
４ナトリウム１２水和物結晶０．３７ｇを得た。
％であった。実施例３ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、メタノール３ｍｌを加
えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２ｇを
加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取し、
メタノール１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、ＡＰ４Ａ
４ナトリウム１２水和物結晶０．３７ｇを得た。
【００１７】この１２水和物結晶の水分含量は１９．２
％であった。実施例４ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、アセトニトリル４ｍｌ
を加えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２
ｇを加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取
し、アセトニトリル１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、
ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶０．３１ｇを得
た。
％であった。実施例４ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、アセトニトリル４ｍｌ
を加えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．０２
ｇを加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを濾取
し、アセトニトリル１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、
ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶０．３１ｇを得
た。
【００１８】この１２水和物結晶の水分含量は１９．０
％であった。実施例５ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、１−プロパノール１４
ｍｌを加えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．
０２ｇを加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを
濾取し、アセトン１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、Ａ
Ｐ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶０．３１ｇを得た。
％であった。実施例５ 参考例１で得たＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物
１ｇに水６ｍｌを加えて溶解し、１−プロパノール１４
ｍｌを加えて混合したのち、実施例１で得た種結晶０．
０２ｇを加え、２０時間攪拌しながら晶析した。これを
濾取し、アセトン１ｍｌで洗浄したのち、乾燥して、Ａ
Ｐ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶０．３１ｇを得た。
【００１９】この１２水和物結晶の水分含量は１９．７
％であった。実施例６ この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶の単結
晶を用いてＸ線結晶構造解析を行った。その結果とし
て、非水素原子の原子座標および等方性温度因子を表１
〜３に示す。
％であった。実施例６ この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶の単結
晶を用いてＸ線結晶構造解析を行った。その結果とし
て、非水素原子の原子座標および等方性温度因子を表１
〜３に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】以上の解析の結果、この発明のＡＰ４Ｐ４
ナトリウム１２水和物結晶は、単斜晶系に属し、非対称
単位中に１個のジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩分
子および１２個の水分子を含むことが判明した。また、
単位格子の大きさはａ＝１２．７４８（２）Å、ｂ＝２
０．２６５（３）Å、ｃ＝８．５６２（２）Å、軸角β
＝９０．３４（１）°であり、単位格子容積はＶ＝２２
１１．７（６）Å3 、Ｚ＝２、結晶の計算密度は１．７
１２ｇ／ｃｍ3 、空間グループはＰ２1 であった。結晶
の構造は図２に示したとおりである。実施例７ この発明のＡＰ４Ｐ４ナトリウム１２水和物結晶を相対
湿度７５％、温度４０℃の条件下で６箇月間貯蔵し、性
状（外観）、旋光度、純度、水分およびその含量を試験
した。なお、純度は液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法
および薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）法により測定し
た。また、含量は以下の電位差滴定法により求めた。す
なわち、試料５００ｍｇを精拌し、水５０ｍｌを加えて
溶解させたのち、容量分析用の０．０５Ｎ塩酸を滴下し
て電位差を測定し、作図により終点を求めた。カールフ
ィッシャー法により試料の水分を測定し、ＡＰ４Ａ４ナ
トリウム塩の含量を補正（無水物に換算）した。なお、
０．０５Ｎ塩酸１ｍｌは２３．１０８ｍｇの無水ＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩に相当する。
ナトリウム１２水和物結晶は、単斜晶系に属し、非対称
単位中に１個のジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩分
子および１２個の水分子を含むことが判明した。また、
単位格子の大きさはａ＝１２．７４８（２）Å、ｂ＝２
０．２６５（３）Å、ｃ＝８．５６２（２）Å、軸角β
＝９０．３４（１）°であり、単位格子容積はＶ＝２２
１１．７（６）Å3 、Ｚ＝２、結晶の計算密度は１．７
１２ｇ／ｃｍ3 、空間グループはＰ２1 であった。結晶
の構造は図２に示したとおりである。実施例７ この発明のＡＰ４Ｐ４ナトリウム１２水和物結晶を相対
湿度７５％、温度４０℃の条件下で６箇月間貯蔵し、性
状（外観）、旋光度、純度、水分およびその含量を試験
した。なお、純度は液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法
および薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）法により測定し
た。また、含量は以下の電位差滴定法により求めた。す
なわち、試料５００ｍｇを精拌し、水５０ｍｌを加えて
溶解させたのち、容量分析用の０．０５Ｎ塩酸を滴下し
て電位差を測定し、作図により終点を求めた。カールフ
ィッシャー法により試料の水分を測定し、ＡＰ４Ａ４ナ
トリウム塩の含量を補正（無水物に換算）した。なお、
０．０５Ｎ塩酸１ｍｌは２３．１０８ｍｇの無水ＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩に相当する。
【００２４】以上の測定の結果は表４に示すとおりであ
った。
った。
【００２５】
【表４】
【００２６】試験例１ この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶（試料
１）と、比較対象としてのＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無
定形無水物（試料２）とを、相対湿度６３％、温度２３
℃の条件下で放置し、吸湿による重量変化を測定した。
結果は図３に示したとおりであり、この発明の１２水和
物結晶は、比較例に比べて吸湿性が低いことが確認され
た。試験例２ 試験例１と同様の試料１および２を、相対湿度２２％、
５１％、７５％、９３％、温度２５℃の条件下で７日間
放置し、吸湿による重量変化を測定した。結果は図４に
示したとおりであり、この発明の１２水和物結晶は、試
験した全ての相対湿度において比較例よりも吸湿性が低
いことが確認された。試験例３ 試験例１と同様の試料１および２を、相対湿度６０％、
温度３０℃、または相対湿度７５％、温度４０℃の条件
下で７日間放置し、性状（外観）の変化および吸湿によ
る重量変化を測定した。結果は表５に示したとおりであ
り、この発明の１２水和物結晶は、試験したいずれの条
件においても比較例よりも吸湿性が低く、しかもその性
状も極めて安定であることが確認された。
１）と、比較対象としてのＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無
定形無水物（試料２）とを、相対湿度６３％、温度２３
℃の条件下で放置し、吸湿による重量変化を測定した。
結果は図３に示したとおりであり、この発明の１２水和
物結晶は、比較例に比べて吸湿性が低いことが確認され
た。試験例２ 試験例１と同様の試料１および２を、相対湿度２２％、
５１％、７５％、９３％、温度２５℃の条件下で７日間
放置し、吸湿による重量変化を測定した。結果は図４に
示したとおりであり、この発明の１２水和物結晶は、試
験した全ての相対湿度において比較例よりも吸湿性が低
いことが確認された。試験例３ 試験例１と同様の試料１および２を、相対湿度６０％、
温度３０℃、または相対湿度７５％、温度４０℃の条件
下で７日間放置し、性状（外観）の変化および吸湿によ
る重量変化を測定した。結果は表５に示したとおりであ
り、この発明の１２水和物結晶は、試験したいずれの条
件においても比較例よりも吸湿性が低く、しかもその性
状も極めて安定であることが確認された。
【００２７】
【表５】
【００２８】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明の
ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶は、従来のＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物に比べてはるかに吸湿
性が低く、しかも物理的性質も極めて安定である。保存
に際して環境湿度の影響を受けることがなく、従って、
医薬品および医薬品原料として取扱が容易となり、幅広
い利用が可能となる。
ＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結晶は、従来のＡＰ４
Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物に比べてはるかに吸湿
性が低く、しかも物理的性質も極めて安定である。保存
に際して環境湿度の影響を受けることがなく、従って、
医薬品および医薬品原料として取扱が容易となり、幅広
い利用が可能となる。
【図１】この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結
晶の示差走査熱量分析曲線である。
晶の示差走査熱量分析曲線である。
【図２】この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結
晶の単結晶を示すＸ線結晶構造解析図である。図中の水
素原子はキラルな炭素原子の結合したもののみを表示し
た。
晶の単結晶を示すＸ線結晶構造解析図である。図中の水
素原子はキラルな炭素原子の結合したもののみを表示し
た。
【図３】この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結
晶と、公知のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物と
の各々の吸湿度の経時的変化を示す。
晶と、公知のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物と
の各々の吸湿度の経時的変化を示す。
【図４】この発明のＡＰ４Ａ４ナトリウム１２水和物結
晶と、公知のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物と
の各々の吸湿度の７日間での変化を示す。
晶と、公知のＡＰ４Ａ４ナトリウム塩の無定形無水物と
の各々の吸湿度の７日間での変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 林 まゆみ 京都府宇治市宇治小桜23番地 ユニチカ株 式会社中央研究所内 (72)発明者 中島 宏 京都府宇治市宇治小桜23番地 ユニチカ株 式会社中央研究所内 (72)発明者 尾崎 雅弘 東京都八王子市小宮町51番地 富士レビオ 株式会社医薬研究所内 (72)発明者 渡辺 大一 東京都八王子市小宮町51番地 富士レビオ 株式会社医薬研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 次の構造、 【化１】 で表されるジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水
和物結晶。
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|---|---|---|---|
| JP00295195A JP3487939B2 (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶 |
| US08/582,735 US5663322A (en) | 1995-01-11 | 1996-01-04 | Diadenosine tetraphosphate tetrasodium salt dodecahydrate crystals and process for preparation |
| EP96100163A EP0721955B1 (en) | 1995-01-11 | 1996-01-08 | Diadenosine tetraphosphate tetrasodium salt dodecahydrate crystals |
| DE69601949T DE69601949T2 (de) | 1995-01-11 | 1996-01-08 | Kristallines Tetranatriumdiadenosintetraphosphat Dodekahydrat |
| KR1019960000339A KR100195375B1 (ko) | 1995-01-11 | 1996-01-10 | 디아데노신 사인산사나트륨염 12수화물 결정 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00295195A JP3487939B2 (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP00295195A Expired - Fee Related JP3487939B2 (ja) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | ジアデノシン４リン酸４ナトリウム塩１２水和物結晶 |
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| JPH07242685A (ja) * | 1994-01-12 | 1995-09-19 | Unitika Ltd | ジアデノシン四リン酸水和物の製造方法 |
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1995
- 1995-01-11 JP JP00295195A patent/JP3487939B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-04 US US08/582,735 patent/US5663322A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-08 DE DE69601949T patent/DE69601949T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-08 EP EP96100163A patent/EP0721955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-10 KR KR1019960000339A patent/KR100195375B1/ko not_active IP Right Cessation
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| US5663322A (en) | 1997-09-02 |
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| EP0721955B1 (en) | 1999-04-07 |
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