ES2336190T3 - Sal cristalina estable del acido 5-metil-(6s)-tetrahidrofolico. - Google Patents
Sal cristalina estable del acido 5-metil-(6s)-tetrahidrofolico. Download PDFInfo
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Abstract
Sal cristalina de calcio del ácido 5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1.
Description
Sal cristalina estable del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico.
El invento se refiere a la sal cristalina de
calcio del ácido
N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-5-metil-(6S)-pteridinil)metil)amino]benzoíl]-L-glutámico
(en lo sucesivo denominado ácido
5-metil-tetrahidrofólico) del tipo
I, a su utilización, así como a un procedimiento para su
preparación.
Se utilizan tetrahidrofolatos, predominantemente
en forma del ácido
5-formil-tetrahidrofólico y de sus
sales (leucovorina) o del ácido
5-metil-tetrahidrofólico y de sus
sales, para el tratamiento de la anemia megaloblástica asociada con
una deficiencia de ácido fólico, como antídoto para el reforzamiento
de la compatibilidad de antagonistas del ácido fólico, en especial
de aminopterina y etotrexato en la terapia del cáncer (del inglés
"Antifolate rescue" = rescate antifolato), para el
reforzamiento del efecto terapéutico de pirimidinas fluoradas y
para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas tales como
psoriasis y artritis reumatoide, para el reforzamiento de la
compatibilidad de determinados agentes antiparasitarios, por
ejemplo, trimetoprima-sulfametoxazol, así como para
la disminución de la toxicidad de los
didesaza-tetrahidrofolatos en la quimioterapia. El
ácido 5-metil-tetrahidrofólico se
emplea especialmente como medicamento y como sustancia de
complemento alimenticio, como una formulación vitamínica, para la
prevención de defectos del tubo neural, para el tratamiento de
enfermedades depresivas y para el influjo sobre el nivel de
homocisteína.
El ácido
5-metil-tetrahidrofólico y sus sales
son extremadamente inestables, llamando la atención en particular
la alta sensibilidad frente a la oxidación [véase acerca de esto
también la cita de A.L. Fitzhugh, Pteridines 4(4),
187-191 (1993)] y son, por lo tanto, difíciles de
preparar en una pureza aceptable para una sustancia activa
farmacéutica o para una sustancia de complemento alimenticio.
Con el fin de superar la inestabilidad del ácido
5-metil-tetrahidrofólico se
aplicaron diferentes métodos, tales como una exclusión del oxígeno
lo más completa que sea posible o la adición de agentes protectores
contra la oxidación tales como el ácido ascórbico o un
L-glutatión reducido. Sin embargo, una exclusión
total del oxígeno apenas se puede realizar en el caso de la
utilización, y, en el caso de poderse realizar, solamente con un
gran esfuerzo, y asimismo la adición de agentes protectores contra
la oxidación tampoco es siempre posible. Hasta ahora no se pudo
encontrar todavía ningún procedimiento viable técnicamente, que sea
adecuado para la preparación de una sal de calcio, suficientemente
estable, del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con
una alta pureza.
En el documento de solicitud de patente europea
EP-A-0.455.013 se describe la
preparación de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un
repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 3, de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico a
partir de la sal de ciclohexil-amonio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico ha
conducido a un producto amorfo.
En el documento
EP-A-0.539.987 se menciona la
cristalización de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico. El
repaso del Ejemplo indicado para la preparación de la sal de calcio
del ácido
5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico a
partir de la sal de sodio del ácido
5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico ha
dado lugar a un producto cristalino. Por el contrario, una sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,
preparada en las mismas condiciones en un Ejemplo de comparación, a
partir de la sal de sodio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha
conducido a un producto amorfo.
A partir del Ejemplo 6 del documento
EP-A-0.773.221 es conocido que la
sal de calcio del ácido (6S)-tetrahidrofólico se
separa por cristalización a partir de una solución después de agitar
durante dos horas a 85ºC.
En el documento de publicación para información
de solicitud de patente alemana
DE-OS-28.07.393 se describe la
preparación del ácido
5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico y de
sus sales. Un repaso de la preparación, descrita en los Ejemplos 1
y 7, de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6R,S)-tetrahidrofólico, ha
conducido a unos productos amorfos.
El documento
EP-A-0.682.026 describe la
cristalización fraccionada del ácido
(6R,S)-tetrahidrofólico a unos valores preferidos
del pH, que están comprendidos entre 3,5 y 6,5 para el aislamiento
del ácido (6S)-tetrahidrofólico, o respectivamente
entre 2 y 5,5 para el aislamiento del ácido
(6R)-tetrahidrofólico.
En el documento
EP-A-0.535.710 se divulga la
preparación de la sal de calcio del ácido
10-formil-(6R)-tetrahidrofólico.
En el documento
EP-A-0.348.641 se describe la
preparación de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Un
repaso de la preparación, descrita en el Ejemplo 2.4, de la sal de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, ha
conducido a un producto amorfo.
El documento
EP-A-0.495.204 reivindica un
procedimiento para la preparación de sales por adición de ácidos
sulfónicos y de ácido sulfúrico del ácido tetrahidrofólico.
El documento
EP-A-0.537.492 se refiere un
procedimiento para la preparación de sales con ácidos sulfónicos y
ácido sulfúrico del ácido
5,10-metilen-tetrahidrofólico.
De manera sorprendente, se encontró por fin que
la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
puede obtener con una alta pureza química y con una sobresaliente
estabilidad, cristalizando la sal a partir de un medio polar
después de un tratamiento térmico de la solución a una temperatura
por encima de 60ºC. La sal altamente cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico, que
se ha obtenido de esta manera, es estable a la temperatura ambiente
de una manera prácticamente ilimitada. Ella se adecua como un
componente o como un material de partida para la preparación de
formas medicamentosas o de sustancias de complemento
alimenticio.
Por consiguiente, es objeto del invento una sal
cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La
sal cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene
una pureza, nunca conseguida hasta ahora, de > 98%, junto con
una estabilidad, nunca conseguida hasta ahora, de > 98% en
relación con el valor de partida después de un almacenamiento
durante 6 meses bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa del
aire de 60%. La sal cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
presenta en la modificación cristalina del tipo I, y en las
mediciones de difracción de rayos X de polvo muestra unas bandas
nítidas (véanse acerca de esto la Figura 1 y la Tabla 1. Unos
valores de 2 theta seleccionados para la modificación cristalina
están situados en 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1 (para el tipo I). La sal
cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
puede presentar todavía en otras modificaciones cristalinas (del
tipo II, del tipo III y del tipo IV) (véanse acerca de esto las
Figuras 2 hasta 4 y las Tablas 2 hasta 4). Unos valores de 2 theta
seleccionados para estas modificaciones cristalinas están situados
en 5,3, 6,9, 18,7 y 21,1 (para el tipo II); o respectivamente en
6,8, 10,2, 15,4 y 22,5 (para el tipo III), o respectivamente en 6,6,
15,9, 20,2 y 22,5 (para el tipo IV). La sal cristalina de calcio
del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene
un contenido de agua de cristalización de por lo menos 1
equivalente de agua por 1 equivalente del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Así,
la modificación del tipo I contiene típicamente \geq 3
equivalentes de agua, la modificación del tipo II contiene
típicamente \leq 2 equivalentes de agua y las modificaciones del
tipo III y del tipo IV contienen típicamente \leq 3 equivalentes
de
agua.
agua.
Un objeto adicional del invento es un
procedimiento para la preparación de la sal altamente cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del
tipo I, que está caracterizado porque la sal es cristalizada a
partir de un medio polar después de un tratamiento térmico a una
temperatura por encima de 60ºC, especialmente por encima de
85ºC.
Como medio polar se adecuan sobre todo agua o
una mezcla de agua y de un disolvente orgánico miscible con agua,
tal como ciertos alcoholes solubles en agua, p.ej. metanol, etanol,
n-propanol, iso-propanol,
etilenglicol, un ácido carboxílico alifático inferior, soluble en
agua, p.ej. ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, o unas
amidas solubles en agua, p.ej. formamida,
dimetil-formamida,
dimetil-acetamida,
1-metil-pirrolidona,
2-metil-pirrolidona y
2-piperidinona. No existen restricciones especiales
de ninguna índole en lo que se refiere al tipo del disolvente
empleado y a la relación de mezcladura, puesto que la sal cristalina
de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico tiene
una solubilidad más baja que la correspondiente forma amorfa.
La cristalización se lleva a cabo de manera
preferida a partir de soluciones. La cristalización a partir de una
suspensión es asimismo posible.
Mediante unos tratamientos térmicos adicionales
a una temperatura por encima de 60ºC, bajo una humedad controlada
del aire, las diferentes modificaciones cristalinas se pueden
transformar unas en otras. Así, el tipo I, preparado mediante una
cristalización a partir de un medio polar después de un tratamiento
térmico a una temperatura por encima de 60ºC, se puede transformar
en el tipo II mediante una desecación en vacío a 70ºC, en el tipo
III mediante un tratamiento térmico a una temperatura por encima de
90ºC y en el tipo IV mediante un tratamiento térmico a una
temperatura por encima de 95ºC. El tipo II se puede transformar de
nuevo en el tipo I mediante un tratamiento con agua en una cámara
húmeda a 90ºC.
La cristalización de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
efectúa espontáneamente o mediante una inoculación con la sal
cristalina.
Como material de partida de la cristalización se
adecua de manera preferida un ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
amorfo o cristalino.
Mediante el empleo de un ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico
ópticamente puro, amorfo o parcialmente cristalino, o de su sal de
calcio, como material de partida para la cristalización, mediante el
procedimiento descrito se obtiene en lo esencial la sal cristalina
de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico en una
pureza nunca conseguida hasta ahora junto con una estabilidad nunca
conseguida hasta ahora.
El invento se refiere también a la utilización
de la sal altamente cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico del
tipo I como un componente para la preparación de medicamentos o de
sustancias de complemento alimenticio, o para la preparación de
otros derivados del ácido tetrahidrofólico, puesto que la sal
cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,
debido a su excelente estabilidad en una forma sólida, conserva una
calidad muy buena que permanece inalterada de una manera
prácticamente ilimitada en el curso del tiempo. Asimismo, el
invento se refiere también a unas formulaciones que contienen la sal
altamente cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. La
preparación de las formulaciones se efectúa según procedimientos
conocidos. La utilización se efectúa análogamente a la utilización
de unas sustancias conocidas a partir del sector de los
tetrahidrofolatos, tales como p.ej. el ácido
5-formil-tetrahidrofólico
(leucovorina):
La presente descripción hace posible a un
experto en la especialidad aplicar el invento de un modo completo.
Los siguientes Ejemplos se han de entender. por lo tanto, solamente
para la ilustración de unas posibles variantes y, por lo tanto, no
se han de entender como restrictivos de ningún modo.
Todas las temperaturas mencionadas en los
siguientes Ejemplos se indican en grados Celsius. En donde no se
señale lo contrario, los datos acerca del contenido se indican como
valores de % en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de la sal del ácido
5-metil-tetrahidrofólico, que se
indica en los Ejemplos, se determinó en cada caso con una HPLC
(cromatografía en fase líquida a alta presión) y se indica en % del
área de superficie, mientras que el contenido de agua se determinó
por medio de un método de Karl Fischer.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Para la determinación de las estabilidades de
las sales cristalinas del ácido
5-metil-tetrahidrofólico, las
sustancias, en común con unos patrones de comparación, se
almacenaron bajo aire a 25ºC y con una humedad relativa de
60%. En intervalos periódicos se midió el contenido remanente de la
sal del ácido
5-metil-tetrahidrofólico y se
indicó en comparación con el valor de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales cristalinas del ácido
5-metil-tetrahidrofólico son todavía
de color muy claro incluso después de un prolongado período de
tiempo de carga. Al contrario que esto, las muestras amorfas se
descoloran rápidamente de una manera muy intensa.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la caracterización de las propiedades
estructurales (modificaciones cristalinas) de las sales cristalinas
del ácido 5-metil-tetrahidrofólico
se registraron unos diagramas de difracción de rayos X de polvo
(espectros de difracción) de estas sustancias.
Las sales cristalinas del ácido
5-metil-tetrahidrofólico
proporcionan unos espectros bien resueltos, con unas bandas nítidas
y con un bajo ruido de fondo. Los espectros apuntan a unas altas
proporciones cristalinas.
Unos Ejemplos de espectros se pueden ver en la
Figura 1 (para el tipo I), en la Figura 2 (para el tipo II), en la
Figura 3 (para el tipo III) y en la Figura 4 (para el tipo IV), o
respectivamente en la Tabla 1 (para el tipo I), en la Tabla 2 (para
el tipo II), en la Tabla 3 (para el tipo III) y en la Tabla 4 (para
el tipo IV). Como comparación, a partir de una muestra amorfa se
registró asimismo un espectro en condiciones análogas y éste se
muestra como Figura 5 (en estado amorfo).
\newpage
En lo sucesivo, se enumeran en lista unos
valores seleccionados de 2 theta para las diferentes modificaciones
cristalinas de la sal cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico:
\vskip1.000000\baselineskip
La solubilidad de una sal cristalina de calcio
del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
señala en la siguiente Tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 7,5 g del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico,
mediando introducción de N_{2} a la temperatura ambiente, en 75
ml de agua y con una solución al 30% de hidróxido de sodio se ajusta
a un pH de 12. La solución transparente así obtenida se ajusta con
ácido clorhídrico al 37% a un pH de 7,5, y se mezcla con una
solución de 7,15 g de cloruro de calcio 6 H_{2}O en 11,7 ml de
agua. La resultante suspensión de color blanco, después de haber
extraído por agitación durante 5 horas a la temperatura ambiente, se
filtra con succión, se lava abundantemente (sobrelava) con agua y
se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 5,8 g de una sal amorfa de calcio
del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico de
color blanco, con un contenido de 98,0% y con una proporción del
isómero 6 S de 99,6%.
También después del tratamiento de esta
sustancia a 60ºC en la cámara húmeda, no se puede determinar ninguna
porción cristalina ni en el microscopio de polarización ni al
realizar una medición por difracción de rayos X.
\vskip1.000000\baselineskip
Tipo
I
Se disponen previamente 130 kg de agua y se
introducen 12,8 kg del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con
aproximadamente 9,1 kg de NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a
11,6 y, luego, con aproximadamente 1,9 kg de ácido clorhídrico al
37%, se ajusta a un pH de 7,6. A la solución transparente se le
añade una suspensión, que contiene 0,3 kg de carbón y 0,3 kg de
Cellflock, se filtra y se lava abundantemente con 13 l de agua. El
material filtrado se mezcla con una solución, que contiene 8,3 kg de
cloruro de calcio 2 H_{2}O, se calienta a 90ºC y se agita durante
30 minutos. El producto se separa por filtración en caliente y se
lava abundantemente con 2 x 20 kg de agua. El producto bruto
húmedo, que se ha obtenido de esta manera, se suspende en 115 l de
agua, se calienta a 90ºC, inmediatamente se separa por filtración en
caliente, se lava abundantemente con 2 x 20 kg de agua y se seca a
40ºC en vacío.
Se obtienen 11,6 kg de una sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del
tipo I) de color blanco, con una pureza de 99,0% y con un contenido
de agua de 14,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Tipo
I
Se disponen previamente 1.600 ml de agua y se
introducen 194 g del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con
aproximadamente 80 ml de NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a
7,0. A la solución transparente se le añade una suspensión, que
contiene 20 g de carbón y 20 g de Cellflock en 190 ml de agua, se
filtra y se lava abundantemente con agua. El material filtrado se
mezcla con 950 ml de una solución de cloruro de calcio 5,5 M, se
calienta a 90ºC y se agita durante 60 minutos. El producto se
separa por filtración en caliente, se lava abundantemente con agua
y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 156,2 g de una sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del
tipo I) de color blanco, con una pureza de 99,7% y con una
proporción del isómero 6S de 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Tipo I y transformación en el tipo
II
Se disponen previamente 554 g de agua y se
introducen 53,1 g de ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico. Con
NaOH al 30% se ajusta el valor del pH a 7,5. A la solución
transparente se le añaden 1,3 g de carbón, 1,3 g de Cellflock y
19,5 g de agua. La suspensión se filtra y se lava abundantemente con
55 ml de agua. El material filtrado se mezcla con una solución de
52,0 g de cloruro de calcio 6 H_{2}O en 84,6 g de agua, se
calienta a 90ºC y se inocula con 100 mg de la sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-tetrahidrofólico. Después
de haberse efectuado la cristalización, el producto se separa por
filtración en caliente a 90ºC y se lava abundantemente con 2 x 103
g de agua. El producto bruto húmedo, que se ha obtenido de esta
manera, se suspende en 480 ml de agua, se calienta a 90ºC,
inmediatamente se separa por filtración en caliente, se lava
abundantemente de una manera análoga a como se ha descrito más
arriba y se seca a 45ºC en vacío.
Se obtienen 47,5 g de una sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del
tipo I) de color blanco, con una pureza de 98,8% y con un contenido
de agua de 12,2%.
Mediante una desecación a 70ºC en vacío durante
30 minutos, esta modificación del tipo I puede ser transformada en
la modificación del tipo II, que tiene un contenido de agua de
5,0%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
Tipo
III
15,8 g de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
calientan a 95ºC en 140 ml de agua mediando introducción de
N_{2}, después de 30 minutos a 95ºC, la suspensión de color blanco
se filtra con succión en caliente, se lava abundantemente con agua
y se seca a 35ºC en vacío.
Se obtienen 14,0 g de una sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del
tipo III) de color blanco, con un contenido de 98,9% y una
proporción del isómero 6S de 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
9
Tipo
IV
20,0 g de la sal de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
calientan a 100ºC en 180 ml de agua, mediando introducción de
N_{2}, después de 30 minutos a 100ºC, la suspensión de color
blanco se filtra con succión en caliente, se lava abundantemente
con agua y se seca a 25ºC en vacío.
Se obtienen 16,9 g de una sal cristalina de
calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico (del
tipo IV) de color blanco, con un contenido de 98,3% y con un
contenido de agua de 9,9%.
Mediante una desecación a 65ºC en vacío, se
puede reducir a 5,5% el contenido de agua de este producto, sin que
se obtenga en tal caso otra modificación cristalina distinta.
Claims (8)
1. Sal cristalina de calcio del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico con
unos valores de 2 theta de 6,5, 13,3, 16,8 y 20,1.
2. Procedimiento para la preparación de la sal
cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque una sal cristalina del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento
térmico a una temperatura por encima de 60ºC y, mediante unos
tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de
60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal
cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Procedimiento para la preparación de la sal
cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque una sal cristalina del ácido
5-metil-(6S)-tetrahidrofólico se
cristaliza a partir de un medio polar, después de un tratamiento
térmico a una temperatura por encima de 85ºC y, mediante unos
tratamientos térmicos adicionales a una temperatura por encima de
60ºC, se transforma bajo una humedad controlada del aire en la sal
cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización
se lleva a cabo a partir de una solución.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la cristalización
se lleva a cabo a partir de una suspensión.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la cristalización
se lleva a cabo a partir de agua o de una mezcla de agua y de un
disolvente orgánico miscible con agua.
7. Utilización de las sales cristalinas de
acuerdo con la reivindicación 1 como componentes para la preparación
de medicamentos o como una sustancia de complemento
alimenticio.
8. Formulaciones que contienen las sales
cristalinas de acuerdo con la reivindicación 1.
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