KR100774012B1 - 안정한 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정한 결정성 5-메틸-(6R,S)-, -(6S)- 및 -(6R)-테트라히드로폴산염, 이들 염의 제조방법 및 약물 제조용 성분 또는 식품 첨가물로서 사용되는 이들의 용도, 및 이들 염을 포함하는 제제에 관한 것이다.
Description
결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산의 칼슘염의 X-선 분말 회절 측정 결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다. 비교를 위하여, 비결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염의 X-선 분말 회절 측정 결과를 도 5에 나타내었다.
본 발명은 결정성 N-[4-[[(2-아미노-1,4,5,6,7,8헥사히드로-4-옥소-5-메틸-(6S)-, -(6R)- 및 -(6R,S)-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일-L-글루탐산염(이하 "5-메틸테트라히드로폴산염"이라 칭한다)과 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
테트라히드로폴산염류는 주로 5-포르밀테트라히드로폴산 및 이들의 염(류코보린) 또는 5-메틸테트라히드로폴산 및 이들의 염으로서 사용되며, 폴산길항제, 특히 암치료("항폴산염 치료(antifolate rescue)")에서의 아미노프테린 및 메토트렉세이트의 적합성을 증가시키기 위하여, 거대적아구 폴산 빈혈증 치료에 사용되며, 불화 피리미딘류의 치료 효과 증진, 건선 및 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 질환의 치료, 트리메토프림-술파메톡사졸과 같은 특정한 구충제의 적합성 증진, 화학요법에서의 디데아자테트라히드로폴산염류의 독성 완화에 사용된다. 5-메틸테트라히드로폴산은 신경관 결함 예방, 우울증 치료, 및 호모시스테인 수준에 영향을 주기 위해 특히 약물 및 식품첨가물, 비타민 제제로 사용된다.
5-메틸테트라히드로폴산 및 이의 염은 극도로 불안정하고, 특히, 매우 산화되기 쉬워서[이 점에 있어서는 또한 A.L.Fitzhugh, Pteridines 4 (4), 187-191(1993) 참조], 약제학적 활성 성분 또는 식품 첨가물용으로서 허용될만한 순도로 제조하기 어렵다.
5-메틸테트라히드로폴산의 불안정성을 극복하기 위하여, 산소를 가능한한 완전히 제거하거나, 또는 아스코르브산 또는 환원된 L-글루타티온 등의 항산화제를 첨가하는 등의 다양한 방법이 사용되어왔다. 그러나, 사용하는 동안 산소를 완전히 제거하기란 거의 불가능하고, 제거한다 하더라도 비용이 매우 많이 들며, 항산화제를 첨가하는 것도 항상 가능한 것은 아니다. 따라서, 지금까지 충분히 안정한 고순도의 5-메틸테트라히드로폴산염의 제조에 적합한 상업적으로 가능한 방법을 확인하는 것은 불가능했다.
놀랍게도, 60℃이상의 온도에서 용액을 열처리한 후에 극성 매질로부터 해당 염을 결정화함으로써 높은 화학적 순도 및 뛰어난 안정성을 갖는 5-메틸테트라히드로폴산염이 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이렇게 얻어진 고도의 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 실온에서 실질적으로 무제한으로 안정하다. 이들은 약물 형태 또는 식물 첨가물을 제조하기 위한 성분 또는 출발물질로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염에 관한 것이다. 알칼리토염, 특히, 칼슘염은 결정화를 위한 5-메틸테트라히드로폴산염으로서 바람직하게 사용된다. 이러한 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 지금까지 달성되지 못했던 >98%의 순도를 나타내고, 이들의 초기값에 대하여 지금까지 달성되지 못했던, 25℃, 상대 습도 60%의 대기 중에서 6개월 동안 보관 후에 >98%의 안정성을 나타낸다. 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염에는 네가지 다른 결정성 변형체가 존재하고(타입Ⅰ, 타입Ⅱ, 타입Ⅲ 및 타입Ⅳ), X-선 분말 회절 측정을 하는 경우, 날카로운 띠를 나타낸다(도 1 내지 도 4, 및 표 1 내지 표 4 참조). 다른 결정성 변형체를 위해 선택된 2 쎄타값은 다음과 같다: 6.5, 13.3, 16.8 및 20.1 (타입Ⅰ); 5.3, 6.9, 18.7 및 21.1 (타입Ⅱ); 6.8, 10.2, 15.4 및 22.5 (타입Ⅲ); 및 6.6, 15.9, 20.2 및 22.5 (타입Ⅳ). 결정성 5-메틸테트라히드로폴산 칼슘염은 5-메틸테트라히드로폴산 1 당량 당 물 1당량 이상의 결정수 함량을 갖는다. 따라서, 타입Ⅰ 변형체는 일반적으로 ≥3당량의 물을 포함하고, 타입Ⅱ 변형체는 일반적으로 ≤2당량의 물을 포함하고, 타입Ⅲ 및 타입 Ⅳ 변형체는 일반적으로 ≤5당량의 물을 포함한다.
5-메틸-(6R)-테트라히드로폴산염 및 5-메틸-(6R,S)-테트라히드로폴산염도 유사하게 고도의 결정형으로 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 해당 5-메틸테트라히드로폴산염이 결정화되는 것을 특징으 로 하는, 고도의 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 5-메틸테트라히드로폴산염은 60℃ 이상, 특히 85℃ 이상의 온도에서 열처리 후, 극성 매질에서 결정화된다.
극성 매질로 특히 적합한 물질에는 물 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 에틸렌 글리콜 등의 수용성 알코올, 포름산, 아세트산 또는 락트산 등의 저분자량 지방족 수용성 카르복시산, 또는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리돈, 2-메틸피롤리돈 또는 2-피페리디논 등의 수용성 아미드와 같이 물과 혼화할 수 있는 유기용매와 물의 혼합물이 포함된다. 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 일반적으로 해당 비결정형인 경우보다 용해도가 낮으므로, 사용된 용매의 종류 및 혼합 비율에 대하여 특별한 제한이 없다.
결정화는 용액에서 이루어지는 것이 바람직하다. 그러나, 현탁액에서 결정화가 이루어질 수도 있다.
상이한 결정성 변형체는 60℃이상의 온도에서 더욱 열처리함으로써 상호 전환될 수 있다. 따라서, 60℃이상의 온도에서 열처리한 후, 극성 매질로부터 결정화를 통하여 제조된 타입Ⅰ은 70℃에서 진공건조하여 타입Ⅱ로 전환될 수 있고, 90℃이상의 온도에서 열처리하여 타입Ⅲ로 전환될 수 있고, 95℃이상의 온도에서 열처리하여 타입Ⅳ로 전환될 수 있다. 타입Ⅱ는 90℃에서 습윤 캐비닛(humidity cabinet)에서 수처리하여 타입Ⅰ으로 다시 전환될 수 있다.
5-메틸테트라히드로폴산염의 결정화는 자발적으로 일어나거나 또는 대응하는 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염을 시이딩(seeding)함으로써 이루어진다.
결정화에 적합한, 바람직한 출발 물질은 순수한 비결정성 또는 결정성 5-메틸(6S)- 또는 -(6R)-테트라히드로폴산이다. 그러나, 라세미 5-메틸-(6R,S)테트라히드로폴산을 사용하여, 5-메틸-(6S)-, -(6R)-, 또는 -(6R,S)-테트라히드로폴산을 풍부하게 할 수도 있다.
비결정성 또는 일부 결정성인, 광학적으로 순수한 5-메틸테트라히드로폴산 또는 이의 염을 결정화의 출발물질로 사용함으로써, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 지금까지 달성되지 못했던 안정성 및 지금까지 달성되지 못했던 순도를 갖는 본질적으로 결정성인 5-메틸테트라히드로폴산염이 얻어진다.
또한, 본 발명은 약물 또는 식품 첨가물질의 제조 또는 다른 테트라히드로폴산 유도체의 제조를 위한 성분으로서의, 고도의 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염의 용도에 관한 것으로, 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 고체 형태에서 안정성이 뛰어나므로 실제적으로 시간적 제한 없이 매우 우수한 품질이 유지된다. 또한, 본 발명은 고도의 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염을 포함하는 제제에 관한 것이다. 이러한 제제는 공지된 방법으로 제조된다. 이는 테트라히드로폴산염류의 공지된 물질(예를 들어, 5-포르밀테트라히드로폴산(류코보린))의 용도와 유사하게 사용된다.
더욱 설명하지 않더라도, 이 분야의 기술자들은 전술한 설명을 이용하여, 본 발명을 더 넓은 범위로 변형할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 하기의 바람직한 실시예들은 단순히 설명을 위한 것이고, 기타 개시된 내용을 어떤 방법으로든 한정하려는 것이 아니다.
상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이고, 다른 언급이 없는한, 모든 부 및 퍼센트는 중량에 의한 것이다.
실시예
각 경우, 실시예에 사용된 5-메틸테트라히드로폴산염의 함량은 HPLC로 측정하였고, %면적으로 나타내었다. 물함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 방법으로 측정하였다.
실시예 1 [안정성]
결정성 5-메틸테트라히드로폴산염의 안정성을 측정하기 위하여, 이 물질을 비교 시료과 함께, 25℃ 및 60% 상대습도의 대기 중에 보관하였다. 잔류 5-메틸테트라히드로폴산염의 함량을 시간 간격을 두고 측정하였고, 초기값과 비교하였다.
| 저장 기간(개월) | ||||||
| 0 | 3 | 6 | 12 | 18 | 88 | |
| 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 | 100% | 98.6% | 98.7% | 99.1% | 99.0% | 97.8% |
| 비결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 | 100% | 84.2% | ||||
결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 장기간 보관 후에도 여전히 매우 밝은 색을 띠었다. 반면에, 비결정성 시료는 상당히 변색되었으며, 매우 신속하게 변색되었다.
실시예 2 [X-선 분말 플롯]
상기 물질의 X-선 분말 플롯(회절 스펙트럼)를 기록하여, 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염의 구조적 성질(결정성 변형체)을 밝혔다.
결정성 5-메틸테트라히드로폴산염은 날카로운 띠 및 저배경(low background) 효과를 갖는 우수한 해상도의 스펙트럼을 나타내었다. 스펙트럼은 고도의 결정성 성분을 나타내었다.
실시예의 스펙트럼은 도 1(타입Ⅰ), 도 2(타입Ⅱ), 도 3(타입Ⅲ) 및 도 4(타입Ⅳ)에 나타내었고, 표 1(타입Ⅰ), 표 2(타입Ⅱ), 표 3(타입Ⅲ) 및 표 4(타입Ⅳ)에 나타내었다. 비교를 위하여, 유사한 조건 하에서 비결정성 시료의 스펙트럼도 기록하였고, 도 5에 나타내었다(비결정성).
결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염의 다른 결정성 변형체의 선택된 2 쎄타값을 하기 표에 실었다:
| 타입 | 선택된 2 쎄타값 |
| 타입Ⅰ 타입Ⅱ 타입Ⅲ 타입Ⅳ | 6.5, 13.3, 16.8 및 20.1 5.3, 6.9, 18.7 및 21.1 6.8, 10.2, 15.4 및 22.5 6.6, 15.9, 20.2 및 22.5 |
실시예 3 [용해도]
결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염의 용해도는 하기 표에 주어졌다:
| 타입 | 20℃에서의 용해도 | |
| 0.9% NaCl | 물 | |
| 타입Ⅰ 타입Ⅱ 타입Ⅲ | 1.6% 5.8% 1.5% | 1.1% 3.8% 1.0% |
실시예 4 [비결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염]
실온에서 N2를 배치로 통과시키면서, 7.5g의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산을 75ml의 물에 도입하고, 배치를 30% 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조절하였다. 이렇게 얻은 맑은 용액을 37% 염산을 사용하여 pH 7.5로 조절하고, 11.7ml의 물에 7.15g의 염화칼슘 6H2O을 넣은 용액을 사용하여 처리하였다. 형성된 백색 현탁액을 5시간 동안 교반하고나서, 실온에서 흡인여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 45℃에서 진공건조하였다.
백색의 비결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염 5.8g을 얻었는데, 이는 98.0%의 함량과 99.6%에 상응하는 6S 분율을 가졌다.
상기 물질을 60℃의 습윤 캐비닛에서 처리한 후에도, 결정성 부분은 편광 현미경 하에서나 X-선 회절 측정에 의해서 측정되지 않았다.
실시예 5 [결정성 5-메틸-(6R,S)-테트라히드로폴산 칼슘염]
70g의 5-메틸-(6R,S)-테트라히드로폴산을 780ml의 물이 들어있는 용기에 넣고, 배치를 45.2g의 30% NaOH를 사용하여 pH 7.5로 조절하였다. 약간 붉은 빛을 띤 맑은 용액을 140ml의 물에 62.7g의 염화칼슘 6H2O를 넣은 용액을 사용하여 처리하고, 이 고체를 여과해내고, 약간의 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 조성물을 물에 현탁하고, 90℃에서 24시간 동안 처리하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6R,S)-테트라히드로폴산 칼슘염 74.0g을 99.1%의 함 량으로 얻었다.
실시예 6 [결정성 5-메틸-(6R)-테트라히드로폴산 칼슘염]
16.5g의 5-메틸-(6R)-테트라히드로폴산을 50g의 염화칼슘 6H2O를 넣은 100ml의 물(92℃)이 들어있는 용기에 넣었다. 약간 노란 빛을 띠는 맑은 현탁액을 91℃에서 10분 동안 교반하고, 이 고체를 여과해내고, 약간의 물로 세척하고, 35℃에서 진공건조하였다.
밝은 베이지색의 결정성 5-메틸-(6R)-테트라히드로폴산 칼슘염 15.4g을 97.9%의 함량 및 7.8%의 물함량으로 얻었다.
실시예 7 [타입Ⅰ]
130kg의 물을 용기에 넣고, 12.8kg의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산을 도입하였다. pH는 약 9.1kg의 30% NaOH를 사용하여 11.6으로 조절하고, 그리고 나서, 약 1.9kg의 37% 염산을 사용하여 7.6으로 조절하였다. 0.3kg의 탄소 및 0.3kg의 셀플록(Cellflock)을 포함하는 현탁액을 맑은 용액에 첨가하였다. 고체를 여과해내고, 13리터의 물로 세척하였다. 여과액은 8.3kg의 염화칼슘 2H2O를 포함하는 용액을 사용하여 처리하고, 90℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 뜨거운 상태로 여과하고, 2x20kg의 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 축축한 조 생성물을 115리터의 물에서 슬러리화하고, 90℃로 가열하고, 즉시 뜨거운 상태로 여과하고, 2x20kg의 물로 세척하고, 40℃에서 진공건조하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염(타입Ⅰ) 11.6kg을 얻었는데, 이는 99.0%의 순도 및 14.5%의 물함량을 가졌다.
실시예 8 [타입Ⅰ]
1600ml의 물을 용기에 넣고, 194g의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산을 도입하였다. pH는 약 80ml의 30% NaOH를 사용하여 7.0으로 조절하였다. 190ml의 물에 20g의 탄소 및 20g의 셀플록(Cellflock)을 포함하는 현탁액을 맑은 용액에 첨가하였다. 이 고체를 여과해내고, 물로 세척하였다. 여과액은 950ml의 5.5M 염화칼슘 용액을 사용하여 처리하고, 90℃로 가열하고, 60분 동안 교반하였다. 생성물은 뜨거운 상태로 여과하고, 물로 세척하고, 45℃에서 진공건조하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염(타입Ⅰ) 156.2g을 99.7%의 순도 및 99.9%의 6S 분율로 얻었다.
실시예 9 [타입1, 및 타입Ⅱ로의 전환]
554g의 물을 용기에 넣고, 53.1g의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산을 도입하였다. pH는 30% NaOH를 사용하여 7.5로 조절하였다. 1.3g의 탄소, 1.3g의 셀플록(Cellflock) 및 19.5g의 물을 맑은 용액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 이 고체를 55ml의 물로 세척하였다. 여과액은 84.6g의 물에 52.0g의 염화칼슘 6H2O를 넣은 용액을 사용하여 처리하고, 90℃로 가열하고, 100mg의 결정성 5-메틸테트라히드로폴산 칼슘염을 시이딩하였다. 결정화가 일어난 후, 생성물을 90℃에서 뜨거운 상태로 여과하고, 2x103g의 물로 세척하였다. 이렇게 얻은 축축한 조 생성물을 480ml의 물에서 슬러리화하고, 90℃로 가열하고, 즉시 뜨거운 상태로 여과하고, 상기한 바와 같이 세척하고, 45℃에서 진공건조하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염(타입Ⅰ) 47.5g을 98.8%의 순도 및 12.2%의 물함량으로 얻었다.
이러한 타입Ⅰ변형체는 70℃ 진공하에서 30분 동안 건조함으로써 5.0%의 물함량의 타입Ⅱ 변형체로 전환될 수 있다.
실시예 10 [타입Ⅲ]
배치를 통해 N2를 통과시키면서, 15.8g의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염을 140ml의 물에서 95℃로 가열하였다. 95℃에서 30분 후, 백색의 현탁액은 뜨거운 상태로 흡인여과하고, 이 고체를 물로 세척하고, 35℃에서 진공건조하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염(타입Ⅲ) 14.0g을 98.9%의 함량 및 99.9%의 6S 분율로 얻었다.
실시예 11 [타입Ⅳ]
배치를 통해 N2를 통과시키면서, 20.0g의 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼 슘염을 180ml의 물에서 100℃로 가열하였다. 100℃에서 30분 후, 백색의 현탁액은 뜨거운 상태로 흡인여과하고, 이 고체를 물로 세척하고, 25℃에서 진공건조하였다.
백색의 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염(타입Ⅳ) 16.9g을 98.3%의 함량 및 9.9%의 물함량으로 얻었다.
이를 65℃에서 진공건조함으로써, 이 생성물의 물함량이 5.5%로 감소되고, 이 공정의 과정에서 얻어진 다른 결정성 변형체는 없었다.
| ! D 2 쎄타 I(rel) I(abs) FWHM h k l |
| 13.474630 6.5544 100.0 755 .2200 8.979750 9.8420 18.5 140 .1600 6.936035 12.7526 20.3 153 .1600 6.662427 13.2786 38.3 289 .0800 6.497896 13.6164 29.4 222 .1200 6.323596 13.9935 18.8 142 .0200 6.148863 14.3933 14.0 106 .0400 5.966675 14.8352 15.5 117 .1200 5.593548 15.8309 27.5 208 .2200 5.368022 16.5006 19.7 149 .1127 5.282104 16.7709 42.5 321 .2000 4.977751 17.8044 23.6 178 .1800 4.672452 18.9782 32.7 247 .2800 4.411916 20.1102 34.8 263 .0800 4.257688 20.8467 34.2 258 .2600 3.761157 23.6360 13.3 100 .0400 3.699455 24.0361 22.3 168 .1400 3.558431 25.0037 14.8 112 .1000 3.439070 25.8864 21.0 159 .1400 3.272550 27.2283 22.1 167 .2800 3.218939 27.6907 17.0 129 .1400 3.140884 28.3931 17.2 130 .0800 3.013536 29.6198 13.9 105 .1000 2.873482 31.0991 15.1 114 .0200 2.782802 32.1395 16.6 125 .0200 2.754830 32.4748 20.2 152 .0600 2.713309 32.9858 15.4 116 .1127 |
회절계 : 투과
단색화 장치 : 곡선 모양의 Ge(111)
파장 : 1.540598 Cu
검출기 : 선형 PSD
스캔 모드 : Debye-Scherrer / 이동 PSD / 고정 오메가
2 쎄타 스캔
! 피크 서치 파라미터 : 기대 반너비 : .150
! 유의 수준 : 2.5
! 피크 높이 수준 : 10
피크 목록 [ 범위 1 : 2 쎄타 = 5.000 34.980 .020 Imax = 765 ]
| ! D 2 쎄타 I(rel) I(abs) FWHM h k l |
| 12.720530 6.9434 100.0 517 .2600 8.508053 10.3891 29.4 152 .2400 6.631466 13.3409 19.6 101 .1200 5.883504 15.0461 71.2 368 .2200 5.580025 15.8696 27.8 144 .0800 5.010988 17.6854 42.5 220 .1400 4.730443 18.7434 53.6 277 .1400 4.215807 21.0561 35.5 184 .0400 3.943879 22.5263 38.8 201 .3600 3.581969 24.8368 24.8 128 .0200 3.493985 25.4726 29.6 153 .0400 3.309171 26.9212 22.7 117 .0200 |
회절계 : 투과
단색화 장치 : 곡선 모양의 Ge(111)
파장 : 1.540598 Cu
검출기 : 선형 PSD
스캔 모드 : Debye-Scherrer / 이동 PSD / 고정 오메가
2 쎄타 스캔
! 피크 서치 파라미터 : 기대 반너비 : .150
! 유의 수준 : 2.5
! 피크 높이 수준 : 10
피크 목록 [ 범위 1 : 2 쎄타 = 5.000 34.980 .020 Imax = 526 ]
회절계 : 투과
단색화 장치 : 곡선 모양의 Ge(111)
파장 : 1.540598 Cu
검출기 : 선형 PSD
스캔 모드 : Debye-Scherrer / 이동 PSD / 고정 오메가
2 쎄타 스캔
! 피크 서치 파라미터 : 기대 반너비 : .150
! 유의 수준 : 2.5
! 피크 높이 수준 : 10
피크 목록 [ 범위 1 : 2 쎄타 = 5.000 34.980 .020 Imax = 817 ]
| ! D 2 쎄타 I(rel) I(abs) FWHM h k l |
| 13.398610 6.5916 97.7 446 .1600 12.930100 6.8307 100.0 457 .0915 11.033220 8.0069 19.2 88 .0800 9.952926 8.8776 16.7 76 .1200 8.912272 9.9167 25.5 116 .1600 8.626970 10.2455 48.9 223 .0800 6.931997 12.7600 37.4 171 .1000 6.651761 13.3000 39.7 181 .1200 6.499623 13.6127 32.8 150 .0800 6.309299 14.0254 47.0 215 .1600 6.161306 14.3641 25.1 115 .1200 5.917463 14.9593 27.0 124 .1000 5.736254 15.4347 49.8 227 .0800 5.544314 15.9724 36.7 168 .1600 5.255854 16.8553 62.1 284 .2400 5.172075 17.1303 29.5 135 .0915 5.035719 17.5978 37.0 169 .1200 4.978813 17.8006 31.3 143 .0400 4.758441 18.6321 40.7 186 .1000 4.688853 18.9112 46.0 210 .0915 4.577465 19.3757 29.5 135 .0915 4.479376 19.8043 35.5 162 .1000 4.383704 20.2410 63.6 290 .1200 4.246196 20.9037 59.5 272 .1400 4.088125 21.7216 19.7 90 .0200 3.941748 22.5386 62.9 288 .1400 3.778991 23.5229 27.9 128 .0400 3.696576 24.0551 30.5 139 .1000 3.523769 25.2537 35.6 163 .2400 3.459683 25.7295 44.7 204 .0800 3.338511 26.6803 28.7 131 .0200 3.273450 27.2206 45.5 208 .1000 3.135320 28.4446 23.6 108 .0600 3.108154 28.6985 25.9 118 .0200 3.018687 29.5681 34.4 157 .1400 2.923031 30.5589 21.9 100 .0200 2.844431 31.4249 18.4 84 .0200 2.749393 32.5408 28.5 130 .1200 2.713739 32.9804 25.6 117 .0200 2.663207 33.6246 19.6 90 .0600 2.613490 34.2838 17.4 80 .0200 |
회절계 : 투과
단색화 장치 : 곡선 모양의 Ge(111)
파장 : 1.540598 Cu
검출기 : 선형 PSD
스캔 모드 : Debye-Scherrer / 이동 PSD / 고정 오메가
2 쎄타 스캔
! 피크 서치 파라미터 : 기대 반너비 : .150
! 유의 수준 : 2.5
! 피크 높이 수준 : 10
피크 목록 [ 범위 1 : 2 쎄타 = 5.000 34.980 .020 Imax = 473 ]
본 발명에 의하면, 높은 화학적 순도 및 뛰어난 안정성을 나타내는 결정성 5-메틸테트라히드로폴산염을 제조하는 방법이 제공되며, 이에 따라 테트라히드로폴산염을 포함하는 제제의 제조방법이 제공된다.
Claims (15)
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- 6.5, 13.3, 16.8 및 20.1의 2 쎄타값을 갖는 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염.
- 5.3, 6.9, 18.7 및 21.1의 2 쎄타값을 갖는 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염.
- 6.8, 10.2, 15.4 및 22.5의 2 쎄타값을 갖는 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염.
- 6.6, 15.9, 20.2 및 22.5의 2 쎄타값을 갖는 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염이 열처리 후 극성 매질로부터 결정화되는 것을 특징으로 하는 결정성 5-메틸-(6S)-테트라히드로폴산 칼슘염의 제조방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 결정화가 60℃이상의 온도에서 열처리한 후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 결정화가 85℃이상의 온도에서 열처리한 후에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 결정화가 용액에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 결정화가 현탁액에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 결정화가 물 또는, 물과 혼화할 수 있는 유기용매 및 물의 혼합물에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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