JP2013047278A - 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 - Google Patents

安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 Download PDF

Info

Publication number
JP2013047278A
JP2013047278A JP2012264084A JP2012264084A JP2013047278A JP 2013047278 A JP2013047278 A JP 2013047278A JP 2012264084 A JP2012264084 A JP 2012264084A JP 2012264084 A JP2012264084 A JP 2012264084A JP 2013047278 A JP2013047278 A JP 2013047278A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
crystalline
water
type
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2012264084A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5675758B2 (ja
Inventor
Hans R Mueller
ハンス・ルードルフ・ミユーラー
Rudolf Moser
ルードルフ・モーゼル
Thomas Egger
トーマス・エッガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Eprova AG
Original Assignee
Merck Eprova AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4193016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2013047278(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Eprova AG filed Critical Merck Eprova AG
Publication of JP2013047278A publication Critical patent/JP2013047278A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5675758B2 publication Critical patent/JP5675758B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

【課題】
本発明は、結晶性Ｎ−〔４−〔〔（２−アミノ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−５−メチル−（６Ｓ）−、−（６Ｒ）−及び−（６Ｒ，Ｓ）−プテリジニル）メチル〕アミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸塩（以下５−メチルテトラヒドロ葉酸塩と呼称する。）、その使用並びにその製造方法に関する。
【解決手段】
本発明は５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−、−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の安定な結晶性塩、この塩の製造方法及びこれらを薬剤を製造するための成分として、この塩を含有する栄養剤補助物質及び調合物としてこれらを使用する方法に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、結晶性Ｎ−〔４−〔〔（２−アミノ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキソ−５−メチル−（６Ｓ）−、−（６Ｒ）−及び−（６Ｒ，Ｓ）−プテリジニル）メチル〕アミノ〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸塩（以下５−メチルテトラヒドロ葉酸塩と呼称する。）、その使用方法並びにその製造方法に関する。
テトラヒドロ葉酸塩は主に５−ホルミルテトラヒドロ葉酸及びその塩（ロイコボリン）又は５−メチルテトラヒドロ葉酸及びその塩として巨大赤芽球葉酸−貧血の処置に、解毒薬として葉酸−拮抗剤、特に癌治療に於けるアミノプテリン及びメソトレキサートの相容性の増加に（“抗葉酸塩救剤”）、フッ素化されたピリミジンの治療上の効果の増加に及び自動免疫疾患、たとえば乾癬及びリュウマチ性関節炎の処置に、特定の駆虫剤、たとえばトリメトプリム−スルファメトキサゾールの相容性の増加に並びに化学療法に於けるジデアザテトラヒドロ葉酸塩の毒性の減少に使用される。５−メチルテトラヒドロ葉酸は特に薬剤として及び栄養剤補助物質、たとえばビタミン調合物として、神経管欠損を予防するために、うつ病疾患を処置するために及びホモシステインレベルに影響を与えるために使用される。
５−メチルテトラヒドロ葉酸及びその塩は著しく不安定であって、この場合特にその高い酸化敏感性が注目され〔Ａ．Ｌ．Ｆｉｔｚｈｕｇｈ， Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ ４（４），１８７−１９１（１９９３）参照〕、したがって上記葉酸及びその塩を薬学的有効物質又は栄養剤補助物質として容認できる純度で製造するのは困難である。
５−メチルテトラヒドロ葉酸の不安定性を克服するために、種々の方法、たとえば可能な限り完全な酸素の除去又は酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸又は還元されたＬ−グルタチオンの添加が行われる。しかし完全な酸素除去はこの使用において極めて多くの費用を用いてさえもほとんど実現できず、酸化防止剤の添加は同様にいつもできるとは限らない。したがって従来まだ高純度で、十分に安定な５−メチルテトラヒドロ葉酸の製造に適する工業的に実施可能な方法を見い出すことができなかった。
Ａ．Ｌ．Ｆｉｔｚｈｕｇｈ， Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ ４（４），１８７−１９１（１９９３）
今や、驚くべきことに本発明者は、化学的高純度で、かつ十分な安定性を有する５−メチルテトラヒドロ葉酸塩が、対応する塩を、６０℃以上での溶液の熱処理後に、極性媒体から結晶化させることによって得られることを見い出した。このようにして得られた結晶性の高い５−メチルテトラヒドロ葉酸塩は、室温で実質上無制限に安定である。これらは薬剤形又は栄養剤補助物質を製造するための成分として又は出発化合物として適当である。
したがって本発明の対象は結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩である。結晶化のための５−メチルテトラヒドロ葉酸塩として、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩を使用するのが好ましい。大気下で２５℃及び相対大気湿度６０％で６ケ月保存後、結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩は従来決して得られなかった純度＞９８％（出発値に対して）を従来決して得られなかった安定性＞９８％（出発値に対して）と共に有する。結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸−カルシウム塩は４つの異なる結晶変態で存在し（タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ、タイプＩＶ）、かつ粉末Ｘ線回折測定で鮮明なバンドを示す（図１〜４及び表１〜４参照）。種々の結晶変態に関して選択された２θ値は、６．５、１３．３、１６．８及び２０．１（タイプＩ）；又は５．３、６．９、１８．７及び２１．１（タイプＩＩ）；又は６．８、１０．２、１５．４及び２２．５（タイプＩＩＩ）又は６．６、１５．９、２０．２及び２２．５（タイプＩＶ）である。結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸カルシウム塩は、５−メチルテトラヒドロ葉酸１当量に対して水少なくとも１当量の結晶水含量を示す。したがって変態−タイプＩは一般に≧３当量の水を、変態−タイプＩＩは一般に≦２当量の水を及び変態−タイプＩＩＩ及びＩＶは一般に≦３当量の水を含有する。
５−メチル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸塩及び５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸塩も同様に高い結晶性形で得ることができる。
更に、本発明の対象は５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の高い結晶性塩を製造する方法に於て、５−メチルテトラヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化させることを特徴とする、上記方法である。その際この５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶化は、６０℃以上、特に８５℃以上での熱処理後に極性媒体から行われる。
極性媒体として、特に水又は水及び水と混和しうる有機溶剤、たとえば水溶性アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリドン、２−メチルピロリドン、２−ピペリジノンから成る混合物が適当である。使用される溶剤の種類及び混合割合に関して特別の制限はない。というのは結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩が一般に対応する非晶質形に比してより低い溶解度を示すからである。
結晶化は溶液から行われるのが好ましい。しかし懸濁液からの結晶化も同様に可能である。
大気湿度の調節下に６０℃以上での更なる熱処理によって、種々の結晶変態を相互に変化させることができる。したがって６０℃以上での熱処理の後に極性媒体から結晶化させて製造されるタイプＩは、７０℃以上で減圧下に乾燥してタイプＩＩに、９０℃以上で熱処理してタイプＩＩＩに、そして９５℃以上で温度処理してタイプＩＶに変化させることができる。タイプＩＩを９０℃で湿室中で水処理して再びタイプＩに戻すことができる。
図１は、本発明の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩ）の粉末回折図である。 図２は、本発明の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩ）の粉末回折図である。 図３は、本発明の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩＩ）の粉末回折図である。 図４は、本発明の５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＶ）の粉末回折図である。 図５は、５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の非晶質カルシウム塩の粉末回折図である。
５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の結晶化は、自然発生で又は対応する結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩を結晶種として入れて行われる。
結晶化の出発化合物として非晶質の又は結晶性の純粋な５−メチル−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸が適するが、ラセミ性５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸及び濃厚な５−メチル−（６Ｓ）−、−（６Ｒ）−又は−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸を使用することができる。
結晶化のために出発化合物として、非晶質の又は一部結晶性の光学的に純粋な５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の使用によって、従来決して得られなかった純度及び従来同様に決して得られなかった安定性の実質上結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩が本法によって得られる。
本発明は、結晶性の高い５−メチルテトラヒドロ葉酸塩を薬剤又は栄養剤補助物質の製造のための成分として又は他のテトラヒドロ葉酸−誘導体の製造のための成分として使用することに関する。というのは結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩が固形でのその優れた安定性に基づき、時間的に実質上制限されない、一定の極めて良好な品質を所持するからである。同様に、本発明は結晶性の高い５−メチルテトラヒドロ葉酸塩を含有する製剤にも関する。製剤の製造は、公知方法によって行われる。その使用は、テトラヒドロホラート、たとえば５−ホルミルテトラヒドロ葉酸（ロイコボリン）の領域から公知物質の使用と同様に行われる。
上記説明から、当業者は十分に本発明を実施することができる。したがって本発明を下記例によって具体的に説明するが、本発明はこの例によって限定されない。
下記例中に記載される温度は“℃”である。その他に明記しない限り含有量の記載は重量％を意味する。
本発明を説明するための例
例中に記載される５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の含有量は、それぞれＨＰＬＣによって測定され、そして％−表面で記載される。水分含有量はカールフィシャー法で測定される。
〔例１〕（安定性）
結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の安定性測定のために、この物質を比較試料と一緒に２５℃及び相対湿度６０％で大気下に保存する。周期的間隔で５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の残存含有量を測定し、出発値と比較して記載する。
Figure 2013047278
 結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩は、比較的長い負荷期間後、まだ極めて淡い色である。これに反して非晶質の試料は速やかに極めて強く着色する。
〔例２〕（粉末Ｘ線図）
結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩の構造性質（結晶度）を調べるために、これらの物質による粉末Ｘ線図（回折スペクトル）を採用する。
結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩は鮮明なバンド及び低い基底を有する十分に分割されたスペクトルを生じる。このスペクトルは、高い結晶性部分を示す。
スペクトルの例は、図１（タイプＩ）、図２（タイプＩＩ）、図３（タイプＩＩＩ）及び図４（タイプＩＶ）に並びに表１（タイプＩ）、表２（タイプＩＩ）、表３（タイプＩＩＩ）及び表４（タイプＩＶ）に示される。比較として同一条件下で非晶質の試料から同様にスペクトルを取り、図５（非晶質）として記載する。
〔表１〕
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩ）
回折メーター：透過
モノクロメーター：Ｃｕｒｖｅｄ Ｇｅ（１１１）
波長：１．５４０９８ Ｃｕ
検出器：ライナーＰＳＤ
スキャンモード：Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ／Ｍｏｖｉｎｇ ＰＳＤ／Ｆｉｘｅｄ ｏｍｅｇａ
２θスキャン
！ピークサーチパラメーター：期待半値幅 ： ．１５０
！ 有意水準 ： ２．５
！ ピーク高さ水準：１０
ピークリスト〔範囲１：２θ＝５．０００ ３４．９８０ ．０２０ Ｉｍａｘ＝７６５〕
Figure 2013047278
〔表２〕
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩ）
回折メーター：透過
モノクロメーター：Ｃｕｒｖｅｄ Ｇｅ（１１１）
波長：１．５４０９８ Ｃｕ
検出器：ライナーＰＳＤ
スキャンモード：Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ／Ｍｏｖｉｎｇ ＰＳＤ／Ｆｉｘｅｄ ｏｍｅｇａ
２θスキャン
！ピークサーチパラメーター：期待半値幅 ： ．１５０
！ 有意水準 ： ２．５
！ ピーク高さ水準：１０
ピークリスト〔範囲１：２θ＝５．０００ ３４．９８０ ．０２０ Ｉｍａｘ＝５２６〕
Figure 2013047278
〔表３〕
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＩＩ）
回折メーター：透過
モノクロメーター：Ｃｕｒｖｅｄ Ｇｅ（１１１）
波長：１．５４０５９８ Ｃｕ
検出器：ライナーＰＳＤ
スキャンモード：Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ／Ｍｏｖｉｎｇ ＰＳＤ／Ｆｉｘｅｄ ｏｍｅｇａ
２θスキャン
！ピークサーチパラメーター：期待半値幅 ： ．１５０
！ 有意水準 ： ２．５
！ ピーク高さ水準：１０
ピークリスト〔範囲１：２θ＝５．０００ ３４．９８０ ．０２０ Ｉｍａｘ＝８１７〕
Figure 2013047278
〔表４〕
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩（タイプＩＶ）
回折メーター：透過
モノクロメーター：Ｃｕｒｖｅｄ Ｇｅ（１１１）
波長：１．５４０５９８ Ｃｕ
検出器：ライナーＰＳＤ
スキャンモード：Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ／Ｍｏｖｉｎｇ ＰＳＤ／Ｆｉｘｅｄ ｏｍｅｇａ
２θスキャン
！ピークサーチパラメーター：期待半値幅 ： ．１５０
！ 有意水準 ： ２．５
！ ピーク高さ水準：１０
ピークリスト〔範囲１：２θ＝５．０００ ３４．９８０ ．０２０ Ｉｍａｘ＝４７３〕
Figure 2013047278
以下に、結晶性５−メチル（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の種々の結晶変態に関して選択された２θ値を記載する。
タイプ 選択された２θ値
タイプＩ ６．５、１３．３、１６．８及び２０．１
タイプＩＩ ５．３、 ６．９、１８．７及び２１．１
タイプＩＩＩ ６．８、１０．２、１５．４及び２２．５
タイプＩＶ ６．６、１５．９、２０．２及び２２．５
〔例３〕（溶解度）
結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩の溶解度を次の表に記載する。
タイプ ２０℃での溶解度
０．９％ＮａＣｌ 水
タイプＩ １．６％ １．１％
タイプＩＩ ５．８％ ３．８％
タイプＩＩＩ １．５％ １．０％
〔例４〕（非晶質５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩）
Ｎ２の導入下に室温で水７５ｍｌに５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸７．５ｇを添加して、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整する。得られた澄明な溶液を３７％塩酸でｐＨ７．５に調整し、これに水１１．７ｍｌ中に塩化カルシウム６Ｈ２Ｏ７．１５ｇを含有する溶液を加える。得られた白色懸濁液を５時間攪拌して室温で吸引濾取し、水で十分に洗滌して、４５℃で減圧乾燥する。
含有率９８．０％及び６Ｓ−割合９９．６％の白色非晶質５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩５．８ｇが得られる。
また湿室中で６０℃でこの物質を処理した後、分極マイクロスコープで及びＸ線回折測定で結晶性割合を測定することができる。
〔例５〕（結晶性５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩）
５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸７０ｇを水７８０ｍｌ中に入れ、３０％ＮａＯＨ４５．２ｇでｐＨ７．５に調整する。澄明な淡い赤色溶液を水１４０ｍｌ中に塩化カルシウム６Ｈ２Ｏ６２．７ｇを含有する溶液を加え、濾過して、少量の水で十分に洗滌する。得られた粗精製物を水中に懸濁させて、９０℃で湿室中で２４時間処理する。
含有率９９．１％の白色結晶性５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩７４．０ｇが得られる。
〔例６〕（結晶性５−メチル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩）
５−メチル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸１６．５ｇを９２℃の水１００ｍｌ及び塩化カルシウム６Ｈ２Ｏ５０ｇ中に入れる。澄明な淡い黄色懸濁液を１０分間、９１℃で攪拌し、濾過し、少量の水で十分に洗滌して、３５℃で減圧乾燥する。
含有率９７．９％及び水分含有率７．８％の淡いベージュ色の結晶性５−メチル−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩１５．４ｇが得られる。
〔例７〕（タイプＩ）
水１３０ｋｇを予め入れ、ついで５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸１２．８ｋｇを添加する。３０％ＮａＯＨ約９．１ｋｇでｐＨ−値１１．６に調整し、ついで３７％塩酸約１．９ｋｇで７．６に調整する。澄明な溶液に炭０．３ｋｇ及びセルフロック（ｃｅｌｌｆｌｏｃｋ）０．３ｋｇを含有する懸濁液を添加し、濾過して、水１３Ｌで十分に洗滌する。濾液に塩化カルシウム・２Ｈ２Ｏ８．３ｋｇを含有する溶液を添加し、９０℃に加熱して、３０分間攪拌する。生成物を熱い状態で濾過して、水２×２０ｋｇで十分に洗滌する。得られた湿性粗生成物を水１１５Ｌ中に懸濁させ、９０℃に加熱して、直ちに熱いうちに濾過し、水２×２０ｋｇで十分に洗滌して、４０℃で減圧乾燥させる。
純度９９．０％及び水分含有率１４．５％の白色結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（タイプＩ）１１．６Ｋｇが得られる。
〔例８〕（タイプＩ）
水１６００ｍｌを予め入れ、ついで５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸１９４ｋｇを添加する。３０％ＮａＯＨ約８０ｍｌでｐＨ−値７．０に調整する。澄明な溶液に、水１９０ｍｌ中に炭２０ｋｇ及びセルフロック２０ｇを含有する懸濁液を添加し、濾過して、水で十分に洗滌する。濾液に５．５Ｍ塩化カルシウム溶液９５０ｍｌを添加し、９０℃に加熱して、６０分間攪拌する。生成物を熱い状態で濾過して、水で十分に洗滌し、ついで４５℃で減圧乾燥させる。
純度９９．７％及び６Ｓ−割合９９．９％の白色結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（タイプＩ）１５６．２ｇが得られる。
〔例９〕（タイプＩ、及びタイプＩＩへの変化）
水５５４ｇを予め入れ、ついで５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸５３．１ｋｇを添加する。３０％ＮａＯＨでｐＨ値を７．５に調整する。澄明な溶液に炭１．３ｇ、セルフロック１．３ｇ及び水１９．５ｇを添加する。懸濁液を濾過して、水５５ｍｌで十分に洗滌する。濾液に水８４．６ｇ中に塩化カルシウム・６Ｈ２Ｏ５２．０ｇを含有する溶液を添加し、９０℃に加熱して、結晶性５−メチルテトラヒドロ葉カルシウム塩１００ｍｇを結晶種として入れる。結晶化させた後に、生成物を９０℃の熱い状態で濾過して、水２×１０３ｇで十分に洗滌する。得られた湿性粗生成物を９０℃で水４８０ｍｌ中に懸濁させ、９０℃に加熱して、直ちに熱いうちに濾過し、上述のように十分に洗滌して、４５℃で減圧乾燥させる。
純度９８．８％及び水分含有率１２．２％の白色結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（タイプＩ）４７．５ｇが得られる。
３０分間７０℃で減圧乾燥することによって、この変態タイプＩを水分含有率５．０％の変態タイプＩＩに変えることができる。
〔例１０〕（タイプＩＩＩ）
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩１５．８ｇを水１４０ｍｌ中でＮ２の導入下に９５℃に加熱して、９５℃で３０分後、白色懸濁液を熱い状態で吸引濾取し、水で十分に洗滌して、３５℃で減圧乾燥する。
含有率９８．９％及び６Ｓ−割合９９．９％の白色結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（タイプＩＩＩ）１４．０ｇが得られる。
〔例１１〕（タイプＩＶ）
５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩２０．０ｇを水１８０ｍｌ中でＮ２の導入下に１００℃に加熱して、１００℃で３０分後、白色懸濁液を熱い状態で吸引濾取し、水で十分に洗滌して、２５℃で減圧乾燥する。
含有率９８．３％及び水分含有率９．９％の白色結晶性５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸カルシウム塩（タイプＩＶ）１６．９ｇが得られる。
６５℃で減圧乾燥して、その他の結晶変態を得ることなく、この生成物の水分含有率を５．５％に減少させることができる。

Claims (15)

  1. ５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−、−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩
  2. ５−メチル−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩
  3. ５−メチル−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  4. ２θ値６．５、１３．３、１６．８及び２０．１を有する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  5. ２θ値５．３、６．９、１８．７及び２１．１を有する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  6. ２θ値６．８、１０．２、１５．４及び２２．５を有する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  7. ２θ値６．６、１５．９、２０．２及び２２．５を有する５−メチル−（６Ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。
  8. 熱処理の後に極性媒体から５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−、−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸塩を結晶化させることを特徴とする、５−メチル−（６Ｒ，Ｓ）−、−（６Ｓ）−及び−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩の製造方法。
  9. ６０℃以上の熱処理の後に結晶化を行う、請求項８記載の方法。
  10. ８５℃以上の熱処理の後に結晶化を行う、請求項８記載の方法。
  11. 溶液から結晶化を行う、請求項８記載の方法。
  12. 懸濁液から結晶化を行う、請求項８記載の方法。
  13. 水から又は水及び水と混和しうる有機溶剤との混合物から結晶化を行う、請求項１１又は１２記載の方法。
  14. ５−メチル−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩を、薬剤を製造するための成分として又は栄養剤補助物質として使用する方法。
  15. ５−メチル−（６Ｓ）−又は−（６Ｒ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性塩を含有する調合物。
JP2012264084A 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 Expired - Lifetime JP5675758B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH00695/99A CH693905A5 (de) 1999-04-15 1999-04-15 Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
CH19990695/99 1999-04-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000112606A Division JP5202774B2 (ja) 1999-04-15 2000-04-13 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013047278A true JP2013047278A (ja) 2013-03-07
JP5675758B2 JP5675758B2 (ja) 2015-02-25

Family

ID=4193016

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000112606A Expired - Lifetime JP5202774B2 (ja) 1999-04-15 2000-04-13 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2012264084A Expired - Lifetime JP5675758B2 (ja) 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2012264085A Expired - Lifetime JP5675759B2 (ja) 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2012264086A Expired - Lifetime JP5675760B2 (ja) 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000112606A Expired - Lifetime JP5202774B2 (ja) 1999-04-15 2000-04-13 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012264085A Expired - Lifetime JP5675759B2 (ja) 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2012264086A Expired - Lifetime JP5675760B2 (ja) 1999-04-15 2012-12-03 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6441168B1 (ja)
EP (5) EP1695975A1 (ja)
JP (4) JP5202774B2 (ja)
KR (2) KR100774012B1 (ja)
CN (1) CN1154648C (ja)
AT (2) ATE496052T1 (ja)
AU (1) AU782641B2 (ja)
CA (1) CA2305926C (ja)
CH (1) CH693905A5 (ja)
CY (2) CY1109874T1 (ja)
DE (2) DE50015815D1 (ja)
DK (4) DK2192120T3 (ja)
ES (3) ES2336190T3 (ja)
HU (1) HU229423B1 (ja)
NO (1) NO325495B1 (ja)
PT (4) PT2194057E (ja)
RU (1) RU2265605C2 (ja)
TW (1) TWI285205B (ja)
ZA (1) ZA200001851B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013047280A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
KR20230008064A (ko) 2020-04-23 2023-01-13 내셔널 유니버시티 코포레이션 쉬가 유니버시티 어브 메디칼 사이언스 진단 지원 장치, 기계 학습 장치, 진단 지원 방법, 기계 학습 방법, 기계 학습 프로그램 및 알츠하이머 예측 프로그램

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083151A2 (en) * 2000-12-14 2002-10-24 Tufts University Compositions and methods for treating an arthritic condition
PL1708690T3 (pl) 2003-11-17 2017-01-31 Biomarin Pharmaceutical Inc. Leczenie fenyloketonurii za pomocą BH4
EP1640008B1 (en) * 2004-09-15 2011-02-16 Nipro Corporation A stabilized aqueous (6S)-folinic acid preparation for injection
AU2005313940A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
EP2037935A1 (de) * 2006-07-06 2009-03-25 Bayer Schering Pharma AG Pharmazeutische zubereitung zur kontrazeption und zur verminderung des risikos angeborener fehlbildungen
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
CH698729B1 (de) * 2007-05-30 2009-10-15 Cerbios Pharma Sa Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure.
EP2027855A1 (de) 2007-08-24 2009-02-25 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Gestagenen in Kombination mit (6S)5-Methyltetrahydrofolat zur Therapie der Endometriose mit gleichzeitiger Verminderung von Therapie-Nebenwirkungen sowie der Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen bei Eintritt einer Gravidität
US20090060997A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Christian Seitz Process for producing a pharmaceutical preparation for therapeutic treatment of endometriosis containing a combination of a gestagen and (6s)-5-methyltetrahydrofolate
MX2010008940A (es) * 2008-02-13 2010-10-05 Bayer Schering Pharma Ag Sistemas de administracion de drogas que contienen estradiol.
BRPI0908231A2 (pt) * 2008-02-13 2015-07-21 Bayer Schering Pharma Akltiengesellschaft Sistema de liberação de fármaco com efeito estabilizante
NZ586959A (en) * 2008-02-20 2012-04-27 Gnosis Spa Folates, compositions and uses thereof
ES2569238T3 (es) 2009-07-10 2016-05-09 Linzy O. Scott Iii Procedimientos y composiciones para tratar afecciones médicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
AU2011215669B2 (en) * 2010-02-12 2015-06-04 HedoniaUSA, Inc. Compositions and methods for treating depression
WO2012074496A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Kocak Farma Ilac Ve Kimya San. A.S A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure
CN102516247A (zh) * 2010-12-15 2012-06-27 连云港金康医药科技有限公司 A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法
EP2502625A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 GMT Fine Chemicals SA Process for the preparation of crystalline levofolinic acid
CN102584826B (zh) * 2012-01-20 2015-04-29 连云港金康医药科技有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法
US9150982B2 (en) 2012-01-20 2015-10-06 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Crystal form of (6S)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same
CN102702200B (zh) * 2012-04-25 2014-11-12 连云港金康和信药业有限公司 (6rs)-5-甲基四氢叶酸钙盐晶型及其制备方法
CN102775407B (zh) * 2012-01-20 2015-08-05 连云港金康医药科技有限公司 稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法
EP2837632B1 (en) * 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
CN103450202B (zh) * 2012-06-04 2015-07-01 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸与有机碱加成盐的方法
CN103664945B (zh) * 2012-09-07 2016-01-20 南京莱因医药科技有限公司 L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法
CN103694239B (zh) * 2012-09-27 2016-12-21 上海科胜药物研发有限公司 一种5‑甲基‑（6s）‑四氢叶酸晶型a及其制备方法
EP2781214A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
JP2016525576A (ja) * 2013-07-29 2016-08-25 アデア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 安定化された修飾放出型葉酸誘導体組成物、その治療用途および製造方法
US20160053281A1 (en) 2013-08-15 2016-02-25 The University Court Of The University Of Edinburgh Enhanced Expression Of RNA Vectors
US9629846B1 (en) 2013-11-14 2017-04-25 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women
US9492421B1 (en) 2013-11-14 2016-11-15 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia
EP2878600B1 (en) 2013-12-02 2018-06-27 Cerbios-Pharma S.A. Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol
CN103980279B (zh) * 2014-04-16 2016-07-06 悦康药业集团有限公司 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤
WO2015193778A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline form of levomefolate calcium
CN104490887A (zh) * 2014-09-04 2015-04-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
JP6960853B2 (ja) 2014-09-04 2021-11-05 ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co., Ltd. （６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸又はその塩の組成物及びその調製と応用
CN104225609B (zh) 2014-09-20 2018-05-18 中国药科大学 一种炎症靶向的中性粒细胞递药系统及其应用
WO2016135707A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nestec S.A. Diagnosis of major depressive disorder, mild cognitive impairment, and alzheimer's disease and other neurologic and psychiatric disorders
WO2016185413A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Nestec S.A. Modified release formulations
CN107698591A (zh) * 2015-09-25 2018-02-16 上海华理生物医药有限公司 (6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐晶型及其制备方法
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
KR101712807B1 (ko) 2015-10-19 2017-03-07 오인숙 스테인레스 빔 제조장치
CN105237539A (zh) * 2015-10-29 2016-01-13 上海应用技术学院 A晶型(6s)-5-甲基四氢叶酸锌盐及其制备方法
CN107304212A (zh) * 2016-04-21 2017-10-31 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型l-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐及其制备方法
CA3042699A1 (en) 2016-11-03 2018-08-09 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
US11185545B2 (en) 2017-03-31 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
US11066408B2 (en) 2017-03-31 2021-07-20 Merck Patent Gmbh Crystalline binary sodium salts of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid with organic bases
CN110461845B (zh) * 2017-03-31 2023-05-12 默克专利股份有限公司 5-甲基-（6s）-四氢叶酸的结晶钠盐
EP3461826A1 (en) 2017-09-29 2019-04-03 Aprofol AG Multifunctional folate salts
WO2020007843A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Crystalline salts of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and amino acid ethyl esters
PT3817814T (pt) * 2018-07-06 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Sais cristalinos de acido 5-metil- (6s) -tetra-hidrofólico e de éster etílico de l-valina
PT3818048T (pt) 2018-07-06 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Sal cristalino compreendendo acido 5-metil-(6s)­ tetrahidrofolico e 4-(2-hidroxietil)-morfolina
CN112351818A (zh) * 2018-07-06 2021-02-09 默克专利股份有限公司 5-甲基-(6s)-四氢叶酸和l-异亮氨酸乙酯的结晶盐
DK3817813T3 (da) 2018-07-06 2023-12-11 Merck Patent Gmbh Krystallinske salte af 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolsyre og l-leucinethylester
EP3646873A1 (en) 2018-10-31 2020-05-06 Aprofol AG Folate salts
EP3666260A1 (en) 2018-12-13 2020-06-17 Laboratorios Leon Farma SA Ethinyl estradiol-beta-cyclodextrin complex and process for preparing thereof
EP4149437A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Alfasigma S.p.A. Composition comprising methylfolate

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53124297A (en) * 1977-02-22 1978-10-30 Bioresearch Sas D*1*55methyltetrahydrochlorophylate and process for preparing same
JPH0248577A (ja) * 1988-06-29 1990-02-19 Eprova Ag テトラヒドロ葉酸類の製造方法
JPH06211857A (ja) * 1992-12-01 1994-08-02 Sapec Sa Fine Chem （６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法
JPH0725876A (ja) * 1990-04-12 1995-01-27 Sapec Sa Fine Chem Ｎ５ −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩およびその製造方法
JPH0841062A (ja) * 1994-05-09 1996-02-13 Eprova Ag 安定な結晶性（６ｓ）− 及び（６ｒ）− テトラヒドロ葉酸
JPH09169759A (ja) * 1995-11-07 1997-06-30 Eprova Ag 安定な結晶性テトラヒドロ葉酸塩
JP2013047280A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223500A (en) * 1977-02-22 1993-06-29 Bioresearch S.P.A. Stable pharmaceutical composition of alkaline or alkaline earth 5-methyl tetrahydrofolate
CH681303A5 (ja) 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
CH684270A5 (de) * 1991-10-04 1994-08-15 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
CH683261A5 (it) * 1991-10-10 1994-02-15 Applied Pharma Res Procedimento per la preparazione dell'acido metiltetraidrofolico nella forma (6(R,S)(-))N-5 e separazione del diastereoisomero attivo (6(S)(-))N-5) sotto forma di sali.
CH682664A5 (en) 1991-10-15 1993-10-29 Eprova Ag Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate.
CH682665A5 (de) * 1991-10-29 1993-10-29 Sapec Fine Chemicals Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure.
DE4136921A1 (de) * 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
US5997915A (en) 1996-01-31 1999-12-07 South Alabama Medical Science Foundation Compositions for human and animal consumption containing reduced folates and methods for making and using same

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53124297A (en) * 1977-02-22 1978-10-30 Bioresearch Sas D*1*55methyltetrahydrochlorophylate and process for preparing same
JPH0248577A (ja) * 1988-06-29 1990-02-19 Eprova Ag テトラヒドロ葉酸類の製造方法
JPH0725876A (ja) * 1990-04-12 1995-01-27 Sapec Sa Fine Chem Ｎ５ −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩およびその製造方法
JPH06211857A (ja) * 1992-12-01 1994-08-02 Sapec Sa Fine Chem （６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法
JPH0841062A (ja) * 1994-05-09 1996-02-13 Eprova Ag 安定な結晶性（６ｓ）− 及び（６ｒ）− テトラヒドロ葉酸
JPH09169759A (ja) * 1995-11-07 1997-06-30 Eprova Ag 安定な結晶性テトラヒドロ葉酸塩
JP2013047280A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2013047279A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP5202774B2 (ja) * 1999-04-15 2013-06-05 メルック・エプロバ・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013047280A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP2013047279A (ja) * 1999-04-15 2013-03-07 Merck Eprova Ag 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
KR20230008064A (ko) 2020-04-23 2023-01-13 내셔널 유니버시티 코포레이션 쉬가 유니버시티 어브 메디칼 사이언스 진단 지원 장치, 기계 학습 장치, 진단 지원 방법, 기계 학습 방법, 기계 학습 프로그램 및 알츠하이머 예측 프로그램

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001560A2 (hu) 2001-04-28
PT2192120E (pt) 2012-01-16
EP2194057B1 (de) 2011-10-26
KR20010014732A (ko) 2001-02-26
EP1044975B1 (de) 2009-12-09
NO20001886L (no) 2000-10-16
HU0001560D0 (en) 2000-06-28
JP2000327680A (ja) 2000-11-28
JP5675759B2 (ja) 2015-02-25
KR100874368B1 (ko) 2008-12-16
EP2192120B1 (de) 2011-10-26
ES2336190T3 (es) 2010-04-09
ATE451372T1 (de) 2009-12-15
DK2192120T3 (da) 2012-01-16
CN1277197A (zh) 2000-12-20
EP2189459A1 (de) 2010-05-26
EP2194057A1 (de) 2010-06-09
EP1044975A1 (de) 2000-10-18
DE50015815D1 (de) 2010-01-21
JP5675760B2 (ja) 2015-02-25
CA2305926C (en) 2008-10-07
KR100774012B1 (ko) 2007-11-08
EP1695975A1 (de) 2006-08-30
PT2189459E (pt) 2011-04-14
ZA200001851B (en) 2000-12-06
TWI285205B (en) 2007-08-11
KR20070062964A (ko) 2007-06-18
DK2194057T3 (da) 2012-01-16
ES2374371T3 (es) 2012-02-16
CH693905A5 (de) 2004-04-15
ES2374369T3 (es) 2012-02-16
PT1044975E (pt) 2010-03-09
JP5675758B2 (ja) 2015-02-25
JP2013047280A (ja) 2013-03-07
DE50016064D1 (de) 2011-03-03
NO325495B1 (no) 2008-05-19
CY1109874T1 (el) 2014-09-10
US6441168B1 (en) 2002-08-27
HUP0001560A3 (en) 2003-04-28
CA2305926A1 (en) 2000-10-15
JP5202774B2 (ja) 2013-06-05
HU229423B1 (en) 2013-12-30
ATE496052T1 (de) 2011-02-15
AU2768900A (en) 2000-10-19
NO20001886D0 (no) 2000-04-12
JP2013047279A (ja) 2013-03-07
PT2194057E (pt) 2012-01-16
EP2192120A1 (de) 2010-06-02
EP2189459B1 (de) 2011-01-19
RU2265605C2 (ru) 2005-12-10
DK2189459T3 (da) 2011-04-18
CY1111313T1 (el) 2015-08-05
CN1154648C (zh) 2004-06-23
DK1044975T3 (da) 2010-03-22
AU782641B2 (en) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5675758B2 (ja) 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩
JP4898081B2 (ja) 安定な結晶性（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸
KR100702201B1 (ko) 안정한결정질테트라하이드로엽산염
JPH05294968A (ja) ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な塩
US20220016121A1 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid
JP2020512386A (ja) ５−メチル−（６ｓ）−テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩
US11377448B2 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid
US20210220366A1 (en) Crystalline salt comprising 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid and 4-(2-hydroxyethyl)-morpholine

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121204

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121204

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20140303

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140311

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20140328

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140610

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140616

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141126

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141224

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5675758

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term