JPH0725876A - Ｎ５ −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩およびその製造方法 - Google Patents
Ｎ５ −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩およびその製造方法Info
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- JPH0725876A JPH0725876A JP3080091A JP8009191A JPH0725876A JP H0725876 A JPH0725876 A JP H0725876A JP 3080091 A JP3080091 A JP 3080091A JP 8009191 A JP8009191 A JP 8009191A JP H0725876 A JPH0725876 A JP H0725876A
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- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な制癌性化合物およびその製造方法を提
供する。 【構成】 本発明には、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、ならびにその製
造方法が記載されている。これらのアンモニウム塩は、
単一の（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオマーに分
離することができ、分離されたジアステレオマーは、対
応するアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩に転
化することができる。
供する。 【構成】 本発明には、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、ならびにその製
造方法が記載されている。これらのアンモニウム塩は、
単一の（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオマーに分
離することができ、分離されたジアステレオマーは、対
応するアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩に転
化することができる。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明は、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、ならびにその製
造方法に関する。本発明は、Ｎ5 −メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマーの混合物を単一の（６Ｒ）およ
び（６Ｓ）−ジアステレオマーに分離する方法、ならび
にそれらの対応する（６Ｒ）あるいは（６Ｓ）−アルカ
リ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩への転化にも関す
る。
−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、ならびにその製
造方法に関する。本発明は、Ｎ5 −メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマーの混合物を単一の（６Ｒ）およ
び（６Ｓ）−ジアステレオマーに分離する方法、ならび
にそれらの対応する（６Ｒ）あるいは（６Ｓ）−アルカ
リ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩への転化にも関す
る。
【０００２】
【発明の背景】Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ葉酸（本明細書では、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦと略
称することもある）は、哺乳動物では、還元葉酸塩の主
要な循環形態である。
ヒドロ葉酸（本明細書では、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦと略
称することもある）は、哺乳動物では、還元葉酸塩の主
要な循環形態である。
【０００３】この天然代謝物質を、治療用薬剤中の少な
くとも一種の活性化合物として、たとえば葉酸塩欠乏状
態におけるビタミンとして利用することについて、関心
が高まりつつある。Ｎ5 −メチル−ＴＨＦを含有する治
療用薬剤は、制癌化合物の効果を共力的に発揮させ、そ
して／または制癌化合物の毒性を低減させ、そして／ま
たはヒトおよび／または動物の細胞を防御する目的でも
使用することができる。この種の薬剤中には、Ｎ5 −メ
チル−ＴＨＦが、単位投与量あたり、通常１ｍｇ〜５０
０ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量含有されている。
この薬剤は、好ましくは非経口および／または経口製剤
の形状とされる。この説明の最後に挙げた参考文献１〜
５を参照されたい。
くとも一種の活性化合物として、たとえば葉酸塩欠乏状
態におけるビタミンとして利用することについて、関心
が高まりつつある。Ｎ5 −メチル−ＴＨＦを含有する治
療用薬剤は、制癌化合物の効果を共力的に発揮させ、そ
して／または制癌化合物の毒性を低減させ、そして／ま
たはヒトおよび／または動物の細胞を防御する目的でも
使用することができる。この種の薬剤中には、Ｎ5 −メ
チル−ＴＨＦが、単位投与量あたり、通常１ｍｇ〜５０
０ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量含有されている。
この薬剤は、好ましくは非経口および／または経口製剤
の形状とされる。この説明の最後に挙げた参考文献１〜
５を参照されたい。
【０００４】天然形態のＮ5 −メチル−ＴＨＦの絶対配
置は、次式（Ａ）：
置は、次式（Ａ）：
【化１５】 に対応し、（６Ｓ，Ｌ）であると定義されている。ここ
で「６Ｓ」は、プテリン環系のＣ6 の配置を、そして
「Ｌ」は、グルタミン側鎖のα炭素の配置を示すもので
ある。
で「６Ｓ」は、プテリン環系のＣ6 の配置を、そして
「Ｌ」は、グルタミン側鎖のα炭素の配置を示すもので
ある。
【０００５】葉酸の化学的還元によって得られる市販の
形態のＮ5 −メチル−ＴＨＦは、グルタミン側鎖に
「Ｌ」配置を有する（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物である。
形態のＮ5 −メチル−ＴＨＦは、グルタミン側鎖に
「Ｌ」配置を有する（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物である。
【０００６】Ｎ5 −メチル−ＴＨＦの（６Ｒ）−ジアス
テレオマーの機能については、一致した見解が得られて
いるわけではない。非天然のＮ5 −メチル−ＴＨＦの
（６Ｒ）−ジアステレオマーは不活性で、未変化の形態
のまま分泌されると考えられている。たとえば参考文献
１３を参照されたい。しかし、非天然の（６Ｒ）−ジア
ステレオマーは、ヒトを含む哺乳動物の細胞膜を通して
の葉酸塩の輸送系を妨害しうるとも推定されている。た
とえば参考文献６〜８を参照されたい。
テレオマーの機能については、一致した見解が得られて
いるわけではない。非天然のＮ5 −メチル−ＴＨＦの
（６Ｒ）−ジアステレオマーは不活性で、未変化の形態
のまま分泌されると考えられている。たとえば参考文献
１３を参照されたい。しかし、非天然の（６Ｒ）−ジア
ステレオマーは、ヒトを含む哺乳動物の細胞膜を通して
の葉酸塩の輸送系を妨害しうるとも推定されている。た
とえば参考文献６〜８を参照されたい。
【０００７】個々のＮ5 −メチル−ＴＨＦの（６Ｓ）お
よび（６Ｒ）−ジアステレオマーのｍｇ単位での製造
は、化学的純度は疑わしいものの、複雑な酵素反応（た
とえば参考文献６を参照のこと）、あるいは（６ＲＳ）
−混合物をクロマトグラフィーで分離して得た、対応す
るＮ5 ，Ｎ10−メチレン−ＴＨＦ異性体を還元する非直
接的な方法（参考文献７および９を参照のこと）のいず
れかによって行われている。本明細書では、５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸を、ＴＨＦと略称することが
ある。
よび（６Ｒ）−ジアステレオマーのｍｇ単位での製造
は、化学的純度は疑わしいものの、複雑な酵素反応（た
とえば参考文献６を参照のこと）、あるいは（６ＲＳ）
−混合物をクロマトグラフィーで分離して得た、対応す
るＮ5 ，Ｎ10−メチレン−ＴＨＦ異性体を還元する非直
接的な方法（参考文献７および９を参照のこと）のいず
れかによって行われている。本明細書では、５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸を、ＴＨＦと略称することが
ある。
【０００８】
【従来技術の説明】最近、個々のＮ5 −メチル−ＴＨＦ
のジアステレオマーの間接的な製造方法が公表された。
参考文献１０および１１を参照されたい。これらの方法
は、式（Ｐ−１）：
のジアステレオマーの間接的な製造方法が公表された。
参考文献１０および１１を参照されたい。これらの方法
は、式（Ｐ−１）：
【０００９】
【化１６】 のＮ5 ，Ｎ10−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- ・ＨＣｌと、
式（Ｐ−２）：
式（Ｐ−２）：
【００１０】
【化１７】 のＮ5 ，Ｎ10−メテニル−ＴＨＦ・Ｃｌ- をそれぞれの
分別晶出した後、分離した単一の（６Ｒ）および（６
Ｓ）−ジアステレオマーをＮ5 −メチル−ＴＨＦに化学
的に変化させることに基づくものである。これらの方法
は工業的規模で実施できるものの、数個の工程が必要で
あるという欠点を有するので、経済的に魅力的とはいい
がたい。
分別晶出した後、分離した単一の（６Ｒ）および（６
Ｓ）−ジアステレオマーをＮ5 −メチル−ＴＨＦに化学
的に変化させることに基づくものである。これらの方法
は工業的規模で実施できるものの、数個の工程が必要で
あるという欠点を有するので、経済的に魅力的とはいい
がたい。
【００１１】
【発明の開示】本発明の目的は新規な物質を提供する。
すなわち本発明は、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物の形態、または単一の（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）
−ジアステレオマーの形態の、式（１）：
すなわち本発明は、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物の形態、または単一の（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）
−ジアステレオマーの形態の、式（１）：
【００１２】
【化１８】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンである
Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のア
ンモニウム塩である。
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンである
Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のア
ンモニウム塩である。
【００１３】また、ヒトおよび／または動物の腫瘍を治
療および／または制御し、そして／または制癌化合物の
効果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物の
毒性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または動
物の細胞を防御する薬剤で、薬剤が、少なくとも一種の
活性化合物として、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの形
態、または単一の（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアス
テレオマーの形態の、少なくとも一種の式（１′）：
療および／または制御し、そして／または制癌化合物の
効果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物の
毒性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または動
物の細胞を防御する薬剤で、薬剤が、少なくとも一種の
活性化合物として、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの形
態、または単一の（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアス
テレオマーの形態の、少なくとも一種の式（１′）：
【００１４】
【化１９】 で表され、式中のＸ′が製剤学的に許容できる窒素含有
塩基、好ましくは第一、第二、および第三アミンならび
に塩基性アミノカルボン酸から選ばれる窒素含有塩基、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から選ばれる窒素含
有塩基、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニン、特に
（Ｌ）−アルギニンであるＮ5 −メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、および／また
は式（２ａ）あるいは式（２ｂ）：
塩基、好ましくは第一、第二、および第三アミンならび
に塩基性アミノカルボン酸から選ばれる窒素含有塩基、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から選ばれる窒素含
有塩基、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニン、特に
（Ｌ）−アルギニンであるＮ5 −メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、および／また
は式（２ａ）あるいは式（２ｂ）：
【００１５】
【化２０】
【化２１】 で表され、式中のＹが２個のアルカリ金属陽イオン、あ
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を、単
独形態で、または組み合わせて使用するにあたり、これ
らの塩を、単位投与量あたり好ましくは１ｍｇ〜５００
ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量含有し、そして薬剤
が好ましくは非経口および／または経口製剤の形状であ
ることを特徴とする薬剤である。
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を、単
独形態で、または組み合わせて使用するにあたり、これ
らの塩を、単位投与量あたり好ましくは１ｍｇ〜５００
ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量含有し、そして薬剤
が好ましくは非経口および／または経口製剤の形状であ
ることを特徴とする薬剤である。
【００１６】さらに、ヒトおよび／または動物の腫瘍を
治療および／または制御し、そして／または制癌化合物
の効果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物
の毒性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または
動物の細胞を防御する薬剤を製造するにあたって、上述
したこれらの塩を、薬剤中に単位投与量あたり、好まし
くは１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量
存在させ、薬剤を好ましくは非経口および／または経口
製剤の形状とする薬剤の使用である。
治療および／または制御し、そして／または制癌化合物
の効果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物
の毒性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または
動物の細胞を防御する薬剤を製造するにあたって、上述
したこれらの塩を、薬剤中に単位投与量あたり、好まし
くは１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量
存在させ、薬剤を好ましくは非経口および／または経口
製剤の形状とする薬剤の使用である。
【００１７】したがって、本発明の一般的な目的は、Ｎ
5 −メチル−ＴＨＦ−誘導体の（６ＲＳ）−ジアステレ
オマーの混合物を、純粋な単一の（６Ｒ）および（６
Ｓ）−ジアステレオマーに分離することのできる、単
純、安価、かつ効率的な方法を提供することにある。極
めて驚くべきことに、本発明ではこの目的を、Ｎ5 −メ
チル−ＴＨＦのジアステレオマーの混合物の新規なアン
モニウムを分別晶出することによって達成しうることを
見いだした。以下、その製造方法と分離方法について述
べる。
5 −メチル−ＴＨＦ−誘導体の（６ＲＳ）−ジアステレ
オマーの混合物を、純粋な単一の（６Ｒ）および（６
Ｓ）−ジアステレオマーに分離することのできる、単
純、安価、かつ効率的な方法を提供することにある。極
めて驚くべきことに、本発明ではこの目的を、Ｎ5 −メ
チル−ＴＨＦのジアステレオマーの混合物の新規なアン
モニウムを分別晶出することによって達成しうることを
見いだした。以下、その製造方法と分離方法について述
べる。
【００１８】本発明は式（１）：
【化２２】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、
【００１９】アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩、特にＣａ2+あるいはＭｇ2+の形態の（６ＲＳ）−Ｎ
5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸を、溶
剤、好ましくは水に加え、次に、窒素含有塩基を好まし
くは２〜２．５モル当量の量加え、この際、この塩基を
好ましくは第一、第二、および第三アミンならびに塩基
性アミノカルボン酸から、特にシクロヘキシルアミン、
ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニア、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチ
ルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジンより
なる群から、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニンか
ら、特に（Ｌ）−アルギニンから選び、
塩、特にＣａ2+あるいはＭｇ2+の形態の（６ＲＳ）−Ｎ
5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸を、溶
剤、好ましくは水に加え、次に、窒素含有塩基を好まし
くは２〜２．５モル当量の量加え、この際、この塩基を
好ましくは第一、第二、および第三アミンならびに塩基
性アミノカルボン酸から、特にシクロヘキシルアミン、
ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニア、
エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチ
ルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジンより
なる群から、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニンか
ら、特に（Ｌ）−アルギニンから選び、
【００２０】次に、適当な酸、たとえば硫酸あるいは蓚
酸を加えることにより、もとの上述の塩に含有されてい
るアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属陽イオンを、
難溶性の塩の形態に転化あるいは沈殿させ、次に、生成
した難溶性の塩を、たとえば濾過によって分離し、そし
て最後に、溶剤を、たとえば減圧下での蒸発または凍結
乾燥によって除去することを特徴とする製造方法であ
る。
酸を加えることにより、もとの上述の塩に含有されてい
るアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属陽イオンを、
難溶性の塩の形態に転化あるいは沈殿させ、次に、生成
した難溶性の塩を、たとえば濾過によって分離し、そし
て最後に、溶剤を、たとえば減圧下での蒸発または凍結
乾燥によって除去することを特徴とする製造方法であ
る。
【００２１】またさらに、式（１）：
【化２３】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、
（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ葉酸を、少なくとも一種の溶剤、好ましくは水に加
え、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、
（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ葉酸を、少なくとも一種の溶剤、好ましくは水に加
え、
【００２２】次に、窒素含有塩基を好ましくは２〜２．
５モル当量の量加え、この際、この塩基を好ましくは第
一、第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカル
ボン酸から、特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ベンジルアミン、アンモニア、エタノールア
ミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノ−エ
タノール、ｔ−ブチルアミン、リジンよりなる群から、
特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニンから、特に（Ｌ）
−アルギニンから選び、そして最後に、溶剤を、たとえ
ば減圧下での蒸発または凍結乾燥によって除去すること
を特徴とする製造方法を開示している。
５モル当量の量加え、この際、この塩基を好ましくは第
一、第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカル
ボン酸から、特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ベンジルアミン、アンモニア、エタノールア
ミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノ−エ
タノール、ｔ−ブチルアミン、リジンよりなる群から、
特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニンから、特に（Ｌ）
−アルギニンから選び、そして最後に、溶剤を、たとえ
ば減圧下での蒸発または凍結乾燥によって除去すること
を特徴とする製造方法を開示している。
【００２３】一方、本発明は分離方法として、式
（１）：
（１）：
【化２４】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸
のアンモニウム塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物を、単一の（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオ
マーに分離するにあたり、たとえば前述した２つの方法
のどちらかの方法にしたがって製造した上記の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマーの混合物、特に固形形状の混合
物を、水と、少なくとも一種の水溶性溶剤、好ましくは
極性溶剤、特に炭素原子数１〜５の一価あるいは多価の
アルコール、たとえばエタノールとを含有する溶剤混合
物Ａと混合し、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸
のアンモニウム塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物を、単一の（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオ
マーに分離するにあたり、たとえば前述した２つの方法
のどちらかの方法にしたがって製造した上記の（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマーの混合物、特に固形形状の混合
物を、水と、少なくとも一種の水溶性溶剤、好ましくは
極性溶剤、特に炭素原子数１〜５の一価あるいは多価の
アルコール、たとえばエタノールとを含有する溶剤混合
物Ａと混合し、
【００２４】次に、生成した混合物を、たとえば４０℃
〜６０℃の温度に加熱することによって、透明な溶液に
転化し、次に、この透明溶液から一方のジアステレオマ
ーを晶出させて分離し、次に、母液を少なくとも上述の
水混和性溶剤で希釈し、そしてこの希釈溶液から、もう
一方のジアステレオマーを晶出させて分離することを特
徴とする分離方法を開示している。
〜６０℃の温度に加熱することによって、透明な溶液に
転化し、次に、この透明溶液から一方のジアステレオマ
ーを晶出させて分離し、次に、母液を少なくとも上述の
水混和性溶剤で希釈し、そしてこの希釈溶液から、もう
一方のジアステレオマーを晶出させて分離することを特
徴とする分離方法を開示している。
【００２５】ここで上述の溶剤混合物Ａが、５０〜９５
容量％、好ましくは７５〜９５容量％、特に８５容量％
のエタノールと、残部の水とを含有するのが好ましく、
さらに、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物１重量
部あたり、ここで上述の前記溶剤混合物Ａを３〜１０容
量部、特に約５容量部使用するのが好ましい。
容量％、好ましくは７５〜９５容量％、特に８５容量％
のエタノールと、残部の水とを含有するのが好ましく、
さらに、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物１重量
部あたり、ここで上述の前記溶剤混合物Ａを３〜１０容
量部、特に約５容量部使用するのが好ましい。
【００２６】上記した透明溶液を種結晶で処理し、この
種結晶で処理した溶液を、場合によって、超音波で処理
をしてもよい。
種結晶で処理した溶液を、場合によって、超音波で処理
をしてもよい。
【００２７】次に、式（２ａ）あるいは式（２ｂ）：
【化２５】
【化２６】 で表され、式中のＹが２個のアルカリ金属陽イオン、あ
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩の製造
方法について述べる。本発明は、たとえば上述したいず
れかの方法にしたがって製造した、式（１ａ）あるいは
式（１ｂ）：
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩の製造
方法について述べる。本発明は、たとえば上述したいず
れかの方法にしたがって製造した、式（１ａ）あるいは
式（１ｂ）：
【００２８】
【化２７】
【化２８】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、対応するジアステレオマーである純粋なＮ5 −メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム
塩を、１容量部の水に溶解し、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、対応するジアステレオマーである純粋なＮ5 −メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム
塩を、１容量部の水に溶解し、
【００２９】次に、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土
類金属塩、好ましくは対応するハロゲン化物、特に対応
する塩化物、たとえばＣａＣｌ2 あるいはＭｇＣｌ2 の
水溶液を加え、次に、生成した混合物Ｂを、好ましくは
０℃〜１０℃の範囲の温度で、たとえば約１時間かきま
ぜ、次に、１．５〜２．５容量部の少なくとも一種の極
性で水混和性の有機溶剤、好ましくはエタノールあるい
はアセトンを、好ましくはかきまぜながら、３０〜９０
分間にわたって加え、そして次に、沈殿した式（２ａ）
あるいは式（２ｂ）のアルカリ金属塩あるいはアルカリ
土類金属塩を分離することを特徴とする製造方法を開示
している。
類金属塩、好ましくは対応するハロゲン化物、特に対応
する塩化物、たとえばＣａＣｌ2 あるいはＭｇＣｌ2 の
水溶液を加え、次に、生成した混合物Ｂを、好ましくは
０℃〜１０℃の範囲の温度で、たとえば約１時間かきま
ぜ、次に、１．５〜２．５容量部の少なくとも一種の極
性で水混和性の有機溶剤、好ましくはエタノールあるい
はアセトンを、好ましくはかきまぜながら、３０〜９０
分間にわたって加え、そして次に、沈殿した式（２ａ）
あるいは式（２ｂ）のアルカリ金属塩あるいはアルカリ
土類金属塩を分離することを特徴とする製造方法を開示
している。
【００３０】上述した混合物ＢのｐＨ値は、６．０〜
７．０の範囲の値に調整するのが好ましい。
７．０の範囲の値に調整するのが好ましい。
【００３１】以上記載したように、本発明は分離方法お
よびこれらの本発明のアンモニウム塩の他に、本発明
は、２種の上述したアンモニウム塩の製造方法も提供す
るものである。さらに本発明は、（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦのアルカリ金属塩あるいは
アルカリ土類金属塩を、対応する本発明のジアステレオ
マーの純粋なアンモニウム塩から製造する方法も記載す
る。本発明は、独立クレームに記載した特徴によって特
徴づけられるものであり、本発明の好適実施態様は、従
属クレームに定義してある。
よびこれらの本発明のアンモニウム塩の他に、本発明
は、２種の上述したアンモニウム塩の製造方法も提供す
るものである。さらに本発明は、（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦのアルカリ金属塩あるいは
アルカリ土類金属塩を、対応する本発明のジアステレオ
マーの純粋なアンモニウム塩から製造する方法も記載す
る。本発明は、独立クレームに記載した特徴によって特
徴づけられるものであり、本発明の好適実施態様は、従
属クレームに定義してある。
【００３２】
【好適実施態様の詳細な説明】以下では、いくつかの可
能な実施態様の数例を説明する。クレームに定義した実
施態様の大半は、ここに繰返し記載するものではない
が、本発明に含まれる。
能な実施態様の数例を説明する。クレームに定義した実
施態様の大半は、ここに繰返し記載するものではない
が、本発明に含まれる。
【００３３】本発明のアンモニウム塩を製造する本発明
の第一の方法では、好ましくはカルシウム塩の形態のＮ
5 −メチル−ＴＨＦを、水に加える。次に加える窒素含
有塩基は、第一または第二アルキルまたはアリールアミ
ンとすることができる。実施にあたっては、上記のカル
シウム陽イオンは、蓚酸カルシウムとして蓚酸を加える
ことによって沈殿させ、生じた沈殿を濾過によって除去
する。水性の濾液には、溶解したアンモニウム塩が含ま
れている。減圧下で、あるいは凍結乾燥によって水を蒸
発させると、アンモニウム塩が得られる。
の第一の方法では、好ましくはカルシウム塩の形態のＮ
5 −メチル−ＴＨＦを、水に加える。次に加える窒素含
有塩基は、第一または第二アルキルまたはアリールアミ
ンとすることができる。実施にあたっては、上記のカル
シウム陽イオンは、蓚酸カルシウムとして蓚酸を加える
ことによって沈殿させ、生じた沈殿を濾過によって除去
する。水性の濾液には、溶解したアンモニウム塩が含ま
れている。減圧下で、あるいは凍結乾燥によって水を蒸
発させると、アンモニウム塩が得られる。
【００３４】本発明のアンモニウム塩を製造する本発明
の第二の方法では、カルボン酸の形態のＮ5 −メチル−
ＴＨＦを、水、または水とエタノールおよび／またはメ
タノールの混合物に加えるのが好ましい。この方法で
は、本発明の第一の方法で記載したような、アルカリ金
属あるいはアルカリ土類金属の陽イオンを沈殿させ、生
じた沈殿物を分離する工程が不要となる。本発明の第二
の方法の他の工程は、本発明の第一の方法の対応する工
程と対応する。
の第二の方法では、カルボン酸の形態のＮ5 −メチル−
ＴＨＦを、水、または水とエタノールおよび／またはメ
タノールの混合物に加えるのが好ましい。この方法で
は、本発明の第一の方法で記載したような、アルカリ金
属あるいはアルカリ土類金属の陽イオンを沈殿させ、生
じた沈殿物を分離する工程が不要となる。本発明の第二
の方法の他の工程は、本発明の第一の方法の対応する工
程と対応する。
【００３５】本発明のアンモニウム塩は、対応するカラ
ム上で、たとえば、カルシウム陽イオンを所望のアンモ
ニウムイオンと交換させることによって、イオン交換を
行うことによっても製造することができる。
ム上で、たとえば、カルシウム陽イオンを所望のアンモ
ニウムイオンと交換させることによって、イオン交換を
行うことによっても製造することができる。
【００３６】次に、たとえば上述の方法のいずれかにし
たがって製造した本発明のアンモニウム塩を分別晶出し
て、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物を単一で純
粋な（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオマーに分離
する。好ましくは、１重量部の本発明のアンモニウム塩
を、上記アンモニウム塩１重量部あたり５重量部の、８
５容量％のエタノールと１５容量％の水の混合物と混合
する。アンモニウム塩の性質によっては、透明な溶液を
得るのに、４０℃〜６０℃の温度に加熱することがさら
に必要なこともある。
たがって製造した本発明のアンモニウム塩を分別晶出し
て、（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物を単一で純
粋な（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオマーに分離
する。好ましくは、１重量部の本発明のアンモニウム塩
を、上記アンモニウム塩１重量部あたり５重量部の、８
５容量％のエタノールと１５容量％の水の混合物と混合
する。アンモニウム塩の性質によっては、透明な溶液を
得るのに、４０℃〜６０℃の温度に加熱することがさら
に必要なこともある。
【００３７】この透明な溶液から、一方のジアステレオ
マーを晶出させ、濾別する。この晶出は、氷水温度、冷
蔵庫内、あるいは１０℃〜２５℃の温度で実施すること
ができる。必要に応じて、上記の透明溶液をさらに種結
晶で処理し、その後超音波で処理することもできる。次
に、こうして得られた母液を、好ましくは低含水量のエ
タノールで希釈する。この希釈溶液から、もう一方のジ
アステレオマーを晶出させ、この結晶も濾別する。この
第二の母液を蒸発させ、新たに分別晶出を行うこともで
きる。
マーを晶出させ、濾別する。この晶出は、氷水温度、冷
蔵庫内、あるいは１０℃〜２５℃の温度で実施すること
ができる。必要に応じて、上記の透明溶液をさらに種結
晶で処理し、その後超音波で処理することもできる。次
に、こうして得られた母液を、好ましくは低含水量のエ
タノールで希釈する。この希釈溶液から、もう一方のジ
アステレオマーを晶出させ、この結晶も濾別する。この
第二の母液を蒸発させ、新たに分別晶出を行うこともで
きる。
【００３８】どちらのジアステレオマーがさきに晶出す
るかは、分離するアンモニウム塩の性質いかんによる。
Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩
の場合には、（６Ｒ）−塩の方がさきに晶出する。その
後、（６Ｓ）−塩を、上述のようにして母液から晶出さ
せる。Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモニ
ウム塩の場合には、（６Ｓ）−塩の方がさきに晶出す
る。その後、（６Ｒ）−塩を母液から晶出させる。
るかは、分離するアンモニウム塩の性質いかんによる。
Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩
の場合には、（６Ｒ）−塩の方がさきに晶出する。その
後、（６Ｓ）−塩を、上述のようにして母液から晶出さ
せる。Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモニ
ウム塩の場合には、（６Ｓ）−塩の方がさきに晶出す
る。その後、（６Ｒ）−塩を母液から晶出させる。
【００３９】こうして分離された純粋なＮ5 −メチル−
ＴＨＦのジアステレオマーのアンモニウム塩を、アルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシ
ウム塩またはマグネシウム塩に転化することができる。
このためには、対応するアンモニウム塩を、好ましくは
１容量部の水に溶解する。次に、所望のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩、たとえば塩化カルシウムの
水溶液を加える。この混合物のｐＨの値は、６．０〜
７．０とすることができる。次に、この溶液を０℃〜１
０℃の温度に冷却し、好ましくは約１時間かきまぜる。
次に、上述の水１容量部あたり１．５〜２．５容量部
の、たとえばエタノールあるいはアセトンを、好ましく
はかきまぜながら３０〜９０分にわたって加える。Ｎ5
−メチル−ＴＨＦの対応するアルカリ金属塩あるいはア
ルカリ土類金属塩が沈殿するので、これを濾別すること
ができる。
ＴＨＦのジアステレオマーのアンモニウム塩を、アルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシ
ウム塩またはマグネシウム塩に転化することができる。
このためには、対応するアンモニウム塩を、好ましくは
１容量部の水に溶解する。次に、所望のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩、たとえば塩化カルシウムの
水溶液を加える。この混合物のｐＨの値は、６．０〜
７．０とすることができる。次に、この溶液を０℃〜１
０℃の温度に冷却し、好ましくは約１時間かきまぜる。
次に、上述の水１容量部あたり１．５〜２．５容量部
の、たとえばエタノールあるいはアセトンを、好ましく
はかきまぜながら３０〜９０分にわたって加える。Ｎ5
−メチル−ＴＨＦの対応するアルカリ金属塩あるいはア
ルカリ土類金属塩が沈殿するので、これを濾別すること
ができる。
【００４０】異性体組成物の分析は、カイラルＨＰＬＣ
カラムを用いて、通常の方法、特に、参考文献１２の記
述にしたがって実施することができる。以下の実施例は
本発明を例示するものである。
カラムを用いて、通常の方法、特に、参考文献１２の記
述にしたがって実施することができる。以下の実施例は
本発明を例示するものである。
【００４１】
（実施例１） （６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルア
ンモニウム塩の製造 １００ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−カルシ
ウム塩と８００ｍｌの水との懸濁液に、窒素雰囲気中で
４０℃の温度でかきまぜながら、４０ｇのシクロヘキシ
ルアミンを加えた。温度を６０℃に上昇したところ、透
明な溶液が得られた。次に、２００ｍｌの水と２４ｇの
蓚酸二水和物との溶液を加え、この混合物を０℃の温度
で３０分間にわたってかきまぜた。生成した蓚酸カルシ
ウムを遠心によって取除いたのち、上層液を減圧下で５
０℃の温度にて蒸発させた。粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチ
ル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩が、蜂蜜
状、あるいはガラス状の固形物の形状で得られた。この
生成物をＨＰＬＣによって分析したところ、単一のピー
クを示した。
ンモニウム塩の製造 １００ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−カルシ
ウム塩と８００ｍｌの水との懸濁液に、窒素雰囲気中で
４０℃の温度でかきまぜながら、４０ｇのシクロヘキシ
ルアミンを加えた。温度を６０℃に上昇したところ、透
明な溶液が得られた。次に、２００ｍｌの水と２４ｇの
蓚酸二水和物との溶液を加え、この混合物を０℃の温度
で３０分間にわたってかきまぜた。生成した蓚酸カルシ
ウムを遠心によって取除いたのち、上層液を減圧下で５
０℃の温度にて蒸発させた。粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチ
ル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩が、蜂蜜
状、あるいはガラス状の固形物の形状で得られた。この
生成物をＨＰＬＣによって分析したところ、単一のピー
クを示した。
【００４２】（実施例２） Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩
の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物の分離 Ａ： （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシ
ルアンモニウム塩 実施例１で製造した粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨ
Ｆ−シクロヘキシルアンモニウム塩を、温度が６０℃
の、８５容量部のエタノールと１５容量部の水の混合物
５５０ｍｌに溶解した。生成した透明な溶液を室温に冷
却し、先行するバッチで得られた結晶性（６Ｒ）−Ｎ5
−メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩の種
結晶で処理した。室温で一晩、そして１０℃の温度で４
時間攪拌した後、得られた結晶性固形物を、濾過によっ
て単離した。この固形物を８５％エタノールで１回洗浄
し、減圧下で５０℃にて２時間乾燥した。３０．９ｇの
（６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアン
モニウム塩が得られた。 ［α］D ＝−７．３゜（０．０１ＮのＮａＯＨ中でｃ＝
１）
の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物の分離 Ａ： （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシ
ルアンモニウム塩 実施例１で製造した粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨ
Ｆ−シクロヘキシルアンモニウム塩を、温度が６０℃
の、８５容量部のエタノールと１５容量部の水の混合物
５５０ｍｌに溶解した。生成した透明な溶液を室温に冷
却し、先行するバッチで得られた結晶性（６Ｒ）−Ｎ5
−メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアンモニウム塩の種
結晶で処理した。室温で一晩、そして１０℃の温度で４
時間攪拌した後、得られた結晶性固形物を、濾過によっ
て単離した。この固形物を８５％エタノールで１回洗浄
し、減圧下で５０℃にて２時間乾燥した。３０．９ｇの
（６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアン
モニウム塩が得られた。 ［α］D ＝−７．３゜（０．０１ＮのＮａＯＨ中でｃ＝
１）
【００４３】レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カ
ラムで分析を行ったところ、ジアステレオマーの比（６
Ｒ）／（６Ｓ）は９６．５／３．５であった（参考文献
１２を参照されたい）。「逆相」カラムでのＨＰＬＣに
よる分析では、この生成物が１００％純粋であることが
示された。 ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３００，２９５０，２８６
０，１６６０，１６１０，１３９０
ラムで分析を行ったところ、ジアステレオマーの比（６
Ｒ）／（６Ｓ）は９６．５／３．５であった（参考文献
１２を参照されたい）。「逆相」カラムでのＨＰＬＣに
よる分析では、この生成物が１００％純粋であることが
示された。 ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３００，２９５０，２８６
０，１６６０，１６１０，１３９０
【００４４】 元素分析 計算値（％） 実測値（％） （二水和物） Ｃ ５５．４２ ５５．７２ Ｈ ７．９９ ７．８６ Ｎ １８．４６ １８．３２
【００４５】Ｂ： （６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−
シクロヘキシルアンモニウム塩 上述した項目Ａに記載した濾過の際の母液を、１２００
ｍｌの無水エタノールで希釈した。得られた溶液を、信
頼できる（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキ
シルアンモニウム塩の種結晶で処理した。混合物を室温
にて２４時間静置した。得られた結晶性の固形物を、濾
過によって単離した。この固形物を９４％エタノールで
１回洗浄し、減圧下にて５０℃の温度で乾燥した。２
３．７ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘ
キシルアンモニウム塩が得られた。 ［α］D ＝＋３０．６゜（０．０１ＮのＮａＯＨ中でｃ
＝１）
シクロヘキシルアンモニウム塩 上述した項目Ａに記載した濾過の際の母液を、１２００
ｍｌの無水エタノールで希釈した。得られた溶液を、信
頼できる（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキ
シルアンモニウム塩の種結晶で処理した。混合物を室温
にて２４時間静置した。得られた結晶性の固形物を、濾
過によって単離した。この固形物を９４％エタノールで
１回洗浄し、減圧下にて５０℃の温度で乾燥した。２
３．７ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘ
キシルアンモニウム塩が得られた。 ［α］D ＝＋３０．６゜（０．０１ＮのＮａＯＨ中でｃ
＝１）
【００４６】レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カ
ラムで分析を行ったところ、ジアステレオマーの比（６
Ｒ）／（６Ｓ）は３／９７であった（参考文献１２を参
照されたい）。「逆相」カラムでのＨＰＬＣによる分析
では、この生成物が１００％純粋であることが示され
た。 ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３００，２９４０，２８６
０，１６１０，１３９０
ラムで分析を行ったところ、ジアステレオマーの比（６
Ｒ）／（６Ｓ）は３／９７であった（参考文献１２を参
照されたい）。「逆相」カラムでのＨＰＬＣによる分析
では、この生成物が１００％純粋であることが示され
た。 ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３００，２９４０，２８６
０，１６１０，１３９０
【００４７】 元素分析 計算値（％） 実測値（％） （二水和物） Ｃ ５５．４２ ５５．７２ Ｈ ７．９９ ７．８６ Ｎ １８．４６ １８．３２
【００４８】（実施例３） （６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−カルシウム塩の製造 １５．０ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロ
ヘキシルアンモニウム塩を１２０ｍｌの水に溶解し、窒
素雰囲気中で室温にてかきまぜた。９．９ｍｌの２Ｍ塩
化カルシウム溶液を添加した後、１ＮＮａＯＨを添加す
ることによって、ｐＨの値を６．８に調整した。得られ
た混合物を０℃にて１時間かきまぜた。次に、２４０ｍ
ｌのエタノールを４０分間にわたって加えた。得られた
結晶性固形物を濾過によって単離した。この固形物を８
５％エタノールで洗浄し、減圧下で５０℃の温度にて乾
燥した。１０．４ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ
−カルシウム塩が得られた。「逆相」カラムでのＨＰＬ
Ｃによる分析では、この生成物が１００％純粋であるこ
とが示された。 ［α］D ＝＋４０゜（ｃ＝０／１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ
６．０） ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ（ε＝２８６００） λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．７ レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を
行ったところ、ジアステレオマーの比（６Ｒ）／（６
Ｓ）は３／９７であった（参考文献１２を参照された
い）。
ヘキシルアンモニウム塩を１２０ｍｌの水に溶解し、窒
素雰囲気中で室温にてかきまぜた。９．９ｍｌの２Ｍ塩
化カルシウム溶液を添加した後、１ＮＮａＯＨを添加す
ることによって、ｐＨの値を６．８に調整した。得られ
た混合物を０℃にて１時間かきまぜた。次に、２４０ｍ
ｌのエタノールを４０分間にわたって加えた。得られた
結晶性固形物を濾過によって単離した。この固形物を８
５％エタノールで洗浄し、減圧下で５０℃の温度にて乾
燥した。１０．４ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ
−カルシウム塩が得られた。「逆相」カラムでのＨＰＬ
Ｃによる分析では、この生成物が１００％純粋であるこ
とが示された。 ［α］D ＝＋４０゜（ｃ＝０／１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ
６．０） ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ（ε＝２８６００） λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．７ レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を
行ったところ、ジアステレオマーの比（６Ｒ）／（６
Ｓ）は３／９７であった（参考文献１２を参照された
い）。
【００４９】（実施例４） （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−カルシウム塩の製造 （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−シクロヘキシルアン
モニウム塩から出発して、標記の生成物を、実施例３に
記載したのと同様にして製造した。「逆相」カラムでの
ＨＰＬＣによる分析では、この生成物が１００％純粋で
あることが示された。 ［α］D ＝−４．７゜（ｃ＝０／１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐ
Ｈ６．０） ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ（ε＝３０２００） λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．６ レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を
行ったところ、ジアステレオマーの比（６Ｒ）／（６
Ｓ）は９７／３であった（参考文献１２を参照された
い）。
モニウム塩から出発して、標記の生成物を、実施例３に
記載したのと同様にして製造した。「逆相」カラムでの
ＨＰＬＣによる分析では、この生成物が１００％純粋で
あることが示された。 ［α］D ＝−４．７゜（ｃ＝０／１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐ
Ｈ６．０） ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ（ε＝３０２００） λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．６ レゾルボシル（ＲＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を
行ったところ、ジアステレオマーの比（６Ｒ）／（６
Ｓ）は９７／３であった（参考文献１２を参照された
い）。
【００５０】（実施例５） （６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルア
ンモニウム塩の製造 ４０ｍｌの水と５．０ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−
ＴＨＦ−カルシウム塩との懸濁液に、窒素雰囲気中で４
０℃の温度でかきまぜながら、２．０３ｇのジイソプロ
ピルアミンを加えた。温度を約５５℃に上昇したとこ
ろ、透明な溶液が得られた。室温に冷却した後、１０ｍ
ｌの水と１．２ｇの蓚酸二水和物との溶液を加え、この
混合物を０℃の温度で３０分間にわたってかきまぜた。
生成した蓚酸カルシウムを遠心によって取除いたのち、
上層液を減圧下で７０℃の温度にて蒸発させた。粗（６
ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモ
ニウム塩が、蜂蜜状、あるいはガラス状の固形物の形状
で得られた。この生成物をＨＰＬＣにより分析したとこ
ろ、単一のピークを示した。
ンモニウム塩の製造 ４０ｍｌの水と５．０ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−
ＴＨＦ−カルシウム塩との懸濁液に、窒素雰囲気中で４
０℃の温度でかきまぜながら、２．０３ｇのジイソプロ
ピルアミンを加えた。温度を約５５℃に上昇したとこ
ろ、透明な溶液が得られた。室温に冷却した後、１０ｍ
ｌの水と１．２ｇの蓚酸二水和物との溶液を加え、この
混合物を０℃の温度で３０分間にわたってかきまぜた。
生成した蓚酸カルシウムを遠心によって取除いたのち、
上層液を減圧下で７０℃の温度にて蒸発させた。粗（６
ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモ
ニウム塩が、蜂蜜状、あるいはガラス状の固形物の形状
で得られた。この生成物をＨＰＬＣにより分析したとこ
ろ、単一のピークを示した。
【００５１】（実施例６） Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモニウム塩
の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物の分離；（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモニ
ウム塩の単離 実施例５で製造した粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨ
Ｆ−ジイソプロピルアンモニウム塩を、温度が６０℃
の、８５容量部のエタノールと１５容量部の水の混合物
２７ｍｌに溶解した。生成した透明な溶液を室温に冷却
し、この温度で４８時間かきまぜた。得られた固形物を
遠心によって単離した。この固形物を８５％エタノール
で１回洗浄し、減圧下で５０℃にて２時間乾燥した。
１．０７ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソ
プロピルアンモニウム塩が得られた。レゾルボシル（Ｒ
ＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を行ったところ、ジ
アステレオマーの比（６Ｒ）／（６Ｓ）は９０／１０で
あった（参考文献１２を参照されたい）。
の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物の分離；（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソプロピルアンモニ
ウム塩の単離 実施例５で製造した粗（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨ
Ｆ−ジイソプロピルアンモニウム塩を、温度が６０℃
の、８５容量部のエタノールと１５容量部の水の混合物
２７ｍｌに溶解した。生成した透明な溶液を室温に冷却
し、この温度で４８時間かきまぜた。得られた固形物を
遠心によって単離した。この固形物を８５％エタノール
で１回洗浄し、減圧下で５０℃にて２時間乾燥した。
１．０７ｇの（６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ−ジイソ
プロピルアンモニウム塩が得られた。レゾルボシル（Ｒ
ＥＳＯＬＶＯＳＩＬ）カラムで分析を行ったところ、ジ
アステレオマーの比（６Ｒ）／（６Ｓ）は９０／１０で
あった（参考文献１２を参照されたい）。
【００５２】（実施例７） （６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．２−ヒドロキシ−
エチルアンモニウム塩の製造 ８５％エタノールと１５ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル
−ＴＨＦの１００ｍｌとの懸濁液に、かきまぜながら、
３．９ｍｌのエタノールアミンを滴下して加えたとこ
ろ、油状の懸濁液が得られた。この懸濁液を０℃にて３
時間にわたって激しくかきまぜ、生成した結晶性の固形
物を、スパチュラでときどき小片に砕いた。次に、生成
物を濾過によって単離し、無水エタノールで洗浄し、減
圧下で５０℃にて９０分間にわたって乾燥した。１６．
０ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．２−ヒドロ
キシ−エチルアンモニウム塩が得られた。「逆相」カラ
ムでのＨＰＬＣによる分析では、この生成物が９６．５
％純粋であることが示された。 ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．５５ ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３６０，２９４０，２８６
０，１６１０，１３９０，１３３０
エチルアンモニウム塩の製造 ８５％エタノールと１５ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル
−ＴＨＦの１００ｍｌとの懸濁液に、かきまぜながら、
３．９ｍｌのエタノールアミンを滴下して加えたとこ
ろ、油状の懸濁液が得られた。この懸濁液を０℃にて３
時間にわたって激しくかきまぜ、生成した結晶性の固形
物を、スパチュラでときどき小片に砕いた。次に、生成
物を濾過によって単離し、無水エタノールで洗浄し、減
圧下で５０℃にて９０分間にわたって乾燥した。１６．
０ｇの（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．２−ヒドロ
キシ−エチルアンモニウム塩が得られた。「逆相」カラ
ムでのＨＰＬＣによる分析では、この生成物が９６．５
％純粋であることが示された。 ＵＶ（１％ＮＨ4 ＯＡｃ、ｐＨ６．０中で、２０ｍｇ／
ｌ） λmax ＝２９０ｎｍ λmin ＝２４５ｎｍ Ａmax ／Ａmin ＝３．５５ ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ-1）：３３６０，２９４０，２８６
０，１６１０，１３９０，１３３０
【００５３】（実施例８） マウスの静脈内における急性毒性試験 化合物 ＬＤ50（ｍｇ／ｋｇ） （６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+ ３３９ （６Ｓ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+ ８４７ （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+ ４６０
【００５４】（実施例９） ヒト細胞ＣＣＲＦ−ＣＥＦへの生長阻害 ヒト白血病細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）を（６Ｒ）−Ｎ5
−メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+を増加させたあらゆる濃度の
存在下において７２時間、培養を行った。以下の表は対
照実験と比較した時の、細胞の生長度の百分率を示して
いる。
−メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+を増加させたあらゆる濃度の
存在下において７２時間、培養を行った。以下の表は対
照実験と比較した時の、細胞の生長度の百分率を示して
いる。
【００５５】 （６Ｒ）−Ｎ5 −メチル−ＴＨＦ．Ｃａ2+ 生長度％ 濃度（μＭ） （７２時間後） ０（対照実験） １００ １ ９５ １０ ９９ ３０ １０ １００ ９．３ ２５０ ８．２
【００５６】参考文献 １．コルテラロら（M.Cortellaro、C.Boschetti および
E.Polli）、急性白血病および非ホジキンリンパ腫にお
ける高投与量のメトトレキセートのＮ5 −メチル−ＴＨ
Ｆによる救済（High dose methotrexate with N5-methy
l-THF rescue inacute leukemia and non-Hodgkin's ly
mphoma ）、ケモテラピア・オンコロジカ２（Chemioter
apia Oncologica 2）第４号（１９７８年１２月、補
遺）３１１。
E.Polli）、急性白血病および非ホジキンリンパ腫にお
ける高投与量のメトトレキセートのＮ5 −メチル−ＴＨ
Ｆによる救済（High dose methotrexate with N5-methy
l-THF rescue inacute leukemia and non-Hodgkin's ly
mphoma ）、ケモテラピア・オンコロジカ２（Chemioter
apia Oncologica 2）第４号（１９７８年１２月、補
遺）３１１。
【００５７】２．マッツェイ（T.Mazzei) ら、高リスク
栄養膜腫瘍における高投与量のメトトレキセートによる
治療（High dose methotrexate therapy in high-risk
trophoblastic tumors）、同上、２８９。
栄養膜腫瘍における高投与量のメトトレキセートによる
治療（High dose methotrexate therapy in high-risk
trophoblastic tumors）、同上、２８９。
【００５８】３．ノヴェリ（A. Novelli）ら、ヒト固形
腫瘍における高投与量のメトトレキセートのＮ5 −メチ
ル−ＴＨＦによる救済の臨床データ（Clinical data on
rescue of high dose methotrexate with N5-methyl-T
HF in human solid tumors）、同上、２８９。
腫瘍における高投与量のメトトレキセートのＮ5 −メチ
ル−ＴＨＦによる救済の臨床データ（Clinical data on
rescue of high dose methotrexate with N5-methyl-T
HF in human solid tumors）、同上、２８９。
【００５９】４．レッゲフ（A.Reggevおよび I.Djerass
i ）ら、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦによる高投与量のメトト
レキセートの救済（Rescue from high-dose methotrexa
te with N5-methyl-THF ）、キャンサー・トリート・レ
プ（Cancer treat. Rep.）（１９８６）、７０、２５
１。
i ）ら、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦによる高投与量のメトト
レキセートの救済（Rescue from high-dose methotrexa
te with N5-methyl-THF ）、キャンサー・トリート・レ
プ（Cancer treat. Rep.）（１９８６）、７０、２５
１。
【００６０】５．ニグラ（E. Nigra）ら、葉酸塩はポリ
ケモセラピースケジュールにおける５−ＦＵの効果を向
上させることができるか？進行した結腸直腸癌の新治療
法（Can folates improve the efficacy of 5-FU in a
polychemotherapy schedule?A new treatment for adva
nced colorectal cancer）、癌の治療における新規な薬
剤についての第５回ＮＣＩ−ＥＯＲＴシンポジウム（Fi
fth NCI-EORT Symposium on new drugs in cancer ther
apy ）、１９８６年１０月２２〜２４日、アムステルダ
ム、オンコロジー・アブストラクト（Oncology Abstrac
ts）（１９８７）、２、２７３。
ケモセラピースケジュールにおける５−ＦＵの効果を向
上させることができるか？進行した結腸直腸癌の新治療
法（Can folates improve the efficacy of 5-FU in a
polychemotherapy schedule?A new treatment for adva
nced colorectal cancer）、癌の治療における新規な薬
剤についての第５回ＮＣＩ−ＥＯＲＴシンポジウム（Fi
fth NCI-EORT Symposium on new drugs in cancer ther
apy ）、１９８６年１０月２２〜２４日、アムステルダ
ム、オンコロジー・アブストラクト（Oncology Abstrac
ts）（１９８７）、２、２７３。
【００６１】６．チェロ（P.L.Chello）ら、テトラヒド
ロ葉酸塩の膜輸送に関する第六炭素の立体特異性につい
てのさらなる研究（Further studies of stereospecifi
city at carbon 6 for membrane transport of tetrahy
drofolates）、バイオケム・ファーマコル（Biochem.Ph
armacol.）（１９８２）３１、１５２７。
ロ葉酸塩の膜輸送に関する第六炭素の立体特異性につい
てのさらなる研究（Further studies of stereospecifi
city at carbon 6 for membrane transport of tetrahy
drofolates）、バイオケム・ファーマコル（Biochem.Ph
armacol.）（１９８２）３１、１５２７。
【００６２】７．ホワイト（J.C. White）ら、エールリ
ッヒ腹水腫瘍細胞におけるＮ5 −メチル−ＴＨＦの輸送
の第六炭素の立体特異性の不在（Lack of stereospecif
icityat carbon 6 of N5-methyl-THF transport in Ehr
lich ascite tumor cells）、生物化学雑誌（Journal o
f Biol. Chem.）、（１９７８）２５３、２４２〜２４
５。
ッヒ腹水腫瘍細胞におけるＮ5 −メチル−ＴＨＦの輸送
の第六炭素の立体特異性の不在（Lack of stereospecif
icityat carbon 6 of N5-methyl-THF transport in Ehr
lich ascite tumor cells）、生物化学雑誌（Journal o
f Biol. Chem.）、（１９７８）２５３、２４２〜２４
５。
【００６３】８．ホワイト（J.C.White および I.D.Gol
dman）ら、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦの輸送の第六炭素の立
体特異性の不在：メトトレキセートおよびロイコボリン
を用いた救済養生法との関連の可能性（Lack of stereo
specificity at carbon 6 ofN5-methyl-THF transport:
possible relevance to rescue regimens with methot
rexiate and leucovorin ）、プテリジンの化学的およ
び生物学的性質（Chemistry and Biology of Pteridine
s ）、キスリューク・ブラウン（Kisliuk ／ Brown）
編、１９７９、６２５。
dman）ら、Ｎ5 −メチル−ＴＨＦの輸送の第六炭素の立
体特異性の不在：メトトレキセートおよびロイコボリン
を用いた救済養生法との関連の可能性（Lack of stereo
specificity at carbon 6 ofN5-methyl-THF transport:
possible relevance to rescue regimens with methot
rexiate and leucovorin ）、プテリジンの化学的およ
び生物学的性質（Chemistry and Biology of Pteridine
s ）、キスリューク・ブラウン（Kisliuk ／ Brown）
編、１９７９、６２５。
【００６４】９．カウフマン（B.T. Kaufman）ら、ｄ
ｌ，Ｌ−５、１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩のジア
ステレオマーのクロマトグラフィーによる分離（Chroma
tographic separation of the diastereoisomers of d
l, L-5, 10-methylenetetrahydrofolate ）、生物化学
雑誌（Journal of Biol. Chem.）（１９６３）２３８、
１４９８。
ｌ，Ｌ−５、１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩のジア
ステレオマーのクロマトグラフィーによる分離（Chroma
tographic separation of the diastereoisomers of d
l, L-5, 10-methylenetetrahydrofolate ）、生物化学
雑誌（Journal of Biol. Chem.）（１９６３）２３８、
１４９８。
【００６５】１０．テトラヒドロ葉酸の製造方法（Verf
ahren zur Herstellung von Tetrahydrofolaten ）、欧
州特許公開番号第０３４８６４１号（１９９０）、エプ
ロバ社（Eprova AG ）、スイス、シャフハウゼン（Scha
ffhausen、CH）。
ahren zur Herstellung von Tetrahydrofolaten ）、欧
州特許公開番号第０３４８６４１号（１９９０）、エプ
ロバ社（Eprova AG ）、スイス、シャフハウゼン（Scha
ffhausen、CH）。
【００６６】１１．「テトラヒドロ葉酸の誘導体、製造
方法、および葉酸塩還元物の６Ｓおよび６Ｒジアステレ
オマーの合成におけるその使用（Derives de l'acide t
etrahydrofolique, procede de preparation et utiliz
ation dans la synthese de diastereoisomeres 6S et
6R de folates reduits ）」。フランス国特許出願９０
０３０３２号、ザペック社（SAPEC SA）、スイス、ルガ
ノ（Lugano、CH）。
方法、および葉酸塩還元物の６Ｓおよび６Ｒジアステレ
オマーの合成におけるその使用（Derives de l'acide t
etrahydrofolique, procede de preparation et utiliz
ation dans la synthese de diastereoisomeres 6S et
6R de folates reduits ）」。フランス国特許出願９０
０３０３２号、ザペック社（SAPEC SA）、スイス、ルガ
ノ（Lugano、CH）。
【００６７】１２．チョイら（K.E. Choi および R.L.
Schilsky）、カイラルＨＰＬＣによるロイコボリンおよ
びＮ5 −メチル−ＴＨＦの立体異性体の解像（Resoluti
on ofthe stereoisomers of Luecovorin and N5-methyl
-THF by chiral HPLC）、アナル・バイオケム（Anal. B
iochem.）、（１９８８）１６８、３９８。
Schilsky）、カイラルＨＰＬＣによるロイコボリンおよ
びＮ5 −メチル−ＴＨＦの立体異性体の解像（Resoluti
on ofthe stereoisomers of Luecovorin and N5-methyl
-THF by chiral HPLC）、アナル・バイオケム（Anal. B
iochem.）、（１９８８）１６８、３９８。
【００６８】１３．ウェアー（D.G. Weir ）ら、ヒトに
おけるＮ5 −メチル−ＴＨＦのジアステレオマーの吸
収：担体によって媒介された過程（The absorption of
the diastereoisomers of N5-methyl-THF in man: a ca
rrier-mediated process）、臨床科学と分子医学（Clin
ical science and molecular medicine ）、（１９７
３）４５、６２５。
おけるＮ5 −メチル−ＴＨＦのジアステレオマーの吸
収：担体によって媒介された過程（The absorption of
the diastereoisomers of N5-methyl-THF in man: a ca
rrier-mediated process）、臨床科学と分子医学（Clin
ical science and molecular medicine ）、（１９７
３）４５、６２５。
【００６９】以上、本発明の現時点での好適実施態様を
示し、記載してきたが、本発明はこれらの実施態様に限
定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に示す範
囲内で、上記実施態様以外の種々の態様で実施されうる
ものであると明瞭に理解されたい。
示し、記載してきたが、本発明はこれらの実施態様に限
定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に示す範
囲内で、上記実施態様以外の種々の態様で実施されうる
ものであると明瞭に理解されたい。
Claims (11)
- 【請求項１】 （６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物
の形態、または単一の（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジ
アステレオマーの形態の、式（１）： 【化１】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンである
Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のア
ンモニウム塩。 - 【請求項２】 式（１）： 【化２】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、 アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩、特にＣａ
2+あるいはＭｇ2+の形態の（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸を、溶剤、好ましく
は水に加え、 次に、窒素含有塩基を好ましくは２〜２．５モル当量の
量加え、この際、この塩基を好ましくは第一、第二、お
よび第三アミンならびに塩基性アミノカルボン酸から、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から、特に（Ｌ）−
リジンおよびアルギニンから、特に（Ｌ）−アルギニン
から選び、 次に、適当な酸、たとえば硫酸あるいは蓚酸を加えるこ
とにより、もとの上述の塩に含有されているアルカリ金
属あるいはアルカリ土類金属陽イオンを、難溶性の塩の
形態に転化あるいは沈殿させ、 次に、生成した難溶性の塩を、たとえば濾過によって分
離し、そして最後に、溶剤を、たとえば減圧下での蒸発
または凍結乾燥によって除去することを特徴とする製造
方法。 - 【請求項３】 式（１）： 【化３】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、（６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ葉酸のアンモニウム塩を製造するにあたり、 （６ＲＳ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ葉酸を、少なくとも一種の溶剤、好ましくは水に加
え、 次に、窒素含有塩基を好ましくは２〜２．５モル当量の
量加え、この際、この塩基を好ましくは第一、第二、お
よび第三アミンならびに塩基性アミノカルボン酸から、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から、特に（Ｌ）−
リジンおよびアルギニンから、特に（Ｌ）−アルギニン
から選び、そして最後に、溶剤を、たとえば減圧下での
蒸発または凍結乾燥によって除去することを特徴とする
製造方法。 - 【請求項４】 式（１）： 【化４】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸
のアンモニウム塩の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混
合物を、単一の（６Ｒ）および（６Ｓ）−ジアステレオ
マーに分離するにあたり、 たとえば請求項２あるいは３の方法にしたがって製造し
た上記の（６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物、特に
固形形状の混合物を、水と、少なくとも一種の水混和性
溶剤、好ましくは極性溶剤、特に炭素原子数１〜５の一
価あるいは多価のアルコール、たとえばエタノールとを
含有する溶剤混合物Ａと混合し、 次に、生成した混合物を、たとえば４０℃〜６０℃の温
度に加熱することによって、透明な溶液に転化し、 次に、この透明溶液から一方のジアステレオマーを晶出
させて分離し、 次に、母液を少なくとも上述の水混和性溶剤で希釈し、
そしてこの希釈溶液から、もう一方のジアステレオマー
を晶出させて分離することを特徴とする方法。 - 【請求項５】 前記溶剤混合物Ａが、５０〜９５容量
％、好ましくは７５〜９５容量％、特に８５容量％のエ
タノールと、残部の水とを含有することを特徴とする請
求項４記載の方法。 - 【請求項６】 （６ＲＳ）−ジアステレオマーの混合物
１重量部あたり、前記溶剤混合物Ａを３〜１０容量部、
特に約５容量部使用することを特徴とする請求項４ない
し５記載の方法。 - 【請求項７】 前記透明溶液を種結晶で処理し、この種
結晶で処理した溶液を、場合によって、超音波で処理す
ることを特徴とする請求項４ないし６のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項８】 式（２ａ）あるいは式（２ｂ）： 【化５】 【化６】 で表され、式中のＹが２個のアルカリ金属陽イオン、あ
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩の製造
方法であって、 たとえば請求項４ないし７のいずれかに記載の方法にし
たがって製造した、式（１ａ）あるいは式（１ｂ）： 【化７】 【化８】 で表され、式中のＸが窒素含有塩基、好ましくは第一、
第二、および第三アミンならびに塩基性アミノカルボン
酸から選ばれる窒素含有塩基、特にシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、アンモニ
ア、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジ
メチルアミノ−エタノール、ｔ−ブチルアミン、リジン
よりなる群から選ばれる窒素含有塩基、特に（Ｌ）−リ
ジンおよびアルギニン、特に（Ｌ）−アルギニンであ
る、対応するジアステレオマーである純粋なＮ5 −メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム
塩を、１容量部の水に溶解し、 次に、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩、好
ましくは対応するハロゲン化物、特に対応する塩化物、
たとえばＣａＣｌ2 あるいはＭｇＣｌ2 の水溶液を加
え、 次に、生成した混合物Ｂを、好ましくは０℃〜１０℃の
範囲の温度で、たとえば約１時間かきまぜ、 次に、１．５〜２．５容量部の少なくとも一種の極性で
水混和性の有機溶剤、好ましくはエタノールあるいはア
セトンを、好ましくはかきまぜながら、３０〜９０分間
にわたって加え、そして次に、沈殿した式（２ａ）ある
いは式（２ｂ）のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類
金属塩を分離することを特徴とする製造方法。 - 【請求項９】 前記混合物ＢのｐＨ値を、６．０〜７．
０の範囲の値に調整することを特徴とする請求項８記載
の方法。 - 【請求項１０】 ヒトおよび／または動物の腫瘍を治療
および／または制御し、そして／または制癌化合物の効
果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物の毒
性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または動物
の細胞を防御する薬剤で、 薬剤が、少なくとも一種の活性化合物として、（６Ｒ
Ｓ）−ジアステレオマーの形態、または単一の（６Ｒ）
−あるいは（６Ｓ）−ジアステレオマーの形態の、少な
くとも一種の式（１′）： 【化９】 で表され、式中のＸ′が製剤学的に許容できる窒素含有
塩基、好ましくは第一、第二、および第三アミンならび
に塩基性アミノカルボン酸から選ばれる窒素含有塩基、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から選ばれる窒素含
有塩基、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニン、特に
（Ｌ）−アルギニンであるＮ5 −メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、および／また
は式（２ａ）あるいは式（２ｂ） 【化１０】 【化１１】 で表され、式中のＹが２個のアルカリ金属陽イオン、あ
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を、単
独形態で、または組み合わせて使用するにあたり、 これらの塩を、単位投与量あたり好ましくは１ｍｇ〜５
００ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量含有し、そして
薬剤が好ましくは非経口および／または経口製剤の形状
であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項１１】 ヒトおよび／または動物の腫瘍を治療
および／または制御し、そして／または制癌化合物の効
果を共力的に発揮させ、そして／または制癌化合物の毒
性を低減させ、そして／またはヒトおよび／または動物
の細胞を防御する薬剤を製造するにあたって、 （６ＲＳ）−ジアステレオマーの形態、または単一の
（６Ｒ）−あるいは（６Ｓ）−ジアステレオマーの形態
の、少なくとも一種の式（１′）： 【化１２】 で表され、式中のＸ′が製剤学的に許容できる窒素含有
塩基、好ましくは第一、第二、および第三アミンならび
に塩基性アミノカルボン酸から選ばれる窒素含有塩基、
特にシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ベ
ンジルアミン、アンモニア、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、２−ジメチルアミノ−エタノール、ｔ
−ブチルアミン、リジンよりなる群から選ばれる窒素含
有塩基、特に（Ｌ）−リジンおよびアルギニン、特に
（Ｌ）−アルギニンであるＮ5 −メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ葉酸のアンモニウム塩、および／また
は式（２ａ）あるいは式（２ｂ）： 【化１３】 【化１４】 で表され、式中のＹが２個のアルカリ金属陽イオン、あ
るいは１個のアルカリ土類金属陽イオン、特にＣａ2+あ
るいはＭｇ2+として定義される（６Ｒ）あるいは（６
Ｓ）−Ｎ5 −メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉
酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩を、単
独形態で、または組み合わせて使用するにあたり、 これらの塩を、薬剤中に単位投与量あたり、好ましくは
１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に５ｍｇ〜１５０ｍｇの量存在
させ、 薬剤を好ましくは非経口および／または経口製剤の形状
とする薬剤の使用。
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