JPH0826022B2 - テトラヒドロ葉酸類の製造方法 - Google Patents

テトラヒドロ葉酸類の製造方法

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JPH0826022B2
JPH0826022B2 JP1165487A JP16548789A JPH0826022B2 JP H0826022 B2 JPH0826022 B2 JP H0826022B2 JP 1165487 A JP1165487 A JP 1165487A JP 16548789 A JP16548789 A JP 16548789A JP H0826022 B2 JPH0826022 B2 JP H0826022B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸
〔以下、5,10−CH−（6R）−THFと略記する〕、種々の
生物学的に活性のあるテトラヒドロ葉酸塩類、中でも５
−ホルミル−（6S）−葉酸〔以下、５−CHO−（6S）−T
HFと略記する〕の製造方法及び５−メチル−（6S）−テ
トラヒドロ葉酸〔以下、５−Me−（6S）−THFと略記す
る〕並びにその塩類、中でも生理学的受容性の良好なカ
ルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウ
ム塩に関する。
上記の（6S）−テトラヒドロ葉酸塩類〔すなわち（6
S）−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイド−Ｌ−グルタミ
ネート〕は葉酸の充分に安定な、生物学的に安定な天然
の形態である（葉酸補助因子）。
５−CHO−（6S）THFはいわゆるシトロボルム因子（すな
わち微生物Leuconostoc Citrovorumの発育因子）であ
る。
生物体の中で５−CHO−（6S）−THFは5,10−メチレン
−（6R）−THFを経て５−Me−（6S）−THFに変換され
る。
テトラヒドロ葉酸塩は二つの非対称中心を有してい
る。このものを葉酸〔Ｎ−（プテロイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸〕から合成する際にそのグルタミン酸残基中に含
まれるキラール炭素原子はＬ型で存在するが、一方その
プテロイル残基の5,6位置の２重結合の水素化によって
生ずる６位置〔以下Ｃ（６）と略記する〕のキラール炭
素原子はラセミ型〔以下（6R,S）と表わす〕で存在す
る。従って合成されたテトラヒドロ葉酸塩は常にそれら
二つのジアステレオマーの1:1の混合物よりなる。
天然由来のもの、例えば肝臓中においてはそれらテト
ラヒドロ葉酸塩は一方のジアステレオマーの形でのみ存
在し、その際５−CHO−THFは５−CHO−（6S）−THFとし
て、そして５−Me−THFは５−Me−（6S）−THFとして存
在する。天然のテトラヒドロ葉酸のＣ（６）のところの
絶対的な形はJ.C.Fontecilla−Camps等;J.Amer.Chem.So
c.101（20）,614/5（1979）によればいわゆる遂次法則
に従い表わしてＳで示され、そして天然の5,10−メチレ
ン−テトラヒドロ葉酸及び5,10−メテニル−テトラヒド
ロ葉酸のＣ（６）の所のそれはＲで表わされる〔R.Kalb
ermattem等;Helv.Chim.Acta 64（８）,2627（1981）の
脚註４〕。
５−CHO−（6R,S）−THF（すなわち葉酸）はそのカル
シウム塩の形（Leucovorin）で巨赤芽球性葉酸欠乏−貧
血症の処理用薬剤として、葉酸拮抗体、中でも癌治療及
び乾癬及びリュウマチ関節炎のような自己免疫症の処置
におけるアミノプテリン、メトトレキセート及びフルオ
ロウラシルの受容性増強用の解毒剤として（Leucovorin
Rescue）更にはまた化学療法における例えばトリメト
プリム−スルファメトキサゾールのような特定の駆虫剤
の受容性の増強のために用いられる。
カルシウム−メチル−（6R,S）−テトラヒドロ葉酸塩
も同様の用途に用いられる。
５−CHO−（6R,S）−THFを投与した後でこのジアステ
レオマー混合物の（6S）部分は迅速に５−Me−（6S）−
THFに転換され、一方その（6R）部分は代謝されない。
〔J.A.Straw等;Cancer.Research 44,3114−3119（198
4）〕。
加えて５−CHO−（6R）−THFはC1−転移を引起す種々
の酵素のいくつかを阻害し、また従ってテトラヒドロ葉
酸塩の生物学的作用を阻害する〔R.T.Leary等;Biochem.
Phys.Res.Commun.56,484（1973）、T.F.Scott等；同文
献54,523（1964）、G.K.Smith等;Biochemistry,20,4034
（1981）〕。従って（6R,S）−テトラヒドロ葉酸の代り
に（6S）−テトラヒドロ葉酸塩を使用することは必らず
や治療学的な種々の利点をも示すはずである。
〔発明が解決する問題点〕
従ってこれまで用いられてきたそれぞれその（6S）型
と（6R）型とを含んでいるジアステレオマーの混合物を
天然の（6S）のものと置き換えるという要求が存在す
る。
これまで（6R,S）−テトラヒドロ葉酸を分離するた
め、及びこれらを非対称的に合成し且つその生理学的に
活性のものを分離するための多数の試みがなされてき
た。
D.Cosulich等〔J.Amer.Chem.Soc74,4215−16（195
2）、米国特許第2,688,018号公報（1954年８月31日）〕
は ５−CHO−（6R,S）−THFのアルカリ土類塩、例えば
カルシウム塩またはストロンチウム塩を水溶液から分別
結晶によって分離すことを実現しようとした〔J.C.Font
ecilla.Camps等のJ.Amer.Chem.Soc101,6114（1979）を
も参照〕。
それらD.Cosulich等によって開示された条件のもとで
は所望の分離を実現することはできない。例えば５−CH
O−（6R,S）−THFのカルシウム塩をpH7−８において水
から結晶させる際に常に6R,S型が得られ、、これはキラ
ールHPLCカラムでのクロマトグラフィ分析により、また
光学的旋光によって定量的に検出ことができる。
この場合に５−CHO−（6R,S）−THFの純粋なカルシウ
ム塩を結晶化に用いるかまたは粗性のカルシウム塩を結
晶化に用いるかは重要ではなく、常に（6R,S）型のもの
が得られる。５−CHO−（6R,S）−THFのアルカリ土類塩
の過飽和溶液に真性の５−CHO−（6S）−THFのアルカリ
土類塩の種子結晶を入れたとしても（6S）型の分離や濃
縮には達することができない。
ジアステレオマー対の分離はまたクロマトグラフィに
よっても試みられた。〔J.Feeney等;Biochemistry20,18
37（1981）〕。更にまた（6S）型異性体はジヒドロ葉酸
塩還元酵素の存在のもとでのジヒドロ葉酸塩類の立体特
異的還元によって作られた。〔J.Rees等;Tetrahedron4
2,117（1986）〕。
L.Rees等は雑誌J.Chem.Soc.Commun.1987,470及びヨー
ロッパ特許EPA2−0,226,042号において（6R,S）−THFの
分離法の一つを記述しており、これによれば５−CHO−
（6S）−THF及び５−CHO−（6R）−THFを僅かな量で作
り出すことができた。この方法は（6R,S）−THFを例え
ば（−）−メンチルクロロホニミエートと反応させてジ
アステレオマーの５−（−）−メンチルオキシカルボニ
ル−テトラヒドロ葉酸に変え、このものをｎ−ブタノー
ルにより繰り返し処理することによって分離し、その得
られたジアステレオマーを蟻酸と酢酸との混合物中の臭
化水素の飽和溶液と共に加温し、その際加水分解の後に
５−ホルミル−（6S）−THF及び同−（6R）−THFが形成
され、そして最後にこれらをカルシウム塩として分離す
る。
この方法は回りくどくて困難であり、そしてそのキラ
ール試薬の製造のために毒性の高いホスゲンを使用する
必要がある。その上にその出発物質である（6R,S）−TH
Fは非常に不安定である。そのキラール性補助基をAcOH
中でHBrにより50℃以下において分解する際にグルタミ
ン酸の一部が分解し、そして困難にしか分離すことがで
きないような種々の副生成物が生ずる。このような方法
によって作られた（6S）葉酸は非常に高価であり、従っ
てこれを（R,S）−テトラヒドロ葉酸塩の代りに用いる
ことは全く考えられない。
今日まで（6S）−テトラヒドロ葉酸塩の工業的に実用
化できる回収方法は全く知られていない。従って依然と
して５−CHO−及び５−Me−（6S）−THFを製造する工業
的に利用可能な簡単な方法を見つけ出すという課題が存
在している。
５−CHO−及び５−Me−（6R,S）−THFは公知のように
葉酸から製造することができる。蟻酸によるホルミル化
によって10−ホルミル−葉酸（以下10−CHO−FAと略記
する）が形成される。このものは次に接触的に10−ホル
ミル−テトラヒドロ葉酸（10−CH0−THF）に加水分解す
ることがてきる。このものから脱水により5,10−メテニ
ル−テトラヒドロ葉酸（下記１式のもの;5,10−CH−TH
F、すなわち無水のロイコボリン）を得ることができ
る： この式においてX-は例えばCH-またはBr-のような任意
のアニオンの当量を表わす。上記式１の化合物はまた例
えば省略記号式で（5,10−CH−THF） Cl ・HClの形の
塩化物−塩酸付加塩のような酸付加塩の形で存在するこ
ともできる。この形のものからアニオン交換によって対
応する分子内塩も得ることができる（この場合に上記１
式においてX-は存在せずCOOHの代りにCOO-となる）。上
記式１の化合物から所望のテトラヒドロ葉酸塩は容易に
製造することができる。加水分解（ホルミル転移）によ
って５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸（５−CHO−THF）
が得られ、このものはカルシウム塩（ロイコボリン）と
して分解することができる。〔スイス特許第305,574
（シアナミド社）〕。水素化ホウ素ナトリウムによる還
元によって５−メチル−テトラヒドロ葉酸（５−Me−TH
FすなわちMe葉酸）が得られ、このものはカルシウム塩
またはマグネシウム塩として分離することができる。
〔スイス特許第649,550号（エプロバ社）〕。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者等は（6R,S）の型の上記式１の化合物または
その塩類の溶液の分別結晶によって（6R）の上記式１の
化合物またはこのものの酸付加塩〔すなわち省略記号式
で〔5,10-CH-(6R)-THF〕+X-・HXの化合物〕またはこの
ものの分子内塩を次のような態様で、すわち（6R）型の
上記式１の化合物の結晶化物の含有量が90％以上になる
ような態様で結晶化させることを見出した。
（6R）型の上記１式の化合物はそれ自身所望のテトラヒ
ドロ葉酸塩の製造によく適しており、このものから加水
分解によって５−CHO−（6S）−THFが、そして還元によ
って５−Me−（6S）−THFが得られる。
すなわち重要なことはジアステレオマーの分離が一段
階で実施されることである。
このような分離を達成できたことはRees等によって
（J.Chem.Soc.Commun.1987,470）この分離を可能にする
ためにはそのTHF分子の中にもう一つの追加的なキラー
ル中心を導入し、従って著しい複雑性を伴ったというこ
とが報告されているために驚くべきことである。
従って本発明の対象は5,10−メテニル−（6R）−テト
ラヒドロ葉酸、５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉
酸及び／又は５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸並
びにそれらの塩を製造する方法において、5,10−メテニ
ル−（6R,S）−テトラヒドロ葉酸、このものの分子内塩
及び／又はこのものの強酸との塩を分別結晶によってジ
アステレオマー分離させ、そしてその所望の場合にはそ
の得られた5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸
を加水分解剤による処理により５−ホルミル−６−テト
ラヒドロ葉酸に、または還元剤により５−メチル−（6
S）−テトラヒドロ葉酸に、及び／又は得られた遊離の
酸を塩基による処理によって塩にすることを特徴とする
方法である。
本発明に従うジアステレオマー分離は好ましくは少な
くとも一つ以上の極性溶剤からの分別結晶によって行わ
れる。
〔作用〕
極性溶剤としては例えば低級脂肪族カルボン酸類、中
でも蟻酸及び酢酸、例えばホルムアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル−ピロリ
ドン、２−ピペリジノン、４−ホルミル−モルホリン、
１−ホルミル−ピロリドン、１−ホルミル−ピペリジン
のような液状水溶性アミド類、テトラメチル尿素、例え
ばジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンまたはスル
ホラン（テトラメチルスルホン）のようなスルホキシド
またはスルホン類例えば20ないし30％濃度の塩酸あるい
は他の例えば臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸のような水性鉱酸類のような濃水性強酸類、あるいは
例えばシュウ酸、マレイン酸、トリクロル酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゾールスルホン
酸、トルオールスルホン酸、カンファースルホン酸のよ
うな有機強酸類の溶液があげられる。蟻酸が好ましい。
しかしながら上記した種々の溶剤の混合物、中でも濃厚
水性鉱酸、例えば濃塩酸及び結晶化剤として少量の水を
使用することも可能である。この場合に水の量をその濃
厚水性鉱酸のそれとほぼ近似させるかまたは全く等しく
した場合には〔5,10-(6R,S)-THF〕+X-・HXが生成し、す
なわち分離は全く行われない。好ましい溶剤は蟻酸であ
り、そして結晶化剤は水性強酸中でも薄い塩酸、臭化水
素酸、硫酸またはスルホン酸または硝酸である。水性強
酸の代りに結晶化剤として酢酸を使用することも可能で
ある。
最終生成物として一般に前記１式の5,10−メテニル−
（6R）−テトラヒドロ葉酸塩の対応する酸HXの酸付加塩
が得られる。例えば溶剤としての蟻酸中の（6R,S）型の
前記１式の化合物（Ｘ＝Cl）の塩酸付加塩の濃厚溶液に
水性濃塩酸（結晶化剤として）を加えた場合には（6R）
型の前記１式の化合物は省略記号式で〔5,10−CH−（6
R）−THF〕Cl・HClの塩化物塩酸付加塩の形で約90％の
（6R）の部分を含んで晶出する。この（6R）の部分は例
えば蟻酸／塩酸から更に何度も再結晶することによって
更に上昇させることができる。
同様にして（6R）型の前記１式の化合物（Ｘ＝Br）の
臭化水素塩または（6R,S）型の上記１式の化合物の分基
内塩の蟻酸中の溶液に水性臭化水素酸を加えた場合には
（6R）型の前記１式の臭化水素酸塩＝（Ｘ＝Br）が得ら
れる。
上記の溶剤と結晶化剤との量の割合及び酸の濃度は広
い範囲内で変化することができる。好ましくは5,10−CH
−（6R,S）−THFの濃度は10ないし40重量％であり、溶
剤と結晶化剤との割合は10:1から1:1までであるのがよ
い。結晶化剤中の酸の濃度は０ないし12Nであることが
できる。比較的多量の結晶化剤を用いた場合には一般に
分離効果が低い場合により高い収量を得ることができ、
これに対して少ない量の結晶化剤を使用した場合には分
離効果が良好になり、その際いずれにしても収量は低下
する。所望の目的、その都度使用する出発物質溶剤及び
結晶化剤に依存して最適の反応条件はシステマチックな
実験によって何等困難なく求めることができる。
〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Ｘ・HXの型の酸付加塩
から出発した場合には蟻酸のような溶剤から水の添加の
もとに、または結晶化剤を添加することによりあるいは
また結晶化剤を添加すること無しに分別結晶によって
〔5,10−TH−（6R）−THF〕Ｘ・HXの形成のもとにジア
ステレオマーの分離を達成することができる。
一般に所望の（6R）化合物が先ず最初晶出し、そのジ
アステレオマーである（6S）化合物は濾液の中に濃縮さ
れる。例えば5,10−TH−（6R,S）−THFの分子内塩を蟻
酸／水から結晶化させるか、または〔5,10−TH−（6R,
S）−THF〕・トリクロロ酢酸塩をジメチルスルホキシド
から結晶化させるような特別な場合にはこれと逆に最初
その（6S）のジアステレオマーが晶出し、一方（6R）ジ
アステレオマーは濾液の中から分離することができる。
本発明の特に好ましい実施形態の一つは、葉酸の、10
−ホルミル葉酸にホルミル化し、そして次に接触的に水
和し且つ脱水することにより得られる蟻酸溶液は（6R,
S）の前記１式の化合物をその場で含んでいるが、これ
に例えば塩酸のような水性強酸を加えることよりなり、
これによってその（6R）−ジアステレオマーは〔5,10−
CH−（6R）−THF〕Ｘ・HXの式の酸付加塩の形、例えば
対応する塩化物−塩酸付加塩の形で結晶化させることが
できる。この方法によって（6S）−テトラヒドロ葉酸
塩、中でも５−CHO−（6S）−THF及び５−Me−（6S）−
THFを極めて簡単に且つ特に経済的に入手することがで
きるようになった。
生理学的受容性の良好な塩としては先ず第一にカシウ
ム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が
あげられる。マグネシウム塩はカルシウム塩と比べて一
般に高い水溶性によって優れている。これはその使用に
際して投与量の広い許容範囲を与える。
5,10−CH−（6R）−THFまたはその酸付加塩から、そ
の一緒に含まれている（6S）型のものを完全に除去する
ことは必要でない。加水分解または還元によって５−CH
O−（6S）−THFあるいは５−Me−（6S）−THFに変える
場合及びそれらを分離する際にその都度この不純ジアス
テレオマーの残りは除かれる。
〔実施例〕
例１ カルシウム−５−ホルミル−（6s）−テトラヒドロ葉酸
塩 1.1 5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉酸〔す
なわち無水型ロイコボリン；（6R,S）の前記１式の化合
物〕の分別結晶 2lの蟻酸の中に1000gの〔5,10−メテニル−（6R,S）−
テトラヒドロ葉酸〕塩化物・塩酸付加塩２水和物〔すな
わち5,10−CH−（6R,S）−THF−Cl・HCl・２H2Ｏ〕を含
む35℃の溶液に2Nの塩酸300mlを加え、ゆっくりと20℃
に冷却させて結晶化させる。数時間の後にその晶出した
生成物を濾過分離して2Nの塩酸で洗滌する。〔５−10−
CH−（6R）−THF〕−Cl・HClのキラールカラム（Resolv
osil−BSA−７）を用いたHPLCにより測定したジアステ
レオマー含有量91.5％を有する（6R）型の１式の化合物
が得られる。
〔α〕▲25 D▼＝＋36°（DMSO/2NHCl中でＣ＝１） 1.2 カルシウム５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ
葉酸への転換（ホルミル転移） 上記1.1に従い得られた結晶化物120gを苛性ソーダ水
溶液中に溶解し、pH5.5ないし6.5において数時間弱く煮
沸し、冷却し、そして過剰量の塩化カルシウムを加え
る。析出した５−CHO−（6S）−THFのカルシウム塩を水
から再結晶する。カルシウム−５−ホルミル−（6S）−
テトラヒドロ葉酸・５H2Oが得られる。Ca−５−CHO−
（6S）−THFの含有量はキラールカラムを用いてHPLCで
測定して99％以上である。
〔α〕▲22 D▼＝−15（無水のCa塩について；水中でＣ
＝1.5％） 例２ ５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸及びカルシウム
５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸 2.1その場で得られた（6R,S）型の前記１式の化合物の
分別結晶 蟻酸中での10−ホルミル−葉酸の接触水素化によって
得られた溶液を蒸発させて30−35％の濃度に濃縮する。
この濃縮物の１重量部に35℃において約0.4重量部の濃
塩酸（35％濃度）を加える。室温に冷却し５−10℃にお
いて一夜静置し、析出した結晶を濾過分離し、そしてこ
れを氷冷した僅かな量の塩酸とアセトンとで洗滌する。
（6R）の含有割合が90％の〔5,10−CH−（6R）−THF〕
−Cl・HClが得られる。
2.2 粗製の〔5,10−CH−（6R）−THF〕−Cl・HClの再
結晶 上記2.1に従い得られた結晶化物1.2kgを35℃において
3lの蟻酸に溶解し、これに2N塩酸450mlを加え、ゆっく
りと室温まで冷却し、そして０−５℃において数時間保
つ。生じた結晶を濾過分離し、稀塩酸及びアセトンで洗
滌する。（6R）の含有量98％を含む〔5,10−CH−（6R）
−THF〕−Cl・HCl・２H2Oが得られる。
2.3 ５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸〔すなわ
ち５−Me−（6S）−THF〕 上記2.2に従い得られた〔5,10−CH−（6R）−THF〕−
Cl・HCl−２H2Oの30gを、25gの水素化ホウ素ナトリウム
と3.4gのトリスを300mlの水に溶解した溶液の中に投入
して一晩攪拌する。得られた溶液を塩酸でpH4まで酸性
化し、その際５−Me−（6S）−THFが２水和物として析
出する。これを濾過分離して水で洗滌する。
2.4 カルシウム−５−メチル−（6S）−テトラヒドロ
葉酸 上記2.3に従い得られた５−Me−（6S）−THF・２H2O
の半分をできるだけ少量の稀苛性ソーダ水に溶解し、こ
の溶液を活性炭及び濾過助剤で処理し、濾過し、そして
過剰量の塩化カルシウムを加える。生じたカルシウム−
５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸５水和物がゆっ
くりと析出する。０〜３℃において結晶化させた後にそ
の生成物を濾過分離し、そして水から再結晶させる。
〔α〕▲25 D▼＝＋40°（無水化合物について；水中で
Ｃ＝1.5％） これと同じ化合物は前記例1.1に従い得られた〔5,10
−CH−（6R）−THF〕−Cl・HClを上記例2.3/2.4に従い
更に反応させた場合にも得られる。
例３ マグネシウム−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸前
記例2.3に従い得られた５−Me−（6S）−THFの半分を必
要最小量の2N苛性ソーダ液をゆっくりと溶解させ、そし
て過剰量の塩化マグネシウムを加える。エタノールを加
えることによってマグネシウム塩を晶出させる。この新
規化合物は良好な水溶性を示す。
例４ 〔5,10−CH−（6R）−THF〕Cl・HCl 4.1 蟻酸からの〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Cl・HCl
の分別結晶 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Cl・HCl・２H2Oの25gを
35℃に暖めた50mlの蟻酸の中に溶解し、０℃に冷却し、
そして前記2.2に従い得られた生成物の痕跡量を種結晶
として投入する。数時間の後にその得られた〔5,10−CH
−（6R）−THF〕Cl・HClを濾過分離する。（6R）の含有
量は79％である。もう一度再結晶することによってこの
（6R）の割合は90％以上に上昇する。
4.2 水を加えることによる〔5,10−CH−（6R）−THF〕
Cl・HClの選択的結晶化 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Cl・HCl・２H2Oの25gを
35℃において50mlの蟻酸中に溶解し、これに5mlの水を
加え、０℃まで冷却し、そして真正の（6R）異性体を種
結晶として投入する。一夜放置した後にその得られた
〔5,10−CH−（6R）−THF〕Cl・HClを濾過分離する。
（6R）の含有割合は86.5％である。
4.3 水性塩酸からの〔5,10−CH−（6R）・THF〕の選択
的結晶化 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Cl・HCl・２H2Oの10gを
50℃において90mlの農塩酸中に溶解し、10mlの水を加
え、そして同時に真正化合物を種結晶として投入する。
〔5,10−CH−（6R）・THF〕HCl・２H2Oが晶出する。（6
R）の含有割合は87％である。
例５ 5,1 ０−CH−（6R,S）−THFの分子内塩及びこの5,10−
CH−（6R,S）−THFの強酸との塩並びに〔5,10−CH−（6
S）−THF〕Br・HBrの製造 5.1 5,10−CH−（6R,S）−THFの分子内塩 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Cl・HClの200gを1000ml
の蟻酸の中に溶解した溶液を1100mlのアニオン交換樹脂
（IRA−68）の充填されたカラムを通して流す。流出液
を減圧のもとに蒸発濃縮させる。残渣を蟻酸の中に溶解
し、そしてこの溶液をいくつかの部分量に分ける。この
溶液の一部にはエタノールを加え、その際分子内塩が晶
出する。このものは黄色に着色して結晶化する。このも
のは、蟻酸を除いて種々の有機溶剤、及び種々の極性溶
剤の中に極めて難溶性である。5,10−CH−（6R,S）−TH
Fの分子内塩はまた前記例2.1に従いその場で得られた5,
10−CH−（6R,S）−THFの濃厚溶液を例えばエタノール
のような低級アルコールまたは例えばメチルプロピルケ
トンのようなケトン類の添加によって結晶化させること
により得ることも可能である。
5.2 5,10−CH−（6R,S）−THFの強酸類との塩 上記5.1に従い得られた溶液をいくつかの部分に分け
た各部分量に蟻酸中で所望の酸の過剰量を加え、そして
エタノールの添加によって沈殿させる。得られた塩を濾
過分離する。
この方法によって下記のものが得られる： 5.3 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Br・HBr 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕の分子内塩20gを30mlの
蟻酸の中に溶解した溶液に計算量よりも若干多い6M水性
臭化水素酸を加え、そして20−25℃において攪拌する。
若干時間の後に〔5,10−メテミル−（6R）−テトラヒド
ロ葉酸〕臭化物−臭化水素付加塩が晶出する。（6R）の
含有割合は85％である。
〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕Br・HBrを蟻酸中に溶解
してこれに2Nの臭化水素酸を加えるかまたはそのラセミ
型の臭化物−臭化水素酸付加塩を少量のジメチルスルホ
キシド（1g当り約4ml）から分別結晶させた場合にも
〔5,10−CH−（6R）−THF〕Br・HBrが得られる。
ハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸及びスルホン酸との酸
付加塩の場合には１モルの5,10−CH−THF当り２当量の
酸が塩の形成にあづかっているようである。例えばマレ
イン酸のような中程度の酸との塩類の場合には塩として
１当量の酸しか結合していない。
例６ 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−Ｊ・HJ この化合物は上記例５と同様にして作られる。
例７ 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−燐酸塩 例５に従い作られた〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕−
燐酸塩30gを50℃において80mlのジメチルスルホキシド
に溶解させ、そして室温において数時間攪拌する。比較
的長時間の後に〔5,10−CH−（6R）−THF〕−燐酸塩が
晶出するがこれを濾過分離して乾燥させる。6R異性体の
含有量70％（HPLCによる）。
〔5,10−CH−（6R）−THF〕−燐酸塩はまた、セラミ
型燐酸塩の蟻酸中の溶液に少量の2M水性燐酸を加えた場
合にも得られる。
例８ 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−マレイン酸塩 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕−マレイン酸塩30gを50
℃において125mlの１−メチル−２−ピロリドンの中に
溶解し、そして次に室温において攪拌する。長時間の後
に晶出した〔5,10−CH−（6R）−THF〕−マレイン酸塩
を濾過分離する。Ｒ型の含有量は78％である。
例９ 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トルオール−スルホン酸
塩 〔5,10−CH−（6R,S）−THF〕−トルオール−４−ス
ルホン酸塩の15gを40−50℃において28mlの蟻酸中に溶
解し、これに100mlの水を加え、次いで室温において攪
拌する。晶出した〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トルオ
ール−４−スルホン酸塩を濾過分離する。6R型の含有量
85％（HPLCによる）。
〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トルオール−４−スルホ
ン酸塩はまたそのR,S型化合物を１−メチル−２−ピロ
リドン（1g当り４〜6ml）またはジメチルアセトアミド
あるいはジメチルスルホキシド（共に1g当り約２〜3m
l）から再結晶させた場合にも得られる。
例10 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トリクロロ酢酸塩 50mlのジメチルスルホキシド中に10gの〔5,10−CH−
（6R,S）−THF〕−トリクロロ酢酸塩を溶解した溶液を
数時間攪拌し、次いで濾過する。濾過残渣は極めて大部
分が〔5,10−CH−（6S）−THF〕−トリクロロ酢酸塩よ
りなっている。濾液に水またはエタノールを加えると
〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トリクロロ酢酸塩が析出
する。6R型の割合は70％である（HPLCによる）。
例11 5,10−CH−（6S）−THF及び5,10−CH−（6R）−THFの各
分子内塩 5,10−CH−（6R,S）−THFの分子内塩10gを20mlの蟻酸
の中に溶解した溶液に50mlの水を加えて20℃において17
時間加熱する。析出した結晶を濾過分離する。このもの
は主として5,10−CH−（6S）−THFの分子内塩よりなっ
ている。その6S型の含有量は73％である。この操作を繰
り返すことによって6S型の含有割合が90％に上昇する。
母液にアセトンを加えると第２の結晶化物が析出する。
これを濾過分離して調べたところこのものは75％まで5,
10−CH−（6R）−THFの分子内塩よりなっている。
例12 〔5,10−CH−（6R）−THF〕Cl・HCl 200mlの蟻酸中に5,10−CH−（6R,S）−THFの分子内塩
100gを溶解した溶液に500mlの水を加えて20時間攪拌す
る。
析出した5,10−CH−（6S）−THFの分子内塩を濾過分
離する。濾液に強酸を加えるか、又はHClガスを濾液中
に導入する。ゆっくりと生じた析出物は〔5,10−CH−
（6R）−THF〕Cl・HCl・２H2Oよりなり、このものの6R
型の含有割合は95％である。
例13ないし18 上記例５ないし例12に記載したと同様な方法で下記の
ものを作ることができる。
〔5,10−CH−（6R）−THF〕−硝酸塩（例13） 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−硫酸塩（例14） 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−蓚酸塩（例15） 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−メタンスルホン酸塩（例1
6） 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−ベンゾールスルホン酸塩
（例17） 〔5,10−CH−（6R）−THF〕−トリクロロ酢酸塩（例1
8）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンテル・ミュルデル ドイツ連邦共和国、テンゲン‐ビュッスリ ンゲン、フォル・ヘギン（番地無し)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】5,10−メテニル−（6R,S）−テトラヒドロ
    葉酸並びにその塩を分離するにあたり、5,10−メテニル
    −（6R,S）−テトラヒドロ葉酸、その分子内塩又はこれ
    と強酸との塩を分別結晶によってジアステレオマー分離
    することを特徴とする、上記分離方法。
  2. 【請求項２】５−ホルミル−（6S）−テトラヒドロ葉酸
    並びにその塩を製造するにあたり、5,10−メテニル−
    （6R,S）−テトラヒドロ葉酸、その分子内塩及び（又
    は）これと強酸との塩を分別結晶によってジアステレオ
    マー分離し、得られた5,10−メテニル−（6R）−テトラ
    ヒドロ葉酸を加水分解剤により処理して、５−ホルミル
    −（6S）−テトラヒドロ葉酸に変える及び（又は）得ら
    れた遊離酸を塩基により処理し、その塩に変えることを
    特徴とする、上記化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸並
    びにその塩を製造するにあたり、5,10−メテニル−（6
    R,S）−テトラヒドロ葉酸、その分子内塩及び（又は）
    これと強酸との塩を分別結晶によってジアステレオマー
    分離し、得られた5,10−メテニル−（6R）−テトラヒド
    ロ葉酸を還元剤て処理して５−メチル−（6S）−テトラ
    ヒドロ葉酸に変える及び（又は）得られた遊離酸を塩基
    により処理してその塩に変えることを特徴とする、上記
    化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】ジアステレオマーの分離を少なくとも１つ
    以上の極性溶剤の中で分別結晶によって行う、請求項１
    ないし３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】分別結晶のために溶剤として極性有機溶剤
    を、そして結晶化剤として水性鉱酸を用いるか、または
    溶剤として水性濃厚鉱酸を、そして結晶化剤として水を
    使用する、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】溶剤として蟻酸を、そして結晶化剤として
    強酸の水性溶液を用いる、請求項１ないし５のいずれか
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸の
    カルシウム塩。
  8. 【請求項８】５−メチル−（6S）−テトラヒドロ葉酸の
    マグネシウム塩。
  9. 【請求項９】5,10−メテニル−（6R）−テトラヒドロ葉
    酸分子内塩並びに5,10−メテニル−（6R）−テトラヒド
    ロ葉酸の燐酸塩、硝酸塩、硫酸塩、トルオールスルホン
    酸塩、ベンゾールスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、
    シュウ酸、マレイン酸塩及びトリクロロ酢酸塩。
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