CN103102350A - 一种左亚叶酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备左亚叶酸盐的方法，将5，10-亚甲基四氢叶酸盐与金属氢氧化物或金属氧化物在pH值为8.0～10.0的缓冲溶液中反应。本发明的方法仅需一步操作即可得到产物左亚叶酸盐，且反应体系pH值易于控制，操作方法简便，具有较大的工业应用价值。

Description

一种左亚叶酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左亚叶酸盐的制备方法。
背景技术
左亚叶酸盐(式I，M2+为金属离子)是一类临床上广泛使用的药物。现有技术的制备方法主要采用将5，10-亚甲基四氢叶酸盐(式II，X为卤素)水解后，再用金属离子进行置换，得到相应的左亚叶酸盐。
Figure BDA0000107726410000011
上述传统的制备方法需要进行两步操作，且在长时间反应过程中需要反复调节体系pH值：水解过程中，需要始终调节体系pH值在一定范围内，而置换时，又需要再一次进行pH值的调节。
如文献(5-甲酰四氢叶酸钙合成的改进，医药工业，1986，17(10)，433-434)报道了左亚叶酸钙的制备方法：先将5，10-亚甲基四氢叶酸盐(式II化合物，X为Cl)溶解，在沸腾状态下水解两小时，其间不断用氢氧化钠溶液调节pH值为6.4-6.7，水解结束后，再调节pH值到7.2，加入二氯化钙进行置换，得到产物。
由此看出，现有技术方法操作繁琐，在调节反应体系pH值的过程中难以控制，特别是在产业化较大规模生产时造成操作失误，使体系pH值发生波动。
因此，需要提供一种更好的制备左亚叶酸盐的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备左亚叶酸盐的方法，使得操作简便，反应条件易于控制。
本发明要解决的技术问题是保持左亚叶酸盐制备过程中反应体系pH值稳定并解决操作繁琐的问题。
本发明人发现，将5，10-亚甲基四氢叶酸盐(式II化合物，X为氯或溴)与金属氧化物或金属氢氧化物在一定pH值的缓冲溶液中反应，可以直接得到左亚叶酸盐，缓冲溶液可以起到保持反应体系pH值稳定的作用。
本发明的技术方案是：
用式II化合物为原料制备式I化合物的方法，将式II化合物在pH值为8.0～10.0的缓冲溶液中与金属氧化物或金属氢氧化物反应，得到式I化合物；
Figure BDA0000107726410000021
式中，X为Cl或Br；M为Mg或Ca。
优选的反应条件是：
所述金属氧化物是氧化镁或氧化钙；所述金属氢氧化物是氢氧化镁或氢氧化钙。
所述缓冲溶液可以是pH值在8.0～10.0之间的常用缓冲溶液，优选巴比妥钠-盐酸缓冲溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液或硼砂-氢氧化钠缓冲溶液。
式II化合物与金属氧化物或金属氢氧化物的重量比为1∶0.1～1；
每1g式II化合物使用缓冲液10～50ml；
反应温度控制在60～100℃；
不同反应条件，反应时间不同，可用HPLC方法监测反应体系中反应产物含量达到90％以上为反应完毕。
本发明的优点是：
1、仅需一步操作就可得到产物左亚叶酸盐，而现有技术方法都需要两步操作。
2、反应体系pH值易于控制，操作方法简便。使用缓冲溶液，保持了整个反应过程中体系pH值稳定，同时避免了手动反复调节pH值。
由于具有以上效果，本方法在产业上具有较大的应用价值。
具体实施方式
下面实施例中所述反应条件仅为对本发明的技术方案的举例说明，但制备本发明的产物并不限于实施例中所用的成分及含量，可以有多种选择。
以下实施例1～4中：
1.所用原料化合物II采用以下方法制备：
Figure BDA0000107726410000031
2.产物的HPLC检测条件为：
检测仪器：Waters2695-2487；
色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm 5um)；
检测波长：254nm；
流动相：乙腈-10％四丁基氢氧化铵-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(160∶20∶820)，用磷酸调pH值为6.8士0.2；
柱温：35℃。
3.测定pH值所用的仪器为梅特勒FE20酸度计。
4.所用到的缓冲溶液的配制方法如下：
巴比妥钠-盐酸缓冲溶液：
pH值8.5：取1000ml 0.04M巴比妥钠水溶液，加入43.2ml 0.2N盐酸，即得。
pH值9.0：取1000ml 0.04M巴比妥钠水溶液，加入16.5ml 0.2N盐酸，即得。
甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液：
pH值9.4：取50ml 0.2M甘氨酸水溶液与16.8ml 0.2N NaOH水溶液，加水稀释至200ml，即得。
硼砂-氢氧化钠缓冲溶液：
pH值9.8：取60ml 0.2mol/L硼砂水溶液，加入40ml 0.2mol/L NaOH水溶液，即得。
实施例1左亚叶酸钙的制备
5L三口瓶中加入pH值8.5的巴比妥钠-盐酸缓冲溶液2500ml，加热至95～100℃，投入式II(X为氯)化合物100g、氢氧化钙100g，搅拌反应，用HPLC监控，当反应产物含量大于90％时，降至室温，过滤，滤饼用500ml 5～10℃的水洗涤，抽干，减压干燥，得左亚叶酸钙粗品70g，含量95.4％。
实施例2左亚叶酸钙的制备
5L三口瓶中加入pH值9.0的巴比妥钠-盐酸缓冲溶液5000ml，加热至85～90℃，投入式II(X为溴)化合物100g、氧化钙15g，搅拌反应，用HPLC监控，当反应产物含量大于90％时，降至室温，过滤，滤饼用600ml 5～10℃的水洗涤，抽干，减压干燥，得左亚叶酸钙粗品56g，含量96.7％。
实施例3左亚叶酸镁的制备
5L三口瓶中加入pH值9.4的甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液1000ml，加热至60～65℃，投入式II(X为氯)化合物100g、氢氧化镁30g，搅拌反应，用HPLC监控，当反应产物含量大于90％时，降至室温，过滤，滤饼用450ml 5～10℃的水洗涤，抽干，减压干燥，得左亚叶酸镁粗品55g，含量96.1％。
实施例4左亚叶酸钙的制备
5L三口瓶中加入pH值9.8的硼砂-氢氧化钠缓冲溶液3500ml，加热至78～82℃，投入式II(X为氯)化合物100g、氢氧化钙50g，搅拌反应，用HPLC监控，当反应产物含量大于90％时，降至室温，过滤，滤饼用600ml 5～10℃的水洗涤，抽干，减压干燥，得左亚叶酸钙粗品64g，含量95.1％。

Claims (6)

1.用式II化合物为原料制备式I化合物的方法，其特征是将式II化合物在pH值为8.0～10.0的缓冲溶液中与金属氧化物或金属氢氧化物反应，得到式I化合物；
式中，X为Cl或Br；M为Mg或Ca。
2.权利要求1所述的方法，所述金属氧化物是氧化镁或氧化钙；所述金属氢氧化物是氢氧化镁或氢氧化钙。
3.权利要求1所述的方法，所述缓冲溶液选自巴比妥钠-盐酸缓冲溶液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲溶液或硼砂-氢氧化钠缓冲溶液。
4.权利要求1所述的方法，式II化合物与金属氧化物或金属氢氧化物用量的重量比为1∶0.1～1；
5.权利要求1所述的方法，每1g式II化合物使用缓冲液10～50ml；
6.权利要求1所述的方法，反应温度是60～100℃。
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