CN105085552A - 一种比阿培南粗品的精制方法 - Google Patents

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梁西周
葛宗明
王吉喜
黄頲
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Abstract

本发明公开了一种比阿培南粗品的精制方法，包括如下步骤：(1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量为30-80％；(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；(3)滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到比阿培南化合物精品。本发明的化合物性质稳定，方法简单、易于生产且能够有效制备比阿培南，提高了比阿培南的产出率，降低了溶剂的使用量。

Description

一种比阿培南粗品的精制方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。
背景技术
比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于一般有机溶剂。对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。
比阿培南的溶解性决定了其精制的效果，实验发现：其在室温下在纯化水的溶解度较差，1g比阿培南需要35mL至40mL纯化水才能溶解，如果升高溶解温度，比阿培南的溶解度也会相应的升高，但是随着温度的升高，其降解加快，80℃约15min可以降解40％左右；其在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等脂肪醇及丙酮、丁酮等脂肪酮中几乎不溶；其在乙酸、丙酸等有机脂肪酸中的溶解度也很小；其在盐酸、硫酸、硝酸等无机酸溶液中的溶解度与纯化水中的溶解度相差不大；其在氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱水溶液中的溶解度纯化水中的溶解度相差不大。
现行的通过纯化水溶解使用反溶剂如乙醇和丙酮析出比阿培南固体的方法使用的溶剂量较大，通常1g比阿培南需要25g以上的纯化水才能溶解，同时需要大约40-50g反溶剂才能使比阿培南固体析出结晶，所以其规模难以扩大，如1000L反应结晶釜只能精制不到10kg比阿培南产品。
目前，缺乏一种性质稳定，产出率高的比阿培南粗品的精制方法。
发明内容
为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一种性质稳定，产出率高的比阿培南粗品的精制方法。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案的如下：本发明提供了一种比阿培南粗品的精制方法，包括如下步骤：
(1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量为30-80％；
(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；
(3)滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到比阿培南化合物精品。
进一步地，在步骤(1)中，将100g比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液为400-500mL；
在步骤(2)中，将3.0g活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；
在步骤(3)中，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；、
在步骤(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到423g比阿培南化合物精品。
进一步地，在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为5-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为1-20：1，所述温度为0-80℃；在步骤(2)中，加入活性炭的用量为比阿培南粗品固体量的1-30％。
更进一步地，在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为30-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为3-13：1，所述温度为10-60℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的3-20％。
进一步地，在步骤(1)中，所述甲酸的质量百分含量为60-80％，所述甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为5-8：1，所述温度为20-40℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的5-15％。
进一步地，在步骤(3)中，所述反溶剂为饱和脂肪醇或饱和脂肪酮中的任意一种。
更进一步地，在步骤(3)中，所述饱和脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种；所述饱和脂肪酮为丙酮或丁酮中的任意一种。
进一步地，在步骤(3)中，所述反溶剂为乙醇或丙酮中的任意一种。
有益效果：本发明的化合物性质稳定，方法简单、易于生产且能够有效制备比阿培南，精制后的化合物得率和纯度比较高，降低了溶剂的使用量，制得的产品具有高纯度和低溶剂残留的优点，得到较高的比阿培南收率和产品的质量。本发明是新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好的杀菌作用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
本发明使用的比阿培南粗品为南京先声东元制药有限公司自制，其余试剂如无特别说明均为分析纯试剂。
本发明提供了一种比阿培南化合物粗品，其主要成分的结构如式I所示：
本发明所述的比阿培南粗品的精制方法，包括如下步骤：
(1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量为30-80％；所述甲酸水溶液为400-500mL；
(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；
(3)滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到423g比阿培南化合物精品。
在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为5-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为1-20：1，所述温度为0-80℃；在步骤(2)中，加入活性炭的用量为比阿培南粗品固体量的1-30％。
在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为30-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为3-13：1，所述温度为10-60℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的3-20％。
在步骤(1)中，所述甲酸的质量百分含量为60-80％，所述甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为5-8：1，所述温度为20-40℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的5-15％。
在步骤(3)中，所述反溶剂为饱和脂肪醇或饱和脂肪酮中的任意一种。
在步骤(3)中，所述饱和脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种；所述饱和脂肪酮为丙酮或丁酮中的任意一种。
在步骤(3)中，所述反溶剂为乙醇或丙酮中的任意一种。滤膜的孔隙是必要的，因为0.22μm才能过滤除去其中的细菌；反溶剂基本是纯溶剂，通常即99.5％以上的溶剂，滴加反溶剂的量以有固体析出为准。
实施例1
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL80％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL95％乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到84.6g比阿培南精品。收率84.6％。
实施例2
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL60％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL95％乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到86.2g比阿培南精品。收率86.2％。
实施例3
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL50％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL95％乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到87.2g比阿培南精品。收率87.2％。
实施例4
室温下100g比阿培南粗品溶于400mL50％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1200mL95％乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到89.0g比阿培南精品。收率89.0％。
实施例5
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL30％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL95％乙醇。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到88.2g比阿培南精品。收率88.2％。
实施例6
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL80％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL丙酮。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到82.4g比阿培南精品。收率82.4％。
实施例7
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL60％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL丙酮。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到83.6g比阿培南精品。收率83.6％。
实施例8
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL50％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL丙酮。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到85.4g比阿培南精品。收率85.4％。
实施例9
室温下100g比阿培南粗品溶于400mL50％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加800mL丙酮。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到86.4g比阿培南精品。收率86.4％。
实施例10
室温下100g比阿培南粗品溶于500mL30％甲酸纯化水溶液中，加入3.0g活性炭搅拌脱色15min，过滤，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加1000mL丙酮。滴加完毕后，搅拌反应2h，过滤。干燥，得到89.2g比阿培南精品。收率89.2％。
对比例
在氮气保护下，将10％氢氧化钠溶液300ml温度25℃，加入比阿培南粗品100g(纯度90％)，搅拌5分钟，加入活性炭1.5g，搅拌均匀，过滤除去活性炭，滤液降温至0℃，快速搅拌4小时，保持温度在0-5℃，过滤，得比阿培南化合物69.4g，经中国药典2010年版二部比阿培南有关物质检测，单一最大杂质0.03％，总杂质0.11％，在水中易溶，各种有机溶剂残留低于0.3‰。母液中加入300ml乙酸乙酯，保持0-5搅拌，1小时后开始滴加300ml乙酸乙酯，30分钟滴完，保持搅拌2小时后过滤，得回收比阿培南18.0g。收率18.0％。
表1为本发明的实施例1至实施例10以及对比率的得率比较表。
表1
从表1可以看出，本发明的实施例1至实施例9的收率高于对比例的收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种比阿培南粗品的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)室温下，将比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量为30-80％；
(2)将活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；
(3)滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到比阿培南化合物精品。
2.根据权利要求1所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(1)中，将100g比阿培南粗品溶于甲酸水溶液中，所述甲酸水溶液为400-500mL；
在步骤(2)中，将3.0g活性炭加入上述溶液中，搅拌脱色15-30min；
在步骤(3)中，滤液经0.22μm滤膜过滤后，将滤液转移至2000mL反应瓶中，滴加800-1000mL的反溶剂，滴加完毕后，搅拌反应2h结晶；
在步骤(4)过滤上述溶液中的固体，干燥得到84.6g比阿培南化合物精品。
3.根据权利要求1所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为5-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为1-20：1，所述温度为0-80℃；在步骤(2)中，加入活性炭的用量为比阿培南粗品固体量的1-30％。
4.根据权利要求3所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(1)中，甲酸的质量百分含量为30-98％，甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为3-13：1，所述温度为10-60℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的3-20％。
5.根据权利要求4的所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述甲酸的质量百分含量为60-80％，所述甲酸溶液与阿培南粗品的体积重量比为5-8：1，所述温度为20-40℃；在步骤(2)中，加入活性炭占溶液总质量的5-15％。
6.根据权利要求1所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述反溶剂为饱和脂肪醇或饱和脂肪酮中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述饱和脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种；所述饱和脂肪酮为丙酮或丁酮中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的比阿培南粗品的精制方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述反溶剂为乙醇或丙酮中的任意一种。
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