CN102146030A

CN102146030A - 一种制备精氨匹林的方法

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Publication number: CN102146030A
Application number: CN2011100289573A
Authority: CN
Inventors: 江立新; 张瑾; 陈昀
Original assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2011-01-26
Publication date: 2011-08-10

Abstract

本发明公开了一种制备精氨匹林的方法，该方法包括以下步骤：将阿司匹林溶解于无水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸馏水至溶液澄清，过滤，滤液中加入无水乙醇，冰浴搅拌析晶，然后经分离、干燥，制得精氨匹林。本发明方法操作简单可行、收率高、成本低，产品结晶纯度高、质量稳定。

Description

一种制备精氨匹林的方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种制备精氨匹林的方法。

背景技术

精氨匹林(L-Arginine acetylsalicylate)，如式I所示，又名精氨酸阿司匹林，精氨酸乙酰水杨酸。化学名称为：L-精氨酸单[2-(乙酰氧基)苯甲酸]盐，CAS登记号为37466-21-0，分子量354.36。

式I

精氨匹林外观为白色结晶性粉末；含量：按干燥品计算，含阿司匹林(C9H8O4)应为48.0％-53.0％，含L-精氨酸(C6H14N4O2)应为47.0％-52.0％；用途：用于发热及轻、中度疼痛的对症处理。

精氨匹林为阿司匹林和精氨酸的复盐，能抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，其不仅保持了阿司匹林的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质，其良好的水溶性，使这一抗风湿止痛的老药可制成制剂，不仅用量减少，而且更速效，已成为更方便的止痛新药。

本品供肌肉注射时，可避免因口服阿司匹林时所产生的胃肠刺激，宜于儿童使用，毒性较低，使用比较安全。本品主要用于发热及轻、中度疼痛的对症处理，如头痛、肌肉痛、牙痛、痛经，以及活动性风湿病、类风湿性关节炎、创伤及手术后疼痛等。

精氨匹林为白色结晶性粉末，目前市售的精氨匹林要求必须符合国家药品标准WS-10001-(HD-1234)-2002，该标准要求：按干燥品计算，精氨匹林中含阿司匹林48.0％-53.0％，含精氨酸47.0％-52.0％，同时要求游离水杨酸小于1.0％。

目前，精氨匹林主要有以下制备方法：

1、美国专利公开说明书US3487103，提出了应用离子交换树脂的方法制备阿司匹林精氨酸盐，但这一方法操作过程复杂、设备要求高、溶剂量大、产率比较低、成本较高，不利于工业化生产。

2、中国专利申请200910116234.1、“阿司匹林精氨酸盐的制备方法”，公开了将阿司匹林和精氨酸分别溶于1-4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶液中，两相搅拌下将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液混悬浊液中，在0-65℃的温度和常压下反应生成阿司匹林精氨酸盐晶体的方法。对该发明的方法进行研究发现：

1)由于阿司匹林为碱性结构，易水解。遇湿气则水解成水杨酸和醋酸，且随温度升高，水解率也增加。该方法采用小于95％的乙醇溶解阿司匹林，会促进阿司匹林的水解，使最终产品的游离水杨酸含量升高，产品稳定性差。

2)该方法采用将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液中进行反应，反应液中精氨酸的量与加入的阿司匹林相比处于绝对多数，致使精氨酸反应不充分，含量偏低。

3)该法制备的精氨匹林中分别含阿司匹林和精氨酸51.2％-53.8％和45.6％-46.8％，不符合国家药品标准WS-10001-(HD-1234)-2002的要求。因此该方法制备的产品稳定性差，不适宜长期存放，纯度也不符合要求。

因此，需要一种可以减少阿司匹林水解、符合国家标准，增加产品稳定性，能够长期存放的制备精氨匹林的方法。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术所存在的不足之处，提供一种生产成本低、操作简单、质量稳定的精氨匹林的制备方法。

本发明提供的一种制备精氨匹林的方法，包括以下步骤：将阿司匹林溶解于无水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸馏水至溶液澄清，过滤，滤液中加入无水乙醇，冰浴搅拌析晶，然后经分离、干燥，制得精氨匹林。

本发明提供了一种精氨匹林的制备方法，进一步优选，该方法包括以下步骤：

1)将阿司匹林加入到无水乙醇中，得到阿司匹林醇溶液；

2)按照精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1-1.1，将精氨酸加入到阿司匹林醇溶液中，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，过滤，得溶液；

3)将步骤2)所得溶液中加入适量无水乙醇，然后冰浴降温，搅拌析晶；

4)分离结晶，真空干燥，得精氨匹林产品。

本发明提供的一种精氨匹林的制备方法，更进一步优选，该方法包括以下步骤：

1)将阿司匹林加入到无水乙醇中，搅拌使完全溶解，溶解温度控制在15-33℃，得到阿司匹林醇溶液；

2)将上述阿司匹林醇溶液降至室温，按照精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1-1.1，加入精氨酸，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水的滴加时间控制在10-30分钟，过滤，得溶液；

3)将步骤2)所得溶液中加入适量无水乙醇，开始冰浴降温，搅拌析晶，总析晶时间为12-24h；

4)分离结晶，40-50℃真空干燥12h，得精氨匹林。

上述精氨匹林的制备方法，其中加入无水乙醇的量为蒸馏水的体积的10-18倍。

本发明提供的精氨匹林的制备方法，具有以下优点：

1、本发明所得精氨匹林产品质量均符合国家药品标准WS-10001-(HD-1234)-2002的要求；

2、本发明精氨匹林的生产方法操作比较简单，且收率较高，因此产品的成本较低。

2、本发明方法整个制备过程均在较低的温度(小于33℃)下进行，所得精氨匹林结晶纯度高，晶体稳定性好。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

1、称取80g(0.444mol)阿司匹林加入反应瓶中，再加入360ml无水乙醇，水浴加热至33℃，搅拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；

2、将上述阿司匹林醇溶液冰浴降温至25℃，加入固体精氨酸76.8g(0.441mol)，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水用量120ml，过滤，得到溶液；

3、在上述所得溶液中加入无水乙醇1500ml，开始冰浴降温，并搅拌析晶12h；

4、分离结晶，50℃真空干燥10h，得精氨匹林产品122g，收率78％，精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.33％，精氨酸为48.85％；游离水杨酸为0.15％。

实施例2

1、称取80g(0.444mol)阿司匹林加入反应瓶中，再加入480ml无水乙醇，水浴加热至30℃，搅拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；

2、将上述阿司匹林醇溶液冰浴降温至20℃，加入固体精氨酸75g(0.430)，然后边搅拌边滴加蒸馏水至溶液澄清，蒸馏水用量125ml，过滤，得到溶液；

3、在上述所得溶液中加入无水乙醇1500ml，开始冰浴降温，并搅拌析晶14h；

4、分离结晶，45℃真空干燥10h，得精氨匹林产品125g，收率80％，精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.24％，精氨酸为48.92％；游离水杨酸为0.14％。

实施例3

1、称取80g(0.444mol)阿司匹林加入反应瓶中，再加入640ml无水乙醇，水浴加热至25℃，搅拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；

2、将上述阿司匹林醇溶液降温至18℃，加入固体精氨酸72g(0.413mol)，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水用量115ml，过滤，得溶液；

3、在上述所得溶液中加入无水乙醇1200ml，开始冰浴降温，并搅拌析晶16h；

4、分离结晶，40℃真空干燥12h，得精氨匹林产品130g，收率83％，精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.52％，精氨酸为49.04％；游离水杨酸为0.12％。

实施例4

1、称取80g(0.444mol)阿司匹林加入反应瓶中，再加入360ml无水乙醇，水浴加热至30℃，搅拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；

2、将上述阿司匹林醇溶液降温至20℃，加入固体精氨酸77g(0.442mol)，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水用量127ml，过滤，得溶液；

3、在上述所得溶液中加入无水乙醇910ml，使溶液总的醇水比为10，开始冰浴降温，并搅拌析晶18h；

4、分离结晶，40℃真空干燥12h，得精氨匹林产品118g，收率75％，精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.02％，精氨酸为49.24％；游离水杨酸为0.16％。

实施例5

1、称取80g(0.444mol)阿司匹林加入反应瓶中，再加入640ml无水乙醇，水浴加热至30℃，搅拌使完全溶解，得到阿司匹林醇溶液；

2、将上述阿司匹林醇溶液降温至20℃，加入固体精氨酸77g(0.442mol)，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水用量130ml，过滤，得溶液；

3、在上述所得溶液中加入无水乙醇1700ml，使溶液总的醇水比为18，开始冰浴降温，并搅拌析晶18h；

4、分离结晶，40℃真空干燥12h，得精氨匹林产品132g，收率84％，精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.12％，精氨酸为48.94％；游离水杨酸为0.12％。

对比例：

采用专利200910116234.1的实施例1作为对比例，具体制备方法如下：

将阿司匹林5g溶于30ml的95％的乙醇中，将精氨酸4.85g混悬于15ml 80％的乙醇中，按10ml/min的滴加速度进行滴加，60℃下将阿司匹林溶液滴加到精氨酸混悬液中，滴加完毕，精氨酸固体小时，反应溶液澄清，10分钟后，阿司匹林精氨酸盐沉淀出现，继续搅拌至约30℃停止，在0℃的冰箱放置过夜，抽虑，收集产物，使用95％的乙醇洗涤三次，每次用95％的乙醇用量为20ml，40℃下干燥，检测游离水杨酸为0.58％.

实验例1：

发明人采用无水乙醇进行实验，发现制备得到的精氨匹林符合国家标准的要求。

常规认为，精氨匹林的制备过程中，精氨酸与阿司匹林的摩尔比应该为1∶1，或者为了使得反应进行的比较完全，会使某个物质的量过量。因此，发明人对精氨酸和阿司匹林的用量和无水乙醇、纯化水的用量进行了筛选，反应结果见表1：

表1

注：上表中无水乙醇(A+B)，其中A是指溶解阿司匹林的无水乙醇的量，B是指步骤3)中加入的析晶用无水乙醇的量。

由于产品的PH值标准是4.5-6.5，阿司匹林呈酸性，而精氨酸呈强碱性，虽然两者之间反应的理论配比应该精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1，在实际反应过程中应使阿司匹林稍过量，以使产品具有良好的PH值，如上表所示，最终发现精氨酸与阿司匹林的摩尔比在1∶1-1.1均能达到产品质量的要求。

如上表所示，无水乙醇的使用量直接影响产品的收率，溶液的醇水比(即上表中A+B与C的比例)增大，产品的收率随之增大，当溶液的醇水比达到18后，再增加无水乙醇的使用量，收率即无明显的增加了，因此，确定溶液的醇水比为10-18。

实验例2：稳定性实验

对实施例1-3和对比例进行稳定性实验，主要检测精氨匹林中游离水杨酸的含量。

游离水杨酸的检测方法：取本品0.1g，精密称定，加水溶解后，加4滴2mol/l的盐酸溶液(空白加2滴)，再加0.5ml 10％硫酸铁铵溶液，加水定容至100ml，按照紫外分光光度法，在530nm处检测吸收度A，根据公式测算溶液中游离水杨酸的含量。

1、50℃，保存3周，结果见表3

表2：50℃下保存3周

时间	0	1周	2周	3周
					实施例1	0.15％	0.55％	1.14％	1.56％
实施例2	0.14％	0.52％	1.06％	1.43％
					实施例3	0.12％	0.49％	1.12％	1.55％
实施例4	0.16％	0.58％	1.20％	1.62％
					实施例5	0.12％	0.43％	1.02％	1.32％
对比例	0.58％	1.28％	1.95％	2.49％

2、40℃，保存3周，结果见表2：

表3：40℃下保存3周

时间	0	1周	2周	3周
					实施例1	0.15％	0.40％	0.61％	1.13％
实施例2	0.14％	0.41％	0.65％	1.04％

实施例3	0.12％	0.35％	0.56％	0.92％
					实施例4	0.16％	0.46％	0.66％	1.18％
实施例5	0.12％	0.32％	0.54％	1.06％
					对比例	0.58％	0.92％	1.58％	2.28％

3、室温下，保存24个月，结果见表4

表4：室温下保存24个月

时间

0

3月

6月

12月

18月

24月

实施例1

0.15％

0.28％

0.35％

0.49％

0.71％

0.97％

实施例2

0.14％

0.26％

0.32％

0.47％

0.68％

0.90％

实施例3

0.12％

0.29％

0.36％

0.56％

0.77％

0.96％

实施例4

0.16％

0.28％

0.39％

0.57％

0.72％

0.95％

实施例5

0.12％

0.24％

0.33％

0.46％

0.62％

0.89％

对比例

0.58％

0.89％

1.36％

-

以上1-3项稳定性实验的结果显示：精氨匹林的贮存条件应为室温，而对比例所得样品在室温放置6个月检测时，其游离水杨酸的含量即超标，本发明实施例的样品在室温放置24个月后，其游离水杨酸的检测均合格，因此室温下，本发明制备的精氨匹林稳定性好。

结论：本发明制备的精氨匹林收率和纯度高，稳定性好，符合国家标准要求。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种制备精氨匹林的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将阿司匹林溶解于无水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸馏水至溶液澄清，过滤，滤液中加入无水乙醇，冰浴搅拌析晶，然后经分离、干燥，制得精氨匹林。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1-1.1。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

4)分离结晶，50℃以下真空干燥12h，得精氨匹林。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，加入的无水乙醇的总量为加入蒸馏水体积的10-18倍。