CN105399647A - 一种制备精氨匹林的方法 - Google Patents

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胡媛
吴言俊
李士桥
韦亚锋
魏珺璇
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part

Abstract

本发明提供一种制备精氨匹林的方法，其为将阿司匹林溶解于无水乙醇中，将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，先分别进行无菌过滤脱色除杂，然后再按照精氨酸：阿司匹林的摩尔比为1：(1～1.1)的配比混合，提高醇水比例使产品结晶析出，过滤、真空干燥即可制得精氨匹林。本发明方法操作简单可行、收率高，简化了生产工艺，产品质量稳定。

Description

一种制备精氨匹林的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体是一种制备精氨匹林的方法。
背景技术
阿司匹林，又名乙酰水杨酸，是由水杨酸与无水醋酸相作用而成的一种解热镇痛药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风温和抗血小板聚集等多方面的药理作用。在干燥空气中稳定，遇潮即缓缓水解成水杨酸和醋酸，水溶液呈酸性反应。
L-精氨酸是蛋白质合成中的编码氨基酸，属于人体必需的8种氨基酸之一。身体需要它行使多种功能。例如，它刺激人体释放特定化学品，如胰岛素和人类生长激素等。这种氨基酸还帮助清除体内的氨并有促进伤口愈合的作用。人体产生肌氨酸也需要它。在分解L-精氨酸时会产生一氧化氮，因此能扩张血管增加血流量。
精氨匹林是利用精氨酸的碱性与阿司匹林的酸性形成的可溶性复盐。精氨匹林能抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，用于发热及轻、中度疼痛的对症处理。
精氨匹林最初于上世纪70年代在法国推出，国内于80年代初研发应用。作为肌肉注射和静脉注射等非胃肠道制剂，避免了阿司匹林的严重的胃肠道副作用。但对于轻症病人和需长期用药的病人，注射给药难以推广，因此国内于1998年推出了精氨匹林片剂。
从目前已有的相关合成专利来看，如CN20081017203.5、CN20091009026.3、CN20091011623.4、CN20091021067.1等，精氨匹林的合成工艺难度较大：(1)精氨酸与阿司匹林成盐从溶解到析出的时间窗较短，不利于完成产品的无菌过滤；(2)为了延长过滤的窗口期而加大溶剂的用量，又会造成后面步骤的析晶困难。目前本品的原料药销售价格较高，临床上用量较大，生产的厂家较少，因此如何改进精氨匹林的生产工艺就成了研究的重点。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术所存在的不足之处，提供一种生产成本低、操作简单、质量稳定的精氨匹林的制备方法。
本发明提供一种制备精氨匹林的方法，其为将阿司匹林溶解于无水乙醇中，将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，先分别进行无菌过滤脱色除杂，然后再按照精氨酸：阿司匹林的摩尔比为1：(1～1.1)的配比混合，提高醇水比例使产品结晶析出，过滤、真空干燥即可制得精氨匹林。
其中，所述将阿司匹林溶解于无水乙醇中，阿斯匹林与无水乙醇的质量体积比为1：(3～4)(即1g阿斯匹林溶于3～4ml无水乙醇中，以此类推)。
其中，所述将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1：(0.99～1.50)。
其中，所述溶解，50℃水浴加热下进行。
其中，所述提高醇水比例为加入无水乙醇。
其中，所述真空干燥的温度为40℃。
其中，所述过滤为抽滤。
其中，所述混合为将精氨酸溶液搅拌滴加入阿司匹林溶液。
其中，所述混合，在50℃水浴下搅拌30分钟。
本发明提供的制备精氨匹林的方法，具体步骤如下：
1)将阿司匹林溶解于无水乙醇中，阿斯匹林与无水乙醇的质量体积比为1：(3～4)，无菌过滤脱色除杂，得到无菌阿司匹林溶液；
2)将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1：(0.99～1.5)，无菌过滤脱色除杂，得到无菌精氨酸溶液；
3)将无菌精氨酸溶液按照精氨酸：阿司匹林摩尔比为1：(1～1.1)滴加入无菌阿司匹林溶液中，50℃水浴搅拌反应30分钟；
4)加入与无菌阿司匹林溶液所用溶剂同体积的无水乙醇，按每小时4～5℃的速度降温至5～10℃搅拌析晶；
5)经过滤、真空干燥4～6小时，制得成品精氨匹林。
本发明还提供所述制备精氨匹林的方法在制药中的应用。
本发明提供的制备精氨匹林的方法的优点如下：
1、本发明所得精氨匹林产品质量均符合国家无菌药品标准的要求；
2、本发明在精氨酸与阿司匹林成盐前，先分别进行两者的无菌过滤脱色除杂，避免了成盐后过滤由于窗口期短，过滤中途析出晶体堵塞过滤器的可能性。
3、本发明精氨匹林的析晶操作比较简单，且速度较快，因此缩短了产品的生产周期，提高了生产效率。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
取30g阿司匹林溶于90ml无水乙醇中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。取29gL-精氨酸溶于29ml蒸馏水中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。将L-精氨酸溶液搅拌滴加入阿司匹林溶液，50℃下反应30分钟后，加入析出用无水乙醇90ml，按每小时4～5℃的速度降温至5～10℃搅拌析晶。抽滤，40℃真空干燥4～6小时，得精氨匹林产品46.0g，总收率为82.1％，且产品质量完全符合国家标准。精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.2％，精氨酸为48.5％，游离水杨酸为0.15％，干燥失重0.1％，炽灼残渣0.1％。
实施例2
取40g阿司匹林溶于120ml无水乙醇中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。取35.2gL-精氨酸溶于35ml蒸馏水中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。将L-精氨酸溶液搅拌滴加入阿司匹林溶液，50℃下反应30分钟后，加入析出用无水乙醇120ml，按每小时4～5℃的速度降温至5～10℃搅拌析晶。抽滤，40℃真空干燥4～6小时，得精氨匹林产品得精氨匹林产品57.8g，总收率为85％，且产品质量完全符合国家标准。精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为51.0％，精氨酸为48.0％，游离水杨酸为0.14％，干燥失重0.1％，炽灼残渣0.1％。
实施例3
取60g阿司匹林溶于180ml无水乙醇中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。取55.3gL-精氨酸溶于55ml蒸馏水中，于50℃水浴加热促使其溶解，无菌过滤脱色除杂。将L-精氨酸溶液搅拌滴加入阿司匹林溶液，50℃下反应30分钟后，加入析出用无水乙醇180ml，按每小时4～5℃的速度降温至5～10℃搅拌析晶。抽滤，40℃真空干燥4～6小时，得精氨匹林产品得精氨匹林产品88.6g，收率83％，且产品质量完全符合国家标准。精氨匹林含量，按干燥品计算，阿司匹林为50.4％，精氨酸为48.5％，游离水杨酸为0.12％，干燥失重0.1％，炽灼残渣0.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，如：改变溶剂用量、有机溶剂种类，以及调节盐析时用量配比等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备精氨匹林的方法，其特征在于，其为将阿司匹林溶解于无水乙醇中，将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，先分别进行无菌过滤脱色除杂，然后再按照精氨酸：阿司匹林的摩尔比为1：(1～1.1)的配比混合，提高醇水比例使产品结晶析出，过滤、真空干燥即可制得精氨匹林。
2.根据权利要求1所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述将阿司匹林溶解于无水乙醇中，阿斯匹林与无水乙醇的质量体积比为1：(3～4)。
3.根据权利要求2所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1：(0.99～1.50)。
4.根据权利要求3所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述溶解，50℃水浴加热下进行。
5.根据权利要求4所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述提高醇水比例为加入无水乙醇。
6.根据权利要求5所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为40℃。
7.根据权利要求6所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述过滤为抽滤。
8.根据权利要求7所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，所述混合，在50℃水浴下搅拌30分钟。
9.根据权利要求1所述的制备精氨匹林的方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)将阿司匹林溶解于无水乙醇中，阿斯匹林与无水乙醇的质量体积比为1：(3～4)，无菌过滤脱色除杂，得到无菌阿司匹林溶液；
2)将精氨酸粉末溶解于蒸馏水中，精氨酸与蒸馏水的质量体积比为1：(0.99～1.5)，无菌过滤脱色除杂，得到无菌精氨酸溶液；
3)将无菌精氨酸溶液按照精氨酸：阿司匹林摩尔比为1：(1～1.1)滴加入无菌阿司匹林溶液中，50℃水浴搅拌反应30分钟；
4)加入与无菌阿司匹林溶液所用溶剂同体积的无水乙醇，按每小时4～5℃的速度降温至5～10℃搅拌析晶；
5)经过滤、真空干燥4～6小时，制得成品精氨匹林。
10.权利要求1-9任一项所述的制备精氨匹林的方法在制药中的应用。
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