CN102153482B - 注射级盐酸氨溴索的精制方法和产品及其注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物精制提纯方法及其产品领域；特别是盐酸氨溴索原料药的精制提纯方法及其产品及应用领域。注射级盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于：取纯度为99.0％以上的盐酸氨溴索原料，以1∶5.5～9.2的比例，加入70.2％～88％体积比的乙醇水溶液，单位g/ml；加热回馏至充分溶解；停止加热，冷却结晶析出盐酸氨溴索；滤除溶剂得到结晶，干燥即得。本发明制得的注射级的盐酸氨溴索原料中杂质B不超过0.03％，杂质E不超过0.002％，除杂质B和E以外的总杂质不超过0.03％；纯度达99.9％以上。
Description
技术领域
本发明属于化合物精制提纯方法及其产品领域；特别是盐酸氨溴索原料药的精制提纯方法及其产品及应用领域。
背景技术
盐酸氨溴索化学名为：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐，其结构如下所示：
盐酸氨溴索是新一代呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成与分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛功能，促进粘液纤毛转动。与第一代和第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成与分泌，从而有力地增加粘液运转，促进排痰。
目前市场上所销售的盐酸氨溴索制剂有口服制剂和注射剂两大类型，其中，注射液分进口和国产两种，进口盐酸氨溴索注射液的有效期为5年，国产盐酸氨溴索注射液的有效期只有2年。之所以如此，是因为注射剂中的有关物质增长过快，超过标准范围(总杂质不得过1.0％)。另外，国内市场上销售的盐酸氨溴索原料没有口服和注射级的区分，纯度仅要求99.0％以上；中国药典中也没有注射级盐酸氨溴索原料的质量标准；在盐酸氨溴索原料的质量标准中，有关物质项下只控制总杂质而没有具体杂质控制的细分标准。
欧洲药典2002年版盐酸氨溴索原料药质量标准列出5个已知杂质，分别为：
杂质A：化学名称为：(2-氨基-3，5-二溴苄基)甲醇，分子式为：C7H7Br2NO，略溶于水。
杂质B：化学名称为：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐，分子式为：C14H18Br2N2O HCl，溶于水。
杂质C：化学名称为：反式-4-{[(E)-2-氨基-3，5-二溴苄基]氨基}环己醇，分子式为：C13H16Br2N2O，微溶于水。
杂质D：化学名称为：顺式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式为：C13H18Br2N2O HCl，略溶于水。
杂质E：化学名称为：(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛，分子式为：C7H5Br2NO。几乎不溶于水。
但是在进口盐酸氨溴索注射液质量标准中对有关物质也只是以外标法计算杂质的含量，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐(杂质B)和(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛(杂质E)的总量不得过盐酸氨溴索标示量的1％。
发明内容
本发明的第一个目的是克服现有技术的不足，提供一种注射级盐酸氨溴索的精制方法，提高现有的盐酸氨溴索原料的纯度，同时方法简便可行。
本发明的第二个目的是提供一种注射级盐酸氨溴索，使其中的杂质得到有效控制，纯度达到99.9％。
本发明的第三个目的是提供一种盐酸氨溴索注射液，提高其稳定性将有效期延长至5年；同时提高药品的质量及其临床使用中的安全性。
本发明的第一个目的是这样实现的：
注射级盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于：取纯度为99.0％以上的盐酸氨溴索原料，以1∶5.5～9.2的比例，加入70.2％～88％体积比的乙醇水溶液，单位g/ml；加热回馏至充分溶解；停止加热，冷却结晶析出盐酸氨溴索；滤除溶剂得到结晶，干燥即得。
由于各国生产盐酸氨溴索所采用的原料不同或者生产的工艺不同，产生的杂质也不同。我们发现，欧洲药典中记载的盐酸氨溴索原料药的5个已知杂质中只有杂质B和杂质E在中国市售的原料中始终存在；且在长期放置过程中杂质B有明显增加，而杂质E相对比较稳定。
根据《中国药典》2010年版中盐酸氨溴索质量标准所记载的理化性质：盐酸氨溴索在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。我们意外地发现盐酸氨溴索在70.2％～88％重量体积比的乙醇水溶液中在加热条件下较易溶解，而在冷却时又容易结晶析出。
本发明的第二个目的是这样实现的：
采用上述方法制取的注射级盐酸氨溴索，其特征在于：盐酸氨溴索纯度达到99.9％以上，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇盐酸盐(杂质B)含量小于0.03％，(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛(杂质E)含量小于0.002％，除杂质B和E以外的其他杂质小于0.03％。
本发明的第三个目的是这样实现的：
采用上述注射级盐酸氨溴索制取的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，盐酸氨溴索含量为0.75％±0.75％×5％，氯化钠含量为0.7％。
上述盐酸氨溴索注射液有效期5年。
与现有技术相比，本发明针对本国原料药情况分别对杂质B和除杂质B和E以外的总杂质进行控制，制得的注射级的盐酸氨溴索原料中杂质B不超过0.03％，杂质E不超过0.002％，除杂质B和E以外的总杂质不超过0.03％。将纯度为99.0％以上的盐酸氨溴索原料提高到注射级的盐酸氨溴索原料，纯度达99.9％以上；而且本发明提纯工艺安全，盐酸氨溴索性状未呈现变化。本发明操作简便，成本较低，不需要特殊设备，非常适用于大规模工业化生产中。经过本发明方法生产出的注射用的盐酸氨溴索原料显著增加了盐酸氨溴索注射液的稳定性——将有效期延长到5年；同时提高了药品的质量，确保了用药的安全性。
具体实施方式：
<实施例1>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.78％的盐酸氨溴索原料100g，在搅拌下缓慢加入550ml88％的乙醇水溶液，加热至80-85℃回馏20分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于6-8℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出称重。将此步骤下精制后的盐酸氨溴索原料79g，在搅拌下缓慢加入435ml88％的乙醇水溶液；加热至60-65℃水浴中回馏60分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于6-8℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例2>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.76％的盐酸氨溴索原料100g，在搅拌下缓慢加入550ml88％的乙醇水溶液， 于85-90℃水浴中加热30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于3-5℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例3>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.65％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入760ml81％的乙醇水溶液，加热至85-90℃回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于6-8℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例4>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.70％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入760ml81％的乙醇水溶液， 于80-85℃水浴中加热30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于2-4℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例5>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.79％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入700ml95％乙醇，然后再加入120ml注射用水，(此溶液折合为81.1％的乙醇水溶液)加热至85-90℃回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于4-6℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例6>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.74％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入700ml95％乙醇，然后再加入120ml注射用水，(此溶液折合为81.1％的乙醇水溶液)于85-90℃水浴中加热30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于4-6℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例7>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.66％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入180ml注射用水，然后再加入700ml95％乙醇(此溶液折合为75.6％的乙醇水溶液)加热至85-90℃回馏20分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于6-8℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例8>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.68％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入180ml注射用水，然后再加入700ml95％乙醇(此溶液折合为75.6％的乙醇水溶液)；于85-90℃水浴中加热30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于6-8℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例9>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.00％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入680ml95％乙醇，然后再加入240ml注射用水(此溶液折合为70.2％的乙醇水溶液)；加热至60-65℃水浴中回馏60分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于2-4℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出称重。将此步骤精制后的盐酸氨溴索原料88g，在搅拌下缓慢加入810ml70.2％的乙醇水溶液；加热至60-65℃水浴中回馏60分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于2-4℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
<实施例10>注射级盐酸氨溴索精制方法，取纯度为99.63％的盐酸氨溴索原料药100g，在搅拌下缓慢加入680ml95％乙醇，然后再加入240ml注射用水此溶液折合为70.2％的乙醇水溶液；于85-90℃水浴中加热30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，于2-4℃条件下放置4小时后结晶析出；滤除溶剂得到结晶，并在80℃干燥4-8小时后，取出。
分别取盐酸氨溴索原料药精制前后的结晶粉末，按照欧洲药典2002年版盐酸氨溴索检测方法进行有关物质的测定，结果见下表：
试验结果表明：盐酸氨溴索原料在精制后，对总杂质，特别是杂质B，进行了有效控制，而杂质E也与原质量相当。
用本发明方法精制得到的注射级盐酸氨溴索应用于注射剂，生产工艺如下：盐酸氨溴索 15.0g
(1)量取注射用水约1.8L，加热至40～50℃， 开启搅拌器，在搅拌状态下依次加入处方量精制后的盐酸氨溴索和氯化钠，充分搅拌使上述各物料完全溶解。测pH值，用适量缓冲液调节pH值为4.8～5.1，添加注射用水至全量。
(2)在上述溶液中加入0.1％活性炭，室温下搅拌45分钟。先用0.45 μ m滤膜粗滤，再用0.22 μ m滤膜精滤，最后得到澄清溶液。
(3) 测定中间体，将滤液灌装于2ml安瓿中，充氮，封口。
(4)在115℃下灭菌45分钟，检验合格，包装。
将上述注射液作为实验品与对照品(对照品采用未精制的盐酸氨溴索原料依照上述方法生产)进行性状、有关物质和可见异物进行比较，试验条件为长期稳定性条件(温度25℃，湿度60％)放置60个月，结果见下表：
注：质量标准要求*杂质B不得过0.3％
**杂质E不得过0.1％
***除杂质B和E以外的总杂质不得过0.3％
上述试验表明：未精制的盐酸氨溴索在用于生产后，其成品放置24个月时各项指标均接近有关物质检测限值，所以其有效期订为24个月。经过精制后盐酸氨溴索在应用于注射液生产后，各项指标在放置60个月后均符合规定。采用精制后的注射级盐酸氨溴索生产出的注射液各项指标均优于精制前原料生产出来的注射液，证明其药品的质量稳定，并且增加了药品安全，使老百姓能放心使用。并且也延长了药品的有效期，由原来的24个月的效期延长至60个月，减少了因到期销毁造成的浪费。
Claims (6)
1.注射级盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于：取纯度为99.0%以上的盐酸氨溴索原料，以1：5.5～9.2的比例，加入70.2%～88%体积比的乙醇水溶液，单位g/ml；加热回馏至充分溶解；停止加热，冷却结晶析出盐酸氨溴索；滤除溶剂得到结晶，干燥即得。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的加热回馏温度是60-90℃。
3. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的冷却结晶温度是2-8℃。
4. 根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的方法反复进行2次。
5. 采用权利要求1～3所述的方法制取的注射级盐酸氨溴索，其特征在于：盐酸氨溴索纯度达到99.9%以上，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3（H）]环己醇盐酸盐含量小于0.03%，（2-氨基-3，5-二溴苯基）甲醛含量小于0.002%，其它物质总含量小于0.03%。
6. 采用权利要求5所述的注射级盐酸氨溴索制取的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，盐酸氨溴索含量为0.75%±0.75%×5%，氯化钠含量为0.7%。
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