CN102850260A

CN102850260A - 一种盐酸乐卡地平杂质的制备方法

Info

Publication number: CN102850260A
Application number: CN 201210270386
Authority: CN
Inventors: 崔雷; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-08-01
Filing date: 2012-08-01
Publication date: 2013-01-02

Abstract

本发明属于药物杂质制备的技术领域，公开了一种由盐酸乐卡地平中间体制备关键杂质2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸的制备方法。

Description

一种盐酸乐卡地平杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及一种由盐酸乐卡地平中间体(II)制备关键杂质化合物(I)的制备方法。

背景技术

如上结构化合物(I)为一种乐卡地平关键杂质，其化学名为：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸。

乐卡地平化学名为：1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酸甲酯盐酸盐。是由意大利Recordati公司开发并于1997年在荷兰作为抗高血压药物上市。作为一个血管选择性的L-通道钙拮抗剂，结构中加入的二苯丙氨烷基使其具有很强的亲脂性，乐卡地平是一种具有长作用时间和高血管选择性的高亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂。其抗高血压活性的机理归因于对血管平滑肌的直接松弛效应，由此降低总的外周阻力。作为单一的疗法乐卡地平的推荐起始剂量是经口服途径每天给药10mg，并且必要时药物滴定浓度(drug titration)为每天20mg，乐卡地平在口服给药后被快速洗手且在给药后2-3小时出现峰值血浆水平，排除基本上是经过肝脏途径。

发明内容

综合相应文献工艺，结合相应数据，我公司探索并开发出了一套制备乐卡地平关键杂质化合物(I)的方法。该方法所用试剂简单易得，操作方法简单。

本发明以乐卡地平关键中间体(II)为原料，合成关键杂质(I)，根据相关文献，尝试采用甲醇和水的混合溶液，通过控制所使用碱的用量、反应时间、反应温度来制备其双水解杂质(I)。实际试验操作验证可以制备得到相应杂质，制备路线如下：

该反应路线使用醇类和水的混合溶液，将原料(II)加入后，滴加溶液，在回流温度下水解反应，通过薄层色谱(TLC)监测反应进度。

其中所用的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或他们的混合溶剂，其中优选甲醇。

所控制的温度为0℃至反应体系的回流温度，优选60-70℃，反应液回流温度。

具体实施方式：

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的合成

实施例1

向250mL三口瓶中加入6.92g反应原料(II)，加入甲醇80mL，滴加7.5mol/L的氢氧化钠溶液50mL，并升温至回流反应。反应过程中0.5小时通过薄层色谱(TLC)监测反应进行情况，约7小时后反应完全，反应液最终变为深红褐色，TLC监测原料反应完全后，停止加热。冷却，抽滤，将浑浊固体滤除，用浓盐酸调节滤液pH＝2-3，酸化过程中有固体析出，酸化完毕后室温搅拌析晶。将反应液抽滤，得深棕色固体。40℃常压鼓风干燥，得深棕色粉末固体5.08g，收率80％。M.p.178-179℃，¹H NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。

实施例2

向250mL三口瓶中加入6.92g反应原料(II)，加入甲醇90mL，滴加7.5mol/L的氢氧化钠溶液60mL，并升温至回流反应。反应过程中每0.5小时通过薄层色谱(TLC)监测反应进行情况，约5小时后反应完全，反应液最终变为深红褐色，TLC监测原料反应完全后，停止加热。冷却，抽滤，将浑浊固体滤除，用浓盐酸调节滤液pH＝2-3，酸化过程中有固体析出，酸化完毕后室温搅拌析晶。将反应液抽滤，得深棕色固体。40℃常压鼓风干燥，得深棕色粉末固体5.26g，收率82.4％。M.p.178-179℃，¹H NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。

实施例3

向250mL三口瓶中加入6.92g反应原料(II)，加入甲醇85mL，滴加7.5mol/L的氢氧化钠溶液80mL，并升温至回流反应。反应过程中每0.5小时通过薄层色谱(TLC)监测反应进行情况，约5小时后反应完全，反应液最终变为深红褐色，TLC监测原料反应完全后，停止加热。抽滤，将浑浊固体滤除，用浓盐酸调节滤液pH＝2-3，酸化过程中有固体析出，酸化完毕后室温搅拌析晶。将反应液抽滤，得深棕色固体。40℃常压鼓风干燥，得深棕色粉末固体5.16g，收率81.2％。M.p.178-179℃，¹H NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。

Claims

1.一种盐酸乐卡地平关键杂质I的制备方法，及其特征是使用化合物II为原料，在无机强碱的作用下进行水解，并对该化合物进行了相应的结构表征。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的方法，其中水解的溶剂为水或者有机溶剂与水的混合溶剂。

4.根据权利要求3所述，与水混合的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。

5.根据权利要求1所述的方法，水解的反应温度为0℃至反应体系的回流温度。

6.根据权利要求1所述的方法，碱的用量与化合物II的摩尔比例为1∶15至1∶25之间。

7.根据权利要求1所述的方法，水解溶剂优选甲醇与水的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的方法，水解反应温度优选甲醇与水混合溶液的回流温度。