CN109956943B - 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 - Google Patents

一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法，涉及医药化工技术领域。本发明确定了该脱羧缩合杂质的准确结构，从而可以对二氢吡啶类药物中该杂质的含量进行准确定量，以帮助生产过程中对该杂质含量的控制；该脱羧缩合杂质的制备是以二氢吡啶羧酸化合物为原料，在酰氯化试剂参与下发生自身缩合反应制得，制得的纯度高，可以作为二氢吡啶类药物成品检测分析中的该脱羧缩合杂质的标准品，进行定性和定量分析，提高二氢吡啶类药物成品质量。此外，本发明还通过工艺参数的优化，控制二氢吡啶类药物制备中的缩合反应体系中水的含量进而有效控制脱羧缩合杂质的生成量，杂质含量可控制在0.1％以下。

Description

一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法。
背景技术
二氢吡啶类钙拮抗剂，就是一般我们所熟悉的带“地平”字样的钙拮抗药，属于选择性钙拮抗药。如硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平等，二氢吡啶类钙拮抗剂化合物中结构中都有如式(Ⅱ)所示的类似的主体结构。
Figure BDA0002032363960000011
目前，这一类化合物的制备中，众多专利及文献资料均采用了式(Ⅲ)化合物作为关键起始物料，与不同的侧链进行缩合反应制备不同的二氢吡啶类药物，式(Ⅲ)化合物如下结构：
Figure BDA0002032363960000012
药物中所含有的杂质一般会降低药物的疗效，甚至在有些情况下会产生副作用。因此，确定以式(Ⅲ)化合物为起始原料制备的二氢吡啶类药物中未知杂质的准确结构具有重要的意义，一方面可以对杂质含量进行更有效的控制，另一方面可以确定杂质的毒副作用。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法，确定了该脱羧缩合杂质的准确结构，并制备得到高纯度的该脱羧缩合杂质，且通过工艺参数的优化，控制二氢吡啶类药物制备中的缩合反应体系中水的含量进而有效控制该脱羧缩合杂质的生成量。
本发明提出的一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质，结构如(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002032363960000021
现有技术二氢吡啶类药物制备中，常使用式(Ⅲ)化合物为原料，与不同的侧链醇通过缩合反应制备式(Ⅱ)化合物，反应过程中会生成一些脱羧缩合副产物，以盐酸乐卡地平原料为例，在其制备过程中即产生如式(Ⅰ)化合物。
Figure BDA0002032363960000022
式(Ⅰ)化合物的产生机理如下：
Figure BDA0002032363960000031
国内外有众多专利及文献报道盐酸乐卡地平原料的制备工艺，但未见有专利、文献或其他期刊报道该脱羧缩合杂质的制备方法和控制方法。试验表明，该杂质是该类化合物或该类反应过程中很难避免的主要副产物，并且该杂质的很难通过常规的纯化方式去除，其含量大小关系到原料药的质量。本发明确定了该杂质的准确结构，从而可以对二氢吡啶类药物中该杂质的含量进行准确的定量，以帮助生产过程中对该杂质含量的控制。
本发明还提出了上述二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，步骤如下：
S1、0～5℃下，将二氢吡啶羧酸化合物式(Ⅲ)加入到有机溶剂中，再加入酰氯化试剂，搅拌；
Figure BDA0002032363960000032
S2、向反应体系中加水，升温至室温，搅拌反应；
S3、反应结束后，先用碳酸钠水溶液洗涤，再水洗至中性，收集油状层；
S4、将油状层浓缩，然后加入到析晶溶剂中，加热溶解，过滤，静置结晶，干燥，即得。
优选地，S1中，有机溶剂为卤代烷、非质子性极性溶剂中的任一种或任意组合；优选地，所述卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷中的任一种或其组合，优选地，所述非质子性极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、丙酮中的任一种或任意组合。
优选地，S2中，向反应体系中加入占反应溶剂质量0.5％以上的水；优选地，搅拌反应12～16h。
优选地，S4中，析晶溶剂为低级脂肪醇、非质子性极性溶剂中的任一种或其任意组合。
本发明还提出了一种二氢吡啶类药物合成中控制脱羧缩合杂质含量的方法，包括以下步骤：
S21、将二氢吡啶羧酸化合物式(Ⅲ)与酰氯化试剂反应，得酰氯中间态；
S22、将酰氯中间态与侧链醇进行缩合，控制反应体系中水分含量，制备得到式(Ⅱ)的二氢吡啶类药物；
Figure BDA0002032363960000041
优选地，S21中，酰氯化试剂选自氯化亚砜，三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、双光气、三光气中的任一种或其任意组合。
优选地，S22中，缩合反应是在无溶剂条件下或在有机溶剂中进行缩合反应的；优选地，当在有机溶剂中进行缩合反应时，所述有机溶剂选自卤代烷、非质子性极性溶剂中的任一种或其任意组合；优选，所述卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷中的任一种或其组合，优选，所述非质子性极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、丙酮中的任一种或其任意组合。
优选地，S22中，控制反应体系中液相水分含量在50～200ppm，优选100ppm。
优选地，S22中，还包括对二氢吡啶类药物进行重结晶进行提纯；优选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任一种或其任意组合，优选异丙醇作为结晶溶剂。
有益效果：本发明公开了一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法，确定了该脱羧缩合杂质的准确结构，从而可以对二氢吡啶类药物中该杂质的含量进行准确的定量，以帮助生产过程中对该杂质含量的控制。且公开了其制备方法，制备的该脱羧缩合杂质的纯度高，可以作为二氢吡啶类药物成品检测分析中的该脱羧缩合杂质的标准品，进行有效的定性和定量分析，有利于加强对该杂质的控制，提高二氢吡啶类药物成品质量。此外，本发明还通过工艺参数的优化，控制二氢吡啶类药物制备中的缩合反应体系中水的含量进而有效控制脱羧缩合杂质的生成量，杂质含量可控制在0.1％以下。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的脱羧缩合杂质的核磁共振氢谱谱图；
图2为本发明实施例1中制备的脱羧缩合杂质的质谱图；
图3为本发明实施例1中制备的脱羧缩合杂质的单晶X粉末衍射图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
脱羧缩合杂质-式(Ⅰ)化合物的制备：析晶溶剂-甲醇
室温下，称取44g式(Ⅲ)化合物，800g二氯甲烷，106.7gDMF加入2L反应瓶中，搅拌10min，体系降温至0℃。搅拌下开始慢慢滴加含氯化亚砜15.7g的二氯甲烷溶液31.4g。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，向体系中加入4g水，升至室温搅拌反应15小时。用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用200ml碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用300ml水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入20g无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液40℃减压浓缩至黄色粉末，加入240g甲醇，加热至回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于室温条件下静置析晶72小时，析出黄色针状固体，过滤，将滤饼于80℃干燥10小时。得式(Ⅰ)化合物，收率：57％，HPLC峰面积归一法，测得其纯度99.2％。
对本发明实施例1制得的脱羧缩合杂质-式(Ⅰ)化合物的结构进行检测。
1.1H-NMR(附图1)：将样品在0ppm～10.0ppm范围内进行氢谱扫描，从低场到高场共得到18组峰，其积分面积比为1:2:1:1:1:1:1:1:1:3:1:3:2:3:3:1:3:3，共有32个氢，与样品化学结构式C30H32N4O8中氢的个数相符。归属如下表：
表1
Figure BDA0002032363960000061
Figure BDA0002032363960000071
2.MS(附图2)：仪器型号：LCMS-2010EV液相色谱质谱联用仪(日本岛津公司)、CBM-20A控制器、LC-20AD高效液相泵、SIL-20AC自动进样器、CTO-20A柱温箱、SPD-10Avp紫外检测器；质谱条件：电离方式为ESI(正离子模式)，采集方式为全扫描(m/z范围200～800)，检测电压1.5kV，接口温度250℃，CDL温度230℃，氮气流1.5L/min，加热块温度200℃。
【M+H】+：577，与理论值一致。
3.单晶X-衍射(附图3)：取单个针状晶体进行单晶X-衍射检测，显示为式(Ⅰ)化合物的甲醇合物。
实施例2
脱羧缩合杂质-式(Ⅰ)化合物的制备：析晶溶剂-乙醇
室温下，称取44g式(Ⅲ)化合物，800g二氯甲烷，106.7gDMF加入2L反应瓶中，搅拌10min，体系降温至0℃。搅拌下开始慢慢滴加含氯化亚砜15.7g的二氯甲烷溶液31.4g。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，向体系中加入4g水，升至室温搅拌反应15小时。用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用200ml碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用300ml水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入20g无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液40℃减压浓缩至黄色粉末，加入200g乙醇，加热至回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于室温条件下静置析晶72小时，析出黄色粉末固体，过滤，将滤饼于80℃干燥10小时。得式(Ⅰ)化合物，收率：76％，HPLC峰面积归一法，测得其纯度97.8％。
实施例3
脱羧缩合杂质-式(Ⅰ)化合物的制备：析晶溶剂-异丙醇
室温下，称取44g式(Ⅲ)化合物，800g二氯甲烷，106.7gDMF加入2L反应瓶中，搅拌10min，体系降温至0℃。搅拌下开始慢慢滴加含氯化亚砜15.7g的二氯甲烷溶液31.4g。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，向体系中加入4g水，升至室温搅拌反应15小时。用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用200ml碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用300ml水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入20g无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液40℃减压浓缩至黄色粉末，加入280g异丙醇，加热至回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于室温条件下静置析晶72小时，析出黄色固体，过滤，将滤饼于80℃干燥10小时。得式(Ⅰ)化合物，收率：82％，HPLC峰面积归一法，测得其纯度96.4％。
实施例4
盐酸乐卡地平的制备：酰氯化剂-草酰氯
室温下，将4.4kg起始原料(1,4-DHPCOOH)，80kg二氯甲烷(水分≤100ppm)，10.67kgDMF(水分≤100ppm)加入300L反应釜中，搅拌10min，体系降温至-5～0℃。搅拌下开始慢慢滴加含草酰氯2.02kg的二氯甲烷溶液4.04kg。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，维持体系温度0～2℃搅拌3小时。滴加乐卡地平侧链的二氯甲烷溶液(含侧链3.96kg，二氯甲烷约10kg)，滴加过程维持体系温度0～2℃。滴加完毕，停止制冷，搅拌反应12小时，此时体系自然升温至室温。此过程TLC监控反应进程。待侧链反应完，用水洗5次，每次用20L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。9用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用20L碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用1mol/L盐酸溶液洗5次，每次20L盐酸溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用30L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入2kg无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液加至干燥反应釜中，开启搅拌和加热常压蒸出溶剂，得深红色油状物。向上述深红色油状物中加入24kg异丙醇，加热至80℃回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于35℃条件下搅拌析晶72小时，过滤，将滤饼于80℃干燥4小时，得盐酸乐卡地平。HPLC外标法法，测得其纯度不低于99.5％，式(Ⅰ)化合物含量不高于0.1％。
各中试批次盐酸乐卡地平原料中式(Ⅰ)化合物含量检测结果：
表2
名称 170201 170202 170301
式(Ⅰ)化合物(％) 未检出 未检出 未检出
最大未知单杂(％) 0.035 0.033 0.034
总杂(％) 0.084 0.063 0.053
纯度(％) 99.92 99.94 99.95
实施例5
盐酸乐卡地平的制备：不同含水量-0.05％
室温下，将4.4kg起始原料(1,4-DHPCOOH)，80kg二氯甲烷(水分0.05％)，10.67kgDMF(水分0.03％)加入300L反应釜中，搅拌10min，体系降温至-5～0℃。搅拌下开始慢慢滴加含草酰氯2.02kg的二氯甲烷溶液4.04kg。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，维持体系温度0～2℃搅拌3小时。滴加乐卡地平侧链的二氯甲烷溶液(含侧链3.96kg，二氯甲烷约10kg)，滴加过程维持体系温度0～2℃。滴加完毕，停止制冷，搅拌反应12小时，此时体系自然升温至室温。此过程TLC监控反应进程。待侧链反应完，用水洗5次，每次用20L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。9用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用20L碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用1mol/L盐酸溶液洗5次，每次20L盐酸溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用30L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入2kg无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液加至干燥反应釜中，开启搅拌和加热常压蒸出溶剂，得深红色油状物。向上述深红色油状物中加入24kg异丙醇，加热至80℃回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于35℃条件下搅拌析晶72小时，过滤，将滤饼于80℃干燥4小时，得盐酸乐卡地平。HPLC外标法法，测得其纯度：99.8％，式(Ⅰ)化合物含量：0.04％。
实施例6
盐酸乐卡地平的制备：不同含水量-0.15％
室温下，将4.4kg起始原料(1,4-DHPCOOH)，80kg二氯甲烷(水分0.15％)，10.67kgDMF(水分0.17％)加入300L反应釜中，搅拌10min，体系降温至-5～0℃。搅拌下开始慢慢滴加含草酰氯2.02kg的二氯甲烷溶液4.04kg。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，维持体系温度0～2℃搅拌3小时。滴加乐卡地平侧链的二氯甲烷溶液(含侧链3.96kg，二氯甲烷约10kg)，滴加过程维持体系温度0～2℃。滴加完毕，停止制冷，搅拌反应12小时，此时体系自然升温至室温。此过程TLC监控反应进程。待侧链反应完，用水洗5次，每次用20L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。9用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用20L碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用1mol/L盐酸溶液洗5次，每次20L盐酸溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用30L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入2kg无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液加至干燥反应釜中，开启搅拌和加热常压蒸出溶剂，得深红色油状物。向上述深红色油状物中加入24kg异丙醇，加热至80℃回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于35℃条件下搅拌析晶72小时，过滤，将滤饼于80℃干燥4小时，得盐酸乐卡地平。HPLC外标法法，测得其纯度：99.5％，式(Ⅰ)化合物含量：0.09％。
实施例7
盐酸乐卡地平的制备：不同温度-0℃
室温下，将4.4kg起始原料(1,4-DHPCOOH)，80kg二氯甲烷(水分0.15％)，10.67kgDMF(水分≤100ppm)加入300L反应釜中，搅拌10min，体系降温至0℃。搅拌下开始慢慢滴加含草酰氯2.02kg的二氯甲烷溶液4.04kg。滴加时应控制温度，始终保持0±2℃。滴加氯化亚砜完毕，维持体系温度0～2℃搅拌3小时。滴加乐卡地平侧链的二氯甲烷溶液(含侧链3.96kg，二氯甲烷约10kg)，滴加过程维持体系温度0～2℃。滴加完毕，停止制冷，搅拌反应12小时，此时体系自然升温至室温。此过程TLC监控反应进程。待侧链反应完，用水洗5次，每次用20L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。9用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用20L碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用1mol/L盐酸溶液洗5次，每次20L盐酸溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用30L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入2kg无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液加至干燥反应釜中，开启搅拌和加热常压蒸出溶剂，得深红色油状物。向上述深红色油状物中加入24kg异丙醇，加热至80℃回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于35℃条件下搅拌析晶72小时，过滤，将滤饼于80℃干燥4小时，得盐酸乐卡地平。HPLC外标法法，测得其纯度不低于98.2％，式(Ⅰ)化合物含量：0.23％。
实施例8
盐酸乐卡地平的制备：不同温度-15℃
室温下，将4.4kg起始原料(1,4-DHPCOOH)，80kg二氯甲烷(水分0.15％)，10.67kgDMF(水分≤100ppm)加入300L反应釜中，搅拌10min，体系降温至15℃。搅拌下开始慢慢滴加含草酰氯2.02kg的二氯甲烷溶液4.04kg。滴加时应控制温度，始终保持15℃。滴加氯化亚砜完毕，维持体系温度15℃搅拌3小时。滴加乐卡地平侧链的二氯甲烷溶液(含侧链3.96kg，二氯甲烷约10kg)，滴加过程维持体系温度15℃。滴加完毕，停止制冷，搅拌反应12小时，此时体系自然升温至室温。此过程TLC监控反应进程。待侧链反应完，用水洗5次，每次用20L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。9用10％碳酸钠溶液洗5次，每次用20L碳酸钠溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用1mol/L盐酸溶液洗5次，每次20L盐酸溶液。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。用水洗3次，每次用30L水。每次搅拌15～20分钟，静置5～10分钟，分层，下层油状层收集，上层水层弃去。加入2kg无水硫酸镁干燥，干燥2小时。将上述无水硫酸镁干燥过的二氯甲烷溶液滤过除去干燥剂硫酸镁，滤液加至干燥反应釜中，开启搅拌和加热常压蒸出溶剂，得深红色油状物。向上述深红色油状物中加入24kg异丙醇，加热至80℃回流半小时，然后过滤，滤除不溶物。将上述滤液于35℃条件下搅拌析晶72小时，过滤，将滤饼于80℃干燥4小时，得盐酸乐卡地平。HPLC外标法法，测得其纯度95.7％，式(Ⅰ)化合物含量2.3％。
对实施例5-8中制备的盐酸乐卡地平原料中式(Ⅰ)化合物含量进行检测，检测结果见表3。
表3制备的盐酸乐卡地平原料中脱羧缩合杂质式(Ⅰ)化合物含量
Figure BDA0002032363960000141
表中数据表明：温度越低、体系中水分越低，式(Ⅰ)化合物的含量越少，反应温度是0～5℃，溶剂水分要求≤100ppm，可以有效控制式(Ⅰ)化合物含量有效控制在限度范围内即≤0.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质，其特征在于，结构如(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003060355050000011
2.一种基于权利要求1所述的二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1、0～5℃下，将二氢吡啶羧酸化合物式(Ⅲ)加入到有机溶剂中，再加入酰氯化试剂，搅拌，所述二氢吡啶羧酸化合物式(III)中R-基团为甲基；
Figure FDA0003060355050000012
S2、向反应体系中加水，升温至室温，搅拌反应；
S3、反应结束后，先用碳酸钠水溶液洗涤，再水洗至中性，收集油状层；
S4、将油状层浓缩，然后加入到析晶溶剂中，加热溶解，过滤，静置结晶，干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，其特征在于，S1中，有机溶剂为卤代烷、非质子性极性溶剂中的任一种或任意组合；所述卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷中的任一种或其组合，所述非质子性极性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、丙酮中的任一种或任意组合。
4.根据权利要求2所述的二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，其特征在于，S2中，向反应体系中加入占反应溶剂质量0.5％以上的水；搅拌反应12～16h。
5.根据权利要求2所述的二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质的制备方法，其特在于，S4中，析晶溶剂为低级脂肪醇、非质子性极性溶剂中的任一种或其任意组合。
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