CN100427452C - 近临界水介质中α,α'-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法 - Google Patents
近临界水介质中α,α'-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐水解制备1,1-环己基二乙酸的方法。方法的步骤如下:1)在高压反应釜中加入去离子水和α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,去离子水与α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为2∶1~7∶1,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2-5分钟;2)反应液继续升温至240~350℃水解2~12h;3)反应液冷却、静置后过滤得滤饼;4)将滤饼溶于热乙醇水溶液中,趁热过滤;5)滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸。本发明具有过程简单、绿色,产物收率较高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法。
背景技术
加巴喷丁(Gabapentin,CAS NO:60142-96-3)化学名为1-(氨基甲基)-环己基乙酸,它是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,其结构式如下:
加巴喷丁是一种抗癫痫药,其药理作用与其他现有的抗癫痫药不同,研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA的代谢。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用,另外,在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。同时,加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性,它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障,同其它抗惊厥药相比,加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。
加巴喷丁最早由辉瑞公司于1983年开始研制,1993年首次在英国上市,1994年获得FDA批准在美国上市,后来陆续在全世界众多国家被用于癫痫病治疗。1996年,辉瑞公司开始扩大加巴喷丁适应症的研究。2002年,加巴喷丁获得批准用于治疗带状疱疹后神经痛,现该药其他新适应症也处于研究和申报中。
加巴喷丁上市后市场销售良好,销售额增长强劲。1997年全球销售额为3.74亿美元,1998年达5.15亿美元,2002年为22.8亿美元,2003年达近30亿美元,在全球80亿美元的抗癫痫药市场中占有很大份额。2005年,加巴喷丁进入世界畅销药物100强的行列。目前加巴喷丁的专利已到期,世界上许多国家纷纷开展该产品的开发研究,对其原料药需求较大。据预测,加巴喷丁原料药全球需求量约达400-500吨,发展空间较广。
1,1-环己基二乙酸(CAS NO:4355-11-7)是合成加巴喷丁的重要中间体,其结构式如下:
1,1-环己基二乙酸是白色结晶性粉末,熔点181~185℃,它是由α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐(CAS NO.108669-05-2,简称氰基酰胺)浓硫酸水解制备。反应过程包括将α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐用90%以上的浓硫酸催化水解,逐渐升温到200℃,再加水反应10~15小时,离心过滤得到黑色固体,水洗并进行后处理。其反应过程如下:
这一工艺需消耗大量的无机酸,环境污染非常严重,而且水解后的产物呈黑色,需要脱色,后处理工艺长。
近临界水(Near Critical Water)通常是指温度在200~350℃之间的压缩液态水。水在这一区域拥有以下三个重要特性:
1)在饱和蒸气压下,近临界水的电离常数在275℃附近有一极大值约为10-11(mol/kg)2,其值是常温常压水的1000倍,且电离常数随压力的增加而增大,近临界水中的[H3O+]和[OH-]浓度已接近弱酸或弱碱,自身具有酸催化与碱催化的功能,因此可使某些酸碱催化反应不必加入酸碱催化剂,从而避免酸碱的中和、盐的处理等工序;
2)在饱和蒸气压下,20℃水的介电常数为80.1,而275℃时只有23.5。尽管近临界水的介电常数仍较大,可溶解甚至电离盐,但已足够小以溶解有机物,加上近临界水的密度大(275℃饱和蒸气压下水的密度为0.76g/cm3,近临界水的介电常数、密度与丙酮相近),因此近临界水具有非常好的溶解性能,具有能同时溶解有机物和无机物的特性。这使许多近临界水介质中的合成反应能在均相中进行,从而消除传质阻力,提高反应速度,同时反应后只需简单降温就可实现固液分离,水相可循环使用;
3)近临界水的介电常数、离子积常数、密度、粘度、扩散系数、溶解度等物理化学性质随温度、压力在较宽的范围内连续可调,即近临界水的物性具有可调节性(tuning property),因此作为反应介质,近临界水在不同的状态具有不同的溶剂性质和反应性能。
近临界水中反应的应用研究包括废弃物处理、高分子材料循环利用、无机材料合成、煤液化以及生物质资源化等,正是由于人们对这三个特性认识的深入,使近临界水中的应用领域不断得到扩大。
本发明将近临界水的特性应用在1,1-环己基二乙酸的制备上,提供了一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,从而实现1,1-环己基二乙酸的无催化、高效、绿色制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化、高效、绿色水解制备1,1-环己基二乙酸的方法。
方法的步骤如下:
1)在高压反应釜中加入去离子水和α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,去离子水与α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为2∶1~7∶1,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2~5分钟;
2)反应液继续升温至240~350℃水解2~12h;
3)反应液冷却、静置后过滤得滤饼;
4)将滤饼溶于热乙醇水溶液中,趁热过滤;
5)滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸。
本发明在水解过程中不需加入任何催化剂,利用近临界水的自身酸碱催化特性与能溶解有机物的特性使α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐在近临界水中水解生成1,1-环己基二乙酸,解决了无机酸催化水解对环境造成的污染难题,反应过程简单,产物收率较高,实现了1,1-环己基二乙酸生产过程的绿色化。
附图说明
附图是近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的工艺流程简图。
具体实施方式
本发明步骤1)中“常压下升温至沸腾,打开排气阀2-5分钟”的目的是利用水蒸气带走釜内的氧气,以减少副反应的发生,提高产物的收率。
步骤2)中体系反应压力为反应温度下水的饱和蒸气压。
步骤4)中的溶剂乙醇可以通过蒸馏回收利用。
步骤5)最后得到的产物是白色结晶性粉末。
去离子水与α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比优选为3∶1~5∶1。水解温度优选为260~300℃。步骤4的热乙醇水溶液中乙醇体积浓度为20~50%。步骤4加入的热乙醇水溶液温度为50~75℃。
实施例1
在500mL间歇式高压反应釜中加入350g去离子水和50g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀5分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至240℃水解12h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于75℃含乙醇20%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸12.0g,重量收率24.0%。
实施例2
在500mL间歇式高压反应釜中加入330g去离子水和55g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀4分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至260℃水解10h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于65℃含乙醇30%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸15.1g,重量收率27.5%。
实施例3
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀3分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至280℃水解8h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于55℃含乙醇40%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸18.5g,重量收率30.8%。
实施例4
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至300℃水解6h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于50℃含乙醇50%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸28.7g,重量收率38.3%。
实施例5
在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90gα,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀5分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至320℃水解4h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于75℃含乙醇20%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸37.8g,重量收率42.0%。
实施例6
在500mL间歇式高压反应釜中加入240g去离子水和120g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀4分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至350℃水解2h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于70℃含乙醇30%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸25.3g,重量收率21.1%。
实施例7
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀3分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至300℃水解8h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于60℃含乙醇40%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸27.4g,重量收率45.7%。
实施例8
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至280℃水解10h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于50℃含乙醇50%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸35.4g,重量收率47.2%。
实施例9
在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90gα,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀5分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至260℃水解12h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于70℃含乙醇20%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸34.6g,重量收率38.4%。
实施例10
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀4分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至260℃水解11h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于60℃含乙醇30%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸24.6g,重量收率41.0%。
实施例11
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀3分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至280℃水解9h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于55℃含乙醇40%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸37.1g,重量收率49.5%。
实施例12
在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90gα,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至300℃水解7h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于50℃含乙醇50%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸38.7g,重量收率43.0%。
实施例13
在500mL间歇式高压反应釜中加入330g去离子水和55g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀5分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至250℃水解12h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于75℃含乙醇20%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸20.5g,重量收率37.3%。
实施例14
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和60g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀4分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至270℃水解10h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于70℃含乙醇30%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸24.6g,重量收率41.0%。
实施例15
在500mL间歇式高压反应釜中加入300g去离子水和75g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀3分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至290℃水解8h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于65℃含乙醇40%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸38.2g,重量收率50.9%。
实施例16
在500mL间歇式高压反应釜中加入270g去离子水和90g α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2分钟,利用水蒸气排除釜内的空气;关闭排气阀,继续升温至310℃水解6h;反应液冷却、静置后过滤得滤饼;将滤饼溶于60℃含乙醇50%(体积浓度)的水溶液中,趁热过滤;滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸42.9g,重量收率47.7%。
Claims (5)
1.一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,其特征在于,方法的步骤如下:
1)在高压反应釜中加入去离子水和α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐,去离子水与α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为2∶1~7∶1,开搅拌,常压下升温至沸腾,打开排气阀2~5分钟;
2)反应液继续升温至240~350℃水解2~12h;
3)反应液冷却、静置后过滤得滤饼;
4)将滤饼溶于热乙醇水溶液中,趁热过滤;
5)滤液冷却后结晶,经过滤、水洗、真空干燥后得到产物1,1-环己基二乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,其特征在于所述的去离子水与α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐重量比为3∶1~5∶1。
3.根据权利要求1所述的一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,其特征在于所述的水解温度为260~300℃。
4.根据权利要求1所述的一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,其特征在于所述步骤4)的热乙醇水溶液中乙醇体积浓度为20~50%。
5.根据权利要求1所述的一种近临界水介质中α,α’-二氰基-1,1-环己基二乙酰亚胺铵盐无催化水解制备1,1-环己基二乙酸的方法,其特征在于所述步骤4)加入的热乙醇水溶液温度为50~75℃。
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