CN101380329A - 一种精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法，其特征在于：将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下在水中充分反应，反应后加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品，然后无菌分装或复溶后冷冻干燥，得到注射用精氨酸阿司匹林粉针剂。这种方法反应时间短，生产效率高，得到的注射用精氨酸阿司匹林粉针产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种精氨酸阿司匹林的制备方法，特别涉及一种注射用精氨酸阿司匹林粉针剂的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿司匹林自德国拜耳公司于1897年开发以来，迄今应用已有百年的历史，是目前临床上应用最为普遍的一种非甾体类解热镇痛消炎药。阿司匹林类药物由于应用范围广，特别是对一些严重危害人类健康的疾病如心血管疾病的防治也显示出很好的效果，而且价廉、使用方便，因此，在全球范围内得到了广泛的应用和研究。
阿司匹林作为解热镇痛药，在我国的生产和使用十分普遍，最大的缺点是口服后对胃粘膜有较强的刺激作用。阿司匹林可致胃部不适、恶心、呕吐等副作用，长期用药因抑制胃肠粘膜前列腺素和蛋白质的生物合成，损伤胃肠粘膜，导致出血、溃疡、甚至穿孔，严重的还危及生命。由于上述原因，使阿司匹林的应用受到了很大的限制。为了克服以上缺点，需要寻找新的阿司匹林剂型。
精氨酸阿司匹林是利用精氨酸的碱性与阿司匹林的酸性形成的可溶性复盐。精氨酸阿司匹林极易溶于水，被人体吸收后在体内水解生成阿斯匹林和精氨酸，阿司匹林则进一步水解生成水杨酸，因此，精氨酸阿司匹林的作用机制与阿司匹林是相同的。精氨酸阿司匹林制成注射用药后，吸收更完全，提高了生物利用度，药物作用时间更迅速、更持久，减少阿司匹林对肠胃道的刺激，同时还可降低血液粘稠度。
精氨酸阿司匹林在体内水解生成的精氨酸不仅对阿司匹林的抑制血小板聚集功效具有协同作用，同时能对抗阿司匹林的胃粘膜损伤副作用，对胃粘膜起到保护作用。
精氨酸阿司匹林最初于上个世纪70年代在法国推出，国内于80年代初研发应用，作为肌肉注射和静脉注射等非胃肠道制剂，避免了阿司匹林的严重的胃肠道副作用。
在《西北药学杂志》2004年，19(2)期中刊登了《阿司匹林精氨酸盐注射液的制备及其稳定性研究》，公开了一种制备阿司匹林精氨酸盐注射溶液的方法：按克分子比1：1称取阿司匹林、精氨酸原料，将阿司匹林置于乙醇中，另取精氨酸，以蒸馏水溶解之后再加入阿司匹林的乙醇溶液中，用盐酸调节pH至中性，澄清溶液、冻干得到阿司匹林精氨酸盐结晶性粉末，再将其溶解于注射用水中，得到阿司匹林精氨酸盐注射溶液。该方法按克分子比1：1称取阿司匹林、精氨酸原料，最终二者不能充分完全反应，而且充分反应后溶液pH值为碱性，还需要再用盐酸调节，反应时间长，成本高，降低了生产效率。另外反应液直接冻干制成结晶，含有杂质，影响了产品的稳定性。
发明内容
针对上述现有技术中精氨酸阿司匹林注射液制备方法存在的时间长、成本高、效率低的不足，本发明提供一种改进的精氨酸阿司匹林的制备方法。
本发明采用如下技术方案：精氨酸阿司匹林的制备方法，将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下充分反应，加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品。
所述低温保存的温度可以为2～8℃，低温保存时间为10～20小时。
所述真空干燥温度可以为50～70℃，真空干燥时间为4～6小时。
还可以进一步将精氨酸阿司匹林粗品精制成精氨酸阿司匹林精制品，具体过程为：将精氨酸阿司匹林粗品和80％乙醇溶液按每克精氨酸阿司匹林用7.8～8.2毫升的比例一起投入反应瓶，加热至60～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.5g的活性炭的比例加入活性碳，搅拌10～30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50～70℃真空干燥4～6小时，得精氨酸阿司匹林精制品。
所述的精氨酸阿司匹林的制备方法中精氨酸和阿司匹林比较理想的摩尔比为1.2：1，可以使二者更加充分的反应完全，提高了产率；直接把阿司匹林加入到精氨酸的水溶液中，搅拌可使二者逐渐完全反应，pH值正好为中性。
精氨酸与阿司匹林反应时间可以控制为2～4小时。
本发明的另一目的为提供一种注射用精氨酸阿司匹林粉针剂的制备方法，将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下在水中充分反应，反应后加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品；将精氨酸阿司匹林粗品和80％乙醇溶液按每克精氨酸阿司匹林用7.8～8.2毫升的比例一起投入反应瓶，加热至60～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.5g的活性炭的比例加入活性碳，搅拌10～30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50～70℃真空干燥4～6小时，得精氨酸阿司匹林精制品；将上述精氨酸阿司匹林精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，或加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
所述低温保存的温度可以为2～8℃，低温保存时间为10～20小时；所述沉淀物的真空干燥温度可以为50～70℃，真空干燥时间为4～6小时。
上述注射用粉针剂，每瓶含精氨酸阿司匹林为0.5～1.0g。
本发明以阿司匹林为主要活性成分，通过酸碱反应得到可溶性复盐精氨酸阿司匹林，进一步制得注射用精氨酸阿司匹林粉针。本发明的合成方法直接把阿司匹林溶于水中与精氨酸反应，不需要加入乙醇，析晶过程中加入三氯甲烷，可使其晶体快速的析出，节约了时间，提高了效率。
经过进一步精制，除去了产品中的杂质，得到的精氨酸阿司匹林精制品，纯度更高，溶解更快，酸度更加偏中性，溶液的颜色较浅，而且精制后的原料可达到无菌要求，直接分装或再冻干都可得到注射用精氨酸阿司匹林粉针剂。相比于阿司匹林的其他相关剂型，溶解性更好，药效作用更迅速，吸收更完全，产品稳定性更好，而且精氨酸对阿司匹林的抑制血小板聚集功效具有协同作用，同时能对抗阿司匹林的胃粘膜损伤副作用，对胃粘膜起到保护作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
实施例1 精氨酸阿司匹林的制备
(1)将209.1g精氨酸溶于注射用水，加入180.2g阿司匹林，搅拌均匀，升温至80℃，保温搅拌4h，使其充分反应，得澄清溶液；过滤，加入三氯甲烷适量，搅拌40min，于2～8℃低温保存10小时，析出沉淀，过滤，用适量乙醇洗涤，50℃真空干燥6小时，得精氨酸阿司匹林粗品303.3g；
(2)将精氨酸阿司匹林粗品303.3g和80％乙醇溶液2420ml投入反应瓶，加热至70℃，搅拌使固体全部溶解，加入活性炭2.72g(相当于1ml溶液加0.1g活性炭)，搅拌30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，70℃真空干燥4小时，得精氨酸阿司匹林精制品264.8g。
实施例2 精氨酸阿司匹林的制备
(1)将418.3g精氨酸溶于注射用水，加入360.5g阿司匹林，搅拌均匀，升温至60℃，保温搅拌2h，使其充分反应，得澄清溶液；过滤，加入三氯甲烷适量，搅拌20min，于2～8℃低温保存20小时，析出沉淀，过滤，用适量乙醇洗涤，70℃真空干燥4小时，得精氨酸阿司匹林粗品597.2g；
(2)将精氨酸阿司匹林粗品597.2g和80％乙醇溶液4800ml投入反应瓶，加热至60℃，搅拌使固体全部溶解，加入活性炭24.33g(相当于1ml溶液加0.5g活性炭)，搅拌10min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃真空干燥6小时，得精氨酸阿司匹林精制品522.4g。
实施例3
取实施例1制备的精氨酸阿司匹林精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，每瓶含精氨酸阿司匹林0.5g，即得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
实施例4
取实施例2制备的精氨酸阿司匹林精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，每瓶含精氨酸阿司匹林1.0g，即得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
实施例5
取实施例1制备的精氨酸阿司匹林精制品，加注射用水溶解，除菌过滤，分装，每瓶含精氨酸阿司匹林0.5g，然后冷冻干燥，即得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
实施例6
取实施例2制备的精氨酸阿司匹林精制品，加注射用水溶解，除菌过滤，分装，每瓶含精氨酸阿司匹林1.0g，然后冷冻干燥，即得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
实验例
下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。对实施例3-6所制备的精氨酸阿司匹林粉针剂和上市销售的粉针剂进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：
表1 0天质量检测结果
表2 高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月
表3 温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月
注：以上表格中的“Y1，Y2，Y3”分别表示黄色1号、黄色2号、黄色3号标准比色液，“<Y1”表示不深于黄色1号标准比色液。
由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准；上市销售的粉针经过加速6月和长期18月试验后，颜色明显加深，pH值下降较快，游离水杨酸和含量变化明显。本实验数据有效地说明了本发明制备的样品良好的质量稳定性。
Claims (10)
1、一种精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下在水中充分反应，反应后加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品。
2、如权利要求1所述的精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：所述低温保存的温度为2～8℃，低温保存时间为10～20小时。
3、如权利要求1所述的精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：所述真空干燥温度为50～70℃，真空干燥时间为4～6小时。
4、如权利要求1至3中之一所述的精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：还包括精氨酸阿司匹林的精制，是将精氨酸阿司匹林粗品和80％乙醇溶液按每克精氨酸阿司匹林用7.8～8.2毫升的比例一起投入反应瓶，加热至60～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.5g的活性炭的比例加入活性碳，搅拌10～30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50～70℃真空干燥4～6小时，得精氨酸阿司匹林精制品。
5、如权利要求1至4中之一所述的精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：反应时所述精氨酸和阿司匹林的摩尔比为1.2：1。
6、如权利要求1至4中之一所述的精氨酸阿司匹林的制备方法，其特征在于：精氨酸与阿司匹林反应时间为2～4小时。
7、一种注射用精氨酸阿司匹林粉针剂的制备方法，其特征在于：将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下在水中充分反应，反应后加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品；将精氨酸阿司匹林粗品和80％乙醇溶液按每克精氨酸阿司匹林用7.8～8.2毫升的比例一起投入反应瓶，加热至60～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.5g的活性炭的比例加入活性碳，搅拌10～30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50～70℃真空干燥4～6小时，得精氨酸阿司匹林精制品；将上述精氨酸阿司匹林精制品在无菌室内100级洁净条件下分装，得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
8、如权利要求7所述的粉针剂的制备方法，其特征在于：所述低温保存的温度为2～8℃，低温保存时间为10～20小时；所述沉淀物的真空干燥温度为50～70℃，真空干燥时间为4～6小时。
9、一种注射用精氨酸阿司匹林粉针剂的制备方法，其特征在于：将精氨酸溶于水，再加入阿司匹林，进行搅拌使精氨酸与阿司匹林在60～80℃反应温度下在水中充分反应，反应后加入三氯甲烷，低温保存，析出沉淀，过滤，对沉淀物进行洗涤和真空干燥，得精氨酸阿司匹林粗品；将精氨酸阿司匹林粗品和80％乙醇溶液按每克精氨酸阿司匹林用7.8～8.2毫升的比例一起投入反应瓶，加热至60～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.5g的活性炭的比例加入活性碳，搅拌10～30min，过滤，滤液加入无水乙醇适量，置于2～8℃低温析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50～70℃真空干燥4～6小时，得精氨酸阿司匹林精制品；将上述精氨酸阿司匹林精制品加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用精氨酸阿司匹林粉针。
10、如权利要求9所述的粉针剂的制备方法，其特征在于：所述低温保存的温度为2～8℃，低温保存时间为10～20小时；所述沉淀物的真空干燥温度为50～70℃，真空干燥时间为4～6小时。
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