CN102180892B - 一种纯化头孢美唑钠的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的纯化头孢美唑钠的新方法：步骤1)，将原料头孢美唑钠溶于水中，加入与水不互溶的有机溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有头孢美唑钠的水相；步骤2)，向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，将析出的沉淀过滤掉，获得滤液；步骤3)，向该水溶液中加入乙醇或丙酮进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得精制提纯的头孢美唑钠。采用本发明的方法，能够大幅度提高原料头孢美唑钠的纯度。

Description

一种纯化头孢美唑钠的新方法

技术领域

本发明涉及一种纯化头孢美唑钠的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢美唑钠(Cefmetazole Sodium)，化学名称为：(6R，7S)-3-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基}-7-[2-(硫代氰甲基)乙酰氨基]-7-甲氧基-S-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃。分子量：493.52。按无水物计算，含头孢美唑不得少于86.0％。其结构式如下：

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。

国内外众多专利和期刊报道了头孢美唑钠的制备方法和精制方法。

中国专利CN101550151A公开了一种头孢美唑钠的制备方法，包括7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在下混合反应，生成头孢美唑，加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠。但该方法制备的孢替安盐酸盐的收率不高，纯度不高。

中国专利CN101787039A报道了一种头孢美唑钠的精制纯化方法。该方法虽然能够提高头孢美唑钠纯度，但单纯通过酸调和碱调的方式难以分离原料药中的固有杂质，而且调节pH值过程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。

目前，头孢美唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。因此，如何提高头孢美唑钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的头孢美唑钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制头孢美唑钠化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的头孢美唑钠是目前已知的合成方法所制得的头孢美唑钠粗品或者市售的或者进口的头孢美唑钠原料药，以下统称为本发明采用的原料头孢美唑钠。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料头孢美唑钠的纯度：

步骤1)，将原料头孢美唑钠溶于水中，加入与水不互溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯、环己烷、或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得初级提纯的含有头孢美唑钠的水相；

步骤2)，向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的滤液即为二级提纯的含有头孢美唑钠的水溶液；

步骤3)，向该水溶液中加入头孢美唑钠的不良溶剂，优选为乙醇或丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的头孢美唑钠。

以下具体描述本发明。

步骤1)

将原料头孢美唑钠溶于水中，加入与水不互溶的有机溶剂或溶剂混合物进行萃取，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水溶液。

所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、环己烷或者乙酸乙酯和环己烷形成的混合物，更优选使用乙酸乙酯。

按体积计，有机溶剂的用量优选少于水溶液的一半，更优选少于水溶液的三分之一。可以进行多次萃取，优选进行2至3次萃取。为了充分萃取，优选进行搅拌。然后通过分液除去含有杂质的有机相。

之所以采用萃取，是基于以下原因：一般情况下，原料头孢美唑钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物、由于引湿性而带入的水分、细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响原料头孢美唑钠的纯度。这些物质含量很低，但仍然以微量或痕量溶于头孢美唑钠水溶液中。我们注意到，这些杂质性物质有的在有机溶剂中的溶解性可能性更大，而萃取法是比较常见而效果很好的分离方法。

步骤2)

向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的滤液即为含有头孢美唑钠的水溶液。

原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物)，优选碱金属烷氧化物，更优选钠或钾的烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。

碱金属或碱土金属烷氧化物一般首先溶于水或醇类溶剂中，优选溶于水中，或者溶于与其阴离子部分相同的溶剂中，例如甲醇钠或甲醇钾溶于甲醇中，乙醇钠或乙醇钾溶于乙醇中。

碱金属或碱土金属烷氧化物对头孢美唑钠的处理可以在30-100℃范围内，优选在40-80℃范围内进行。为了充分水解，更优选在50-70℃范围内进行。

该处理的时间一般为数分钟至数小时，优选为30分钟至5小时，更优选为1、时至3小时，最优选为2小时。

经上述处理后，会有少量沉淀析出，随着温度降低，析出的沉淀量有所增加。

不受任何原理的束缚，本发明步骤2)采用碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理之所以能够达到提纯的效果，是基于以下原因：很多获得头孢美唑钠的方法最后一步是脱除羧基的保护基，然后再使羧基形成钠盐，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致头孢美唑钠粗品中存在少量酯类杂质。在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下，有助于残留的酯类物质水解成头孢美唑钠，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。另外，一些杂质性物质也能够溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的溶液中，特别是采用醇类物质作为溶剂溶解碱金属或碱土金属烷氧化物时，从而实现了这部分杂质性物质与头孢美唑钠的分离。

步骤3)

向该水溶液中加入头孢美唑钠的不良溶剂，优选为乙醇或丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的头孢美唑钠。

我们研究发现，对于头孢美唑钠，采用常用的溶剂中回流重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，或者难于结晶，或者析出物中包夹有杂质。而直接用良性-不良溶剂析出法处理头孢美唑钠粗品也不能达到预期的纯度。

头孢美唑钠在水中的溶解度很大而在乙醇中溶解度很小，在丙酮中的溶解度更小，因此选择水与乙醇的混合物或者水与丙酮的混合物作为溶剂，对头孢美唑钠进行重结晶。

令人惊讶地，经过本发明上述步骤1)和2)处理之后，用水和乙醇或者水和丙酮适当比例的混合物为溶剂溶解头孢美唑钠进行重结晶时，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且经碱金属或碱土金属烷氧化物处理过的头孢美唑钠产物更适合于从这种混合溶剂中重结晶析出。

进行重结晶时，先在升高的温度下，如30-80℃下将步骤2)获得的头孢美唑钠水溶液进行浓缩，从而使含水量降低，然后按照水和乙醇体积比4∶6加入乙醇或者按照水和丙酮体积比5∶5的比例加入丙酮。慢慢降温，直至室温-5℃之间，在此过程中有晶体慢慢析出。在降温过程中任选投入头孢美唑钠晶种。经放置5-48小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干。

附图说明

图1为实施例制得的头孢美唑钠的1H NMR图谱。

具体实施方式

本发明提供一种头孢美唑钠的精制方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1)，将原料头孢美唑钠溶于水中，加入乙酸乙酯、环己烷、或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行多次萃取，按体积计，每次有机溶剂的用量优选少于水溶液的一半，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相；

步骤2)，向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理，该处理在加热下进行，优选温度为30-100℃，处理的时间为数分钟至数小时，优选为30分钟至5小时，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；

步骤3)，在升高的温度下，如30-80℃下将步骤2)获得的头孢美唑钠水溶液进行浓缩，然后按照水和乙醇体积比4∶6加入乙醇或者按照水和丙酮体积比5∶5的比例加入丙酮进行重结晶，慢慢降温，直至室温-5℃之间，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的头孢美唑钠。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

在本发明一种实施方案中，步骤1)中，按体积计，每次萃取时有机溶剂的用量少于水溶液的三分之一，萃取次数为2至3次。

在本发明一种实施方案中，步骤2)中，所述处理温度为40-80℃，更优选为50-70℃。处理时间为1小时至3小时，优选为2小时。

在本发明一种实施方案中，步骤3)中，按照水和乙醇体积比4∶6加入乙醇进行重结晶情况下，最后用乙醇来洗涤晶体，按照水和丙酮体积比5∶5的比例加入丙酮进行重结晶情况下，最后用丙酮来洗涤晶体。

在本发明一种实施方案中，步骤3)中，加入溶剂后降温至室温-5℃之间，在降温过程中任选投入头孢美唑钠晶种。

在本发明一种实施方案中，步骤3)中，经放置5-48小时后，结晶完全。对结晶采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。

上述实施方案所得的头孢美唑钠精制品，按照高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录V D)测定，其头孢美唑含量不低于94％，大部分不低于94.5％，颜色为白色。

鉴于头孢美唑钠的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的头孢美唑钠在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

因此，根据本发明方法精制的头孢美唑钠完全适合配制成用于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的头孢美唑钠和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂或注射用制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等的药物的用途。

本发明从根本上改变了国内外头孢美唑钠原料纯度较低的现状，解决了粗制头孢美唑钠和头孢美唑钠原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

HPLC测定头孢美唑钠的纯度：

仪器与试药：Agilent1100型高效液相色谱仪。水为重蒸馏水，乙腈为色谱级。头孢美唑钠对照品(中国药品生物制品检定所)；注射用头孢美唑钠粉针剂(哈药集团制药总厂，规格0.5g)；根据本发明方法精制获得的头孢美唑钠样品。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为含磷酸二氢胺的缓冲液(pH 3.5，用10％的稀磷酸调节)-乙腈(83∶17)，检测波长272nm，理论塔板按头孢美唑峰计算应不低于2500。

具体操作：取头孢美唑钠样品25mg，置于50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀取10微升注入液相色谱仪，记录色谱图。另取头孢美唑对照品适量，同法测定。按外标法计算出样品中头孢美唑的含量。按无水物计算，含头孢美唑应不少于86.0％，头孢美唑最大含量为95.34％。

实施例1

取10g按照CN101550151A制得的头孢美唑钠粗品，高效液相色谱法测得头孢美唑的含量为83％。将该头孢美唑钠粗品溶于200ml水中，每次加入体积占所述水溶液体积40％的乙酸乙酯，萃取2次，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相。

向上述水相中加入1M的乙醇钠水溶液20ml进行处理，处理温度为60℃，处理时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

将所获得的头孢美唑钠水溶液升高至70℃进行浓缩，浓缩到溶液体积为120ml，然后向该水溶液中加入与水体积比为4∶6的乙醇，慢慢降温至15℃，进行重结晶，析出晶体，放置10小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用分析纯乙醇洗涤，空气晾干，得白色头孢美唑钠9.6g，收率96％。

根据本发明制得的纯化的头孢美唑钠的¹H NMR图谱见图1，¹H NMR数据为δ(1H)＝5.4，单峰；δ(2H)＝3.06，单峰；δ(2H)＝3.60，单峰；δ(3H)＝3.63，双峰；δ(3H)＝3.24，单峰；δ(2H)＝3.56，单峰；δ(2H)＝3.33，单峰；δ(1H)＝8.0，单峰。

高效液相色谱测得头孢美唑的含量为94.3％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

比较实施例1

按照中国专利CN101787039A中描述的精制方法，对实施例1中采用的头孢美唑钠粗品进行纯化，高效液相色谱测得头孢美唑的含量为87％。

实施例2

取10g头孢美唑钠原料药(哈药集团制药总厂，批号20100601)，高效液相色谱法测得头孢美唑的含量为89％。将该头孢美唑钠粗品溶于150ml水中，每次加入体积占所述水溶液体积35％的环己烷，萃取3次，每次所用溶剂，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相。

向上述水相中加入2M的乙醇钠的乙醇溶液15ml进行处理，处理温度为50℃，处理时间为5小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含头孢美唑钠的水/乙醇滤液。

将所获得的头孢美唑钠溶液升高至65℃进行浓缩，浓缩到溶液体积为100ml，然后向该溶液中加入与溶液体积比为4∶6的乙醇，慢慢降温至10℃，进行重结晶，析出晶体，放置15小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用分析纯乙醇洗涤，空气晾干，得白色头孢美唑钠9.7g，收率97％。

高效液相色谱测得头孢美唑的含量为95.1％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例3

取10g生产日期较长的头孢美唑钠原料药(重庆药友制药有限责任公司，批号20060303)，高效液相色谱法测得头孢美唑的含量为84％。将该头孢美唑钠粗品溶于250ml水中，每次加入体积占所述水溶液体积30％的环己烷和乙酸乙酯1∶1的混合溶剂，萃取3次，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相。

向上述水相中加入1M的甲醇钠水溶液25ml进行处理，处理温度为55℃，处理时间为4小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

将所获得的头孢美唑钠溶液升高至75℃进行浓缩，浓缩至体积为180ml，然后向该溶液中加入与水体积比为5∶5的丙酮，慢慢降温至12℃，进行重结晶，析出晶体，放置12小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得白色头孢美唑钠9.5g，收率95％。

高效液相色谱测得头孢美唑的含量为94.6％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例4

取10g过期的头孢美唑钠原料药，高效液相色谱法测得头孢美唑的含量为79％。将该头孢美唑钠粗品溶于300ml水中，每次加入溶剂体积占所述水溶液体积25％的环己烷和乙酸乙酯2∶3的混合溶剂，萃取4次，每次都在充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相。

向上述水相中加入1.5M的甲醇钠水溶液20ml进行处理，处理温度为65℃，处理时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

将所获得的头孢美唑钠溶液升高至80℃进行浓缩，浓缩至体积为200ml，然后向该溶液中加入与水体积比为5∶5的丙酮，慢慢降温至8℃，进行重结晶，析出晶体，放置9小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥，得白色头孢美唑钠9.55g，收率95.5％。

高效液相色谱测得头孢美唑的含量为94.4％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种纯化头孢美唑钠的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1），将原料头孢美唑钠溶于水中，加入与水不互溶的有机溶剂，该有机溶剂为乙酸乙酯、环己烷或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得初级提纯的含有头孢美唑钠的水相；

步骤2），向上述水相中加入碱金属烷氧化物进行处理，该碱金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的滤液即为二级提纯的含有头孢美唑钠的水溶液；

步骤3），向该水溶液中加入头孢美唑钠的不良溶剂，该不良溶剂为乙醇或丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的头孢美唑钠。

2.根据权利要求1的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

步骤1），将原料头孢美唑钠溶于水中，加入乙酸乙酯、环己烷或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行多次萃取，按体积计，每次有机溶剂的用量少于水溶液的一半，然后分离掉有机相，获得含有头孢美唑钠的水相；

步骤2），向上述水相中加入碱金属烷氧化物进行处理，该碱金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾，该处理在30-100℃下进行，处理的时间为30分钟至5小时，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；

步骤3），在升高的温度30-80℃下，将步骤2）获得的头孢美唑钠水溶液进行浓缩，然后按照水和乙醇体积比4：6加入乙醇或者按照水和丙酮体积比5：5的比例加入丙酮进行重结晶，慢慢降温，直至室温-5℃之间，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的头孢美唑钠。

3.根据权利要求1或2任一项的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤1）中所述有机溶剂为乙酸乙酯。

4.根据权利要求1的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤1）中，按体积计，每次萃取时有机溶剂的用量少于水溶液的三分之一，萃取次数为2至3次。

5.根据权利要求1的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤2）中，所述处理温度为40-80℃，处理时间为1小时至3小时。

6.根据权利要求2的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，按照水和乙醇体积比4：6加入乙醇进行重结晶情况下，最后用乙醇来洗涤晶体，按照水和丙酮体积比5：5的比例加入丙酮进行重结晶情况下，最后用丙酮来洗涤晶体。

7.根据权利要求1的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，加入溶剂后降温至室温-5℃之间，在降温过程中任选投入头孢美唑钠晶种。

8.根据权利要求1的头孢美唑钠的精制方法，其特征在于，步骤3）中，经放置5-48小时后，结晶完全，对结晶采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。

Images