CN104910193A - 一种小儿用头孢美唑钠化合物实体及其制剂 - Google Patents

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厉达中
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification

Abstract

本发明提供一种小儿用头孢美唑钠化合物实体，结构式如下：

Description

一种小儿用头孢美唑钠化合物实体及其制剂
技术领域
本发明涉及一种小儿用头孢美唑钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
背景技术
头孢美唑钠，化学名称为：(6R,7S)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，中文别名：先锋密林，先锋美他醇。
头孢美唑钠为第二代头孢菌素，具有广泛的抗革兰氏阴性、阳性及厌氧菌的作用。其抗革兰氏阴性菌及厌氧菌的抗菌谱比第一代广，也不同于第三代头孢菌素，它对葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌也有较强的抗菌作用。特别对大肠杆菌、肺炎杆菌及奇异变形杆菌效果很好，对吲哚阳性变形杆菌也有效。对假单胞菌属和不动杆菌属耐药。本品对β-内酰胺酶稳定(包括耐青霉素及头孢菌素的酶)。给健康人静注1g，10分钟时血药浓度188微克/毫升；静滴1g历时1小时，滴完时为76微克/毫升；6小时血药浓度分别为1.9微克/毫升、2.7微克/毫升t1/2约1小时。在胆汁中有较高浓度。在体内几乎不被代谢，6小时内有85％～90％原型药物由尿中排出，尿药浓度甚高。临床用于敏感菌所致的败血症、呼吸系统感染、胆道感染、腹膜炎、泌尿系统感染、子宫感染。同时也适用于对青霉素、头孢菌素及氨基糖甙类无效的感染。
申请号为201010100852.X公开了一种头孢美唑钠的精制方法，头孢美唑钠化合物通过酸碱反应，大孔树脂和活性炭吸附，以达到纯化目的，增加了生产步骤，导致总收率降低，大孔树脂吸附头孢美唑后，用大量溶媒洗脱，后处理复杂，大大增加了生产成本。
目前，头孢美唑钠国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢美唑钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明采用以下技术方案：
一种小儿用头孢美唑钠化合物实体，该头孢美唑钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，
(Ⅰ)。
头孢美唑钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢美唑钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。
优选地，步骤(1)中，头孢美唑钠溶液浓度不超过0.3g/ml。
优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。
优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
本发明还提供一种包含上述小儿用头孢美唑钠化合物实体的制剂，为无菌粉针剂。
上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢美唑钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；通过该制备方法制得的头孢美唑钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。
具体实施方式
下面进一步阐述本发明的具体实施方式：
实施例1
(1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单杂0.33％，总杂0.54％。
实施例2
(1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入5ml氯仿，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻3h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单杂0.41％，总杂0.70％。
实施例3
(1)称取头孢美唑钠粗品100g，加水1000ml，升温至30～40℃搅拌至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙醚，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，0-5℃下，约1小时滴加5000ml丙酮，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。最大单杂0.37％，总杂0.65％。
实施例4
将上述实施例制备得到的头孢美唑钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将原药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢美唑钠无菌粉针制剂。
实施例5(对比例)
按照申请号为201010100852.X实施例1制备头孢美唑钠。最大单杂0.72％，总杂1.13％。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，该头孢美唑钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，
2.如权利要求1所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述头孢美唑钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢美唑钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
(3)去除有机相，固体融化后，0-5℃下，缓慢滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢美唑钠成品。
3.如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢美唑钠溶液浓度不超过0.3g/ml。
4.如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
5.如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。
6.如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
7.如权利要求2所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
8.一种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头孢美唑钠化合物实体的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
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