CN103570746B - 一种头孢美唑钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢美唑钠化合物及其制备方法。所述头孢美唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。所述的头孢美唑钠化合物的制备方法包括以下步骤：取头孢美唑钠粗品，加入二甲亚砜配成饱和溶液，再加入体积为1/9-1/7的乙酸正丁酯，用三乙胺调节pH至6-7，搅拌0.5-3h，置于反应釜中，密封，加热至185-190℃并保温1-2天，静置并自然降温至120-127℃，继续保温5-20h，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入二氯甲烷，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。本发明提供的头孢美唑钠化合物具有优异的流动性，不易引湿，理化性能优异。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢美唑钠化合物。
背景技术
头孢美唑钠（Cefmetazole Sodium），化学名（6R，7S）-7-[2-[（氰甲基）硫代]乙酰氨基]-7-甲氧基[[（1-甲基)-1H-四唑基-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，又称氰唑甲氧头孢菌素、头孢美他唑、先锋密林、头孢甲氧氰唑，为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，是一种广谱、高效、低毒抗生素。大量临床试验表明，头孢美唑钠对革兰氏阳性及阴性菌均具有良好的抗菌效能，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、脆弱拟杆菌以及厌氧菌也有良好的抗菌活性，对各种β-内酰胺酶有很强耐受性和稳定性，体内分布好，不良反应少，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
作为β-内酰胺类抗生素药物，头孢美唑钠也具有抗生素药物的缺陷，即较容易发生不良反应。根据文献报道，抗生素类药物使较易发生不良反应的药物之一，临床中抗菌药物较常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应，β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类即喹诺酮类抗菌药均可引发不同类型的过敏反应，但以β-内酰胺类抗生素最为严重。但是多年研究证明，β-内酰胺类抗生素的过敏反应并非药物本身所致，而是与药物中所产生的微量高分子杂质有关。头孢美唑钠对光、热不稳定，高温、潮湿都会使其发生氧化分解等化学反应，使头孢美唑钠含量降低，总杂质增加，增加了不良反应机会。因此，对头孢美唑钠的质量控制，尤其是高分子杂质的控制显得非常重要。
CN201010221916.1公开了一种注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末,该注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末含有头孢美唑钠99.0～99.9wt%和苯甲酸钠0.1～1.0%,其中所述头孢美唑钠为头孢美唑钠晶体,其主粒度分布在80～120μm。该发明所提供的注射用头孢美唑钠组合物无菌粉末中含有头孢美唑钠晶体,该晶体粒度较大、粒度分布均一,质量合格,稳定性好。
CN200910305622.4公开了一种头孢美唑钠药物及其制备方法,所述的头孢美唑钠药物由100%的头孢美唑钠组成,其中所述的头孢美唑钠是经预处理过的,所述的预处理为无菌精制。该发明的头孢美唑钠药物由于头孢美唑钠进行了无菌精制预处理,从而使得该药物提高了粉体的流动性,更有利于分装,减小了分装过程中造成的装量差异,工艺比较简单,易于操作;采用该方法制备的头孢美唑钠药物枛注射用头孢美唑钠无菌粉末色泽均匀、纯度更高,杂质的含量几乎没有,刺激性减少,溶解度好,复溶更快,复溶后澄明度更好,质量更加稳定,可以长期保存。
CN201210132968.0公开了一种头孢美唑钠晶体化合物及其制备方法及其含该晶体化合物的注射用无菌粉末。所述头孢美唑钠晶体化合物为头孢美唑钠的一种新晶型，该晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为6.8°、11.4°、12.0°、12.6°、14.8°、15.8°、18.0°、19.4°、20.1°、21.7°、23.4°、25.6°、28.0°、29.0°和30.6°处显示。该发明所提供的头孢美唑钠晶体化合物具有较好的稳定性，基本不吸湿。其注射用无菌粉末质量合格，稳定性好。
CN201210584248.8公开一种新型头孢美唑钠化合物，所述化合物的纯度大于99.5%。该发明还公开了一种头孢美唑钠化合物的药物组合物，所述组合物由以下重量份的组分组成：头孢美唑钠60～90份、甘露醇0.5～2份、瓜氨酸2～7份、枸橼酸钠1～5份。所述组合物中含有的甘露醇、瓜氨酸和枸橼酸钠三者之间产生协同作用，可大大提高头孢美唑钠组合物对光、热的稳定性，不易发生氧化分解，有效降低头孢美唑钠的副作用概率。
头孢美唑钠对光、热不稳定，高温、潮湿都会使其发生氧化分解等化学反应，且极具引湿性，现有技术中，头孢美唑钠存在不同的晶型，这些晶型或是在稳定性方面有所提升，或是在引湿性方面有所提升，但其性能的提升都存在单方面的局限性，为了获得一种性能更优良的头孢美唑钠化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢美唑钠化合物，所述的头孢美唑钠化合物具有优异的流动性，不易引湿，理化性能优异。
本发明的第二目的在于提供一种所述的头孢美唑钠化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，特采用以下技术方案：
一种头孢美唑钠化合物，所述头孢美唑钠化合物的结构式如下：
所述头孢美唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
现有技术中存在的头孢美唑钠晶型，或是稳定性较好，或是引湿性较小，但其改进的性能都存在单方面的局限性，综合的理化性能较差。本发明提供的的头孢美唑钠与现有技术中的头孢美唑钠具有不同的X-RD谱图，通过图谱可知，本发明提供了一种全新晶型的头孢美唑钠，发明人通过各项理化性能研究，结果表明本发明提供的头孢美唑钠化合物具有非常优异的流动性，这克服了现有技术中的头孢美唑钠与其它组分不易混合均匀的缺陷，并且有利于进行分装；另外，与现有技术中的头孢美唑钠相比，本发明的头孢美唑钠引湿性更小，利于储存和制备成制剂，本发明提供的头孢美唑钠化合物同时具有优异的流动性以及较小的引湿性等优点，为头孢美唑钠的临床应用提供了更好的选择，具有预料不到的技术效果。
一种所述的头孢美唑钠化合物的制备方法，包括以下步骤：取头孢美唑钠粗品，加入二甲亚砜配成饱和溶液，再加入体积为二甲亚砜体积1/9-1/7的乙酸正丁酯，用三乙胺调节pH至6-7，搅拌0.5-3h，置于反应釜中，密封，加热至185-190℃并保温1-2天，静置并自然降温至120-127℃，继续保温5-20h，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入二氯甲烷，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。
上述制备方法中，加入二氯甲烷的体积为二甲亚砜体积的3-7倍。
本发明提供的头孢美唑钠化合物为抗生素类原料药，可用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等，其用法和用量可参考现有技术中的头孢美唑钠的用法和用量，本领域技术人员无需付出创造性的劳动。
与现有技术相比，本发明提供的头孢美唑钠化合物及其制备方法具有如下优点：
（1）本发明的头孢美唑钠化合物同时具有非常优异的流动性以及非常小的引湿性，不仅避免了头孢美唑钠本身因吸湿存在的氧化分解的缺陷，且有利于储存和制作制剂，还易于和其它组分混合均匀，有利于进行分装以及提高装量的精确性，理化性能优异，患者使用安全性能高。
（2）本发明的头孢美唑钠制备方法简单，成本低，易于工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢美唑钠化合物的X-粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
头孢美唑钠化合物的制备：
取头孢美唑钠粗品50g，加入二甲亚砜配成室温下的饱和溶液，再加入体积为二甲亚砜体积1/9的乙酸正丁酯，用三乙胺调节pH至6，搅拌0.5h，置于反应釜中，密封，将反应釜置于190℃的烘箱中放置1天，再将烘箱温度调至120℃，继续保温20h，关闭烘箱加热系统，静置并使反应釜自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入二氯甲烷，进行析晶，加入二氯甲烷的体积为二甲亚砜体积的3倍，加完二氯甲烷后，搅拌60min，静置1h，过滤，用二氯甲烷洗涤3次，减压干燥3h。收率74.1%，HPLC含量99.84%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
头孢美唑钠化合物的制备：
取头孢美唑钠粗品50g，加入二甲亚砜配成室温下的饱和溶液，再加入体积为二甲亚砜体积1/7的乙酸正丁酯，用三乙胺调节pH至7，搅拌3h，置于反应釜中，密封，将反应釜置于185℃的烘箱中放置2天，再将烘箱温度调至127℃，继续保温5h，关闭烘箱加热系统，静置并使反应釜自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入二氯甲烷，进行析晶，加入二氯甲烷的体积为二甲亚砜体积的7倍，加完二氯甲烷后，搅拌50min，静置1h，过滤，用二氯甲烷洗涤3次，减压干燥5h。收率76.0%，HPLC含量99.80%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实验例1
本试验例对实施例1～2所制备的头孢美唑钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质的检验结果
| 制剂 | 二甲亚砜 | 乙酸正丁酯 | 二氯甲烷 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本实验例比较了本发明提供的头孢美唑钠化合物的流动性与现有技术中的头孢美唑钠化合物的引湿性。
试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表2。
表2
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN201010221916.1实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品4：参照CN200910305622.4实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品5：参照CN201210132968.0实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品6：参照CN201210584248.8实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品7：参照CN201210078280.9实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体。
从表1可知，相对于现有技术中的头孢美唑钠，本发明所制备的头孢美唑钠化合物引湿性更小，克服了头孢美唑钠易于吸湿并在吸湿后发生氧化分解的缺陷，具有显著的技术进步。
实验例3
本实验例比较了本发明提供的头孢美唑钠化合物的引湿性与现有技术中的头孢美唑钠化合物的流动性。
本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα==H/R计算休止角α，结果见表3，休止角越大，流动性越差。详见表3。
表3
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 | 样品7 | |
| H | 2.10cm | 1.95cm | 3.11cm | 3.11cm | 3.45cm | 3.33cm | 3.0cm |
| R | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm | 3cm |
| α | 35° | 33° | 46° | 46° | 49° | 48° | 45° |
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN201010221916.1实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品4：参照CN200910305622.4实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品5：参照CN201210132968.0实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品6：参照CN201210584248.8实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体；
样品7：参照CN201210078280.9实施例1的方法制备的头孢美唑钠晶体。
从表3可知，与现有技术中的头孢美唑钠相比，本发明所制备的头孢美唑钠化合物具有非常优异的流动性，既有利于与其它组分混合均匀，又有利于进行分装以及提高装量的准确性。
Claims (3)
1.一种头孢美唑钠晶体，其特征在于，所述头孢美唑钠晶体的结构式如下：
所述头孢美唑钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的头孢美唑钠晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取头孢美唑钠粗品，加入二甲亚砜配成饱和溶液，再加入体积为二甲亚砜体积1/9-1/7的乙酸正丁酯，用三乙胺调节pH至6-7，搅拌0.5-3h，置于反应釜中，密封，加热至185-190℃并保温1-2天，静置并自然降温至120-127℃，继续保温5-20h，静置并自然降温至室温，开釜，在搅拌条件下加入二氯甲烷，进行析晶，过滤，洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加入二氯甲烷的体积为二甲亚砜体积的3-7倍。
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