CN103145736A - 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用头孢孟多酯钠化合物，所述的头孢孟多酯钠化合物为晶体化合物，其X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.9°±0.01°，6.02°±0.01°，11.3°±0.01°，16.9°±0.01°，17.9°±0.01°，18.0°±0.01°，21.1°±0.01°，22.0°±0.01°，22.1°±0.01°和23.5°±0.01°衍射角显示，本发明还公开另一种头孢孟多酯钠化合物的药物组合物。本发明的头孢孟多酯钠晶体的稳定性好，且流动性很高，当制备头孢孟多酯钠无菌粉针时，活性药物分装量精确，便于操作，且该无菌粉针不容易粘瓶，该无菌粉针不管是独立使用还是与其他药物粉末混合，都很方便。长时间放置基本不降解，在药物制剂中有很大的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢孟多酯钠化合物，还涉及一种含有该头孢孟多酯钠的组合物以及头孢孟多酯钠无菌粉针。
背景技术
头孢孟多酯钠（Cefamandole Nafate）的化学名称为：7-D-（2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，化学结构式：
头孢孟多酯钠为1972年美国E.Lilly公司创制的一种第二代头孢菌素，国外于1978年应用于临床，国内于1979年研制成功。头孢孟多酯钠一种杀菌作用较强的头孢菌素，兼有第一代和第三代头孢菌素的某些优点。对大多数革兰氏阳性菌、部分阴性菌和梭状牙孢杆菌具有强大的抗菌活性，对β－内酰胺酶较稳定，毒性低、血浓度高、组织分布广，在肾实质和胆汁中的浓度尤高。用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。
目前，市场上主要出售的头孢孟多酯钠多为注射用粉针制剂，由于受合成工艺以及前体药物化学稳定性的影响，头孢孟多酯钠通常含有少量的头孢孟多，需要在主药加入助溶剂，常用的助溶剂有碳酸钠，有资料记载在1g头孢孟多酯钠药物中，需要加入大约63mg碳酸钠，在该粉针调配为注射液，会产生比较多的二氧化碳，给使用带来不便。还有些是粉针是采用头孢孟多酯钠的冻干粉针，冷冻干燥过程对需要的设备要求高，能耗大，所需的时间也很长。
近年来，为了提高头孢孟多酯钠的稳定性，提高其生物利用度，研发出新的头孢孟多酯钠的晶体或者头孢孟多酯钠水合物等，例如专利申请CN201210284600.6、CN201010257886.X等。作为一种便于临床使用的药物，除了其稳定性以外，与药物的其他理化性能也有所要求，例如，对于无菌粉针而言，药物本身的流动性、吸湿性等，也是影响药物使用的一些要素，即要提高药物的综合性能。鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢孟多酯钠化合物，该化合物的稳定性好，流动性性好。
本发明的目的是提供另一种头孢孟多酯钠组合物，该组合物中所含的辅料种类少、且用量很少。
本发明的再一个目的是提供一种含有上述头孢孟多酯钠组合物的头孢孟多酯钠粉针。该粉针的稳定性好，成分简单。
本发明的最后一个目的是提供一种头孢孟多酯钠粉针的制备方法。
一种头孢孟多酯钠化合物，该化合物为晶体化合物，其X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.9°±0.01°，6.02°±0.01°，11.3°±0.01°，16.9°±0.01°，17.9°±0.01°，18.0°±0.01°，21.1°±0.01°，22.0°±0.01°，22.1°±0.01°和23.5°±0.01°衍射角显示，
所述的头孢孟多酯钠的化学结构简式为：
头孢孟多酯钠晶体的制备方法，在温度为30-40℃条件下，将头孢孟多酯钠固体溶解于乙醇与蒸馏水混合溶液中，然后将混合溶液在恒定磁场的条件下，在0-5℃静置6-10小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后2-4小时，得到头孢孟多酯钠晶体。
所述的乙醇与蒸馏水的体积比为1：8-1：10。
所述磁场的磁场强度为0.5T-1.0T，且为水平恒定磁场。优选的，该水平恒定磁场的位置位于混合溶液的液面，更优选，在混合溶液的液面、混合溶液高度的1/2处设置水平恒定磁场。
头孢孟多酯钠与蒸馏水和乙醇的混合溶剂的质量比：1：3-1：5。
上述的头孢孟多酯混合溶液在磁场强度为0.5T-1.0T的水平很定磁场下，得到的头孢孟多酯晶体XRD具有上述特征峰，对其进行其他的性能的检测，其流动性、稳定性等很高。具体结晶机理尚不明确，发明人推测，可能在此条件结晶时，晶体的生长速率略大于晶核的成核速度，不会产生大量的细晶，但是，晶体的颗粒也不会很大，晶粒比较均匀，并且形成的晶体颗粒的表面比较平滑，晶粒之间的摩擦系数小，即流动性强。
一种上述的头孢孟多酯钠晶体的头孢孟多酯钠药物组合物，该组合物包括头孢孟多酯钠晶体98.0-99.0%重量份，苯甲酸钠1.0%-2.0%。
一种含有上述头孢孟多酯钠晶体的头孢孟多酯钠无菌粉针。
优选的，上述头孢孟多酯钠包含头孢孟多酯钠晶体98.0-99.0%重量份，苯甲酸钠1.0%-2.0%。
本发明提供的头孢孟多酯钠晶体的稳定性好，且流动性很高，当制备头孢孟多酯钠无菌粉针时，活性药物分装量精确，便于操作，且该无菌粉针不容易粘瓶，该无菌粉针不管是独立使用还是与其他药物粉末混合，都很方便。长时间放置基本不降解，在药物制剂中有很大的优势。
附图说明
图1头孢孟多酯钠晶体的XRD图
具体实施方式
实施例1
头孢孟多酯钠晶体的制备：
在温度为35℃的条件下，将3.0g头孢孟多酯钠固体溶解于9.2mL乙醇和蒸馏水中，其中乙醇与蒸馏水的体积比为1：10，在混合溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.6T的恒定磁场，在5℃静置6小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到头孢孟多酯钠晶体。该头孢孟多酯钠晶体的粉末XRD衍射图（如图1所示）中，在5.9°，6.02°，11.3°，16.9°，17.9°，18.0°，21.1°，22.0°，22.1°和23.5°衍射角（2θ±0.01）显示。
实施例2
头孢孟多酯钠晶体的制备：
在温度为40℃的条件下，将3.0g头孢孟多酯钠固体溶解于11.5mL乙醇和蒸馏水中，其中乙醇与蒸馏水的体积比为1：9，在混合溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为1.0T的恒定磁场，在2℃静置9小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到头孢孟多酯钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图所示的结果相符。
实施例3
头孢孟多酯钠晶体的制备：
在温度为30℃的条件下，将3.0g头孢孟多酯钠固体溶解于14.8mL乙醇和蒸馏水中，其中乙醇与蒸馏水的体积比为1：10，在混合溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.5T的恒定磁场，在0℃静置7小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到头孢孟多酯钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图所示的结果相符。
实施例4
头孢孟多酯钠晶体的制备：
在温度为30℃的条件下，将3.0g头孢孟多酯钠固体溶解于13.5mL乙醇和蒸馏水中，其中乙醇与蒸馏水的体积比为1：8，在混合溶液的液面的水平方向上以及溶液高度的1/2处的水平方向上均施加磁场强度为0.7T的恒定磁场，在0℃静置8小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，真空干燥后2小时，得到头孢孟多酯钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图所示的结果相符。
实施例5
头孢孟多酯钠组合物粉针：
头孢孟多酯钠组合物粉针，将上述所制备的头孢孟多酯钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为2.0%，即可得头孢孟多酯钠组合物粉针。
实施例6
头孢孟多酯钠组合物粉针：
头孢孟多酯钠组合物粉针，将上述所制备的头孢孟多酯钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为1.3，即可得头孢孟多酯钠组合物粉针。
实施例7
头孢孟多酯钠组合物粉针：
头孢孟多酯钠组合物粉针，将上述所制备的头孢孟多酯钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为1.0%，即可得头孢孟多酯钠组合物粉针。
实验例1
本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯晶体的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的事宜高度，使头孢孟多酯晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢孟多酯堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。
表1头孢孟多酯钠晶体流动性实验
| 批次 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 |
| θ（°） | 35 | 37 | 30 | 40 | 38 | 32 | 35.3 |
从表1的实验结果分析，本发明的头孢孟多酯钠的流动性很好，对实施例2-4的其他头孢孟多酯钠晶体也进行了上述试验，其结果与之相吻合。
实验例2
本实验例对实施例5的头孢孟多酯钠组合物粉末分三批分别按照《中国药典》2005版第二部加速试验方法，分别于1、2、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见表2。
表2注射用头孢孟多酯钠无菌粉针样品加速试验
发明人对实施例6、7的其他头孢孟多酯钠粉针也进行了上述加速试验，其结果与之相吻合。
Claims (10)
1.一种头孢孟多酯钠化合物，该化合物为晶体化合物，其X-射线粉末衍射中具有主要峰在5.9°±0.01°，6.02°±0.01°，11.3°±0.01°，16.9°±0.01°，17.9°±0.01°，18.0°±0.01°，21.1°±0.01°，22.0°±0.01°，22.1°±0.01°和23.5°±0.01°衍射角显示，
所述的头孢孟多酯钠的化学结构简式为：
。
2.一种权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物晶体的制备方法，包括如下步骤：在温度为30-40℃条件下，将头孢孟多酯钠固体溶解于乙醇与蒸馏水混合溶液中，然后将混合溶液在恒定磁场的条件下，在0-5℃静置6-10小时，得到白色晶体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后2-4小时，得到头孢孟多酯钠晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述磁场的磁场强度为0.5T-1.0T，且为水平恒定磁场。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的水平恒定磁场的位置位于混合溶液的液面。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，优选在混合溶液的液面、混合溶液高度的1/2处设置水平恒定磁场。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，头孢孟多酯钠与蒸馏水和乙醇的混合溶剂的质量比：1：3-1：5。
7.根据权利要求6所述的头孢孟多酯钠组合物，其特征在于，所述的乙醇与蒸馏水的体积比为1：8-1：10。
8.一种含有权利要求1所述的头孢孟多酯钠晶体的头孢孟多酯组合物。
9.一种含有权利要求1所述的头孢孟多酯钠晶体的头孢孟多酯钠无菌粉针。
10.根据权利要求9所述的头孢孟多酯钠无菌粉针，其特征在于，包括头孢孟多酯钠晶体98.0%-99.0%重量份，苯甲酸钠1.0%-2.0%。
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