CH648034A5 - Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin - Google Patents
Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin Download PDFInfo
- Publication number
- CH648034A5 CH648034A5 CH622/80A CH62280A CH648034A5 CH 648034 A5 CH648034 A5 CH 648034A5 CH 622/80 A CH622/80 A CH 622/80A CH 62280 A CH62280 A CH 62280A CH 648034 A5 CH648034 A5 CH 648034A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- amine base
- anhydroleucovorin
- leucovorin
- salts
- calcium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. ** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Leucovorin aus Anhydroleucovorin oder einem seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Ringöffnung des Anhydroleucovorins oder eines seiner Salze, eine Aminbase verwendet. PATENT CLAIMS 1. A process for the preparation of leucovorin from anhydroleucovorin or one of its salts, characterized in that an amine base is used to open the anhydroleucovorin or one of its salts.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydroleucovorin oder eines seiner Salze, ein wässriges Lösungsmittel und einer Einstellung des Wertes auf 5 bis 7 genügende Menge einer Aminbase mischt, das Gemisch erwärmt und, sofern zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 5 bis 7 erforderlich, weitere Aminbase zugibt. 2. The method according to claim 1, characterized in that anhydroleucovorin or one of its salts, an aqueous solvent and an adjustment of the value to 5 to 7 sufficient amount of an amine base, the mixture is heated and, if necessary to maintain the pH of 5 to 7 required, further amine base is added.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Morpholin, Trimethylamin, Tetraäthyl ammoniumhydroxid, N,N-Diäthyläthanolamin, Anilin, p-Chloranilin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylamin, Piperidin, N,N-Dimethylanilin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N,N' -Dimethylpiperazin, Pyridin, Imidazol, Benzylamin, Äthylendiamin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, o-Anisidin, m-Anisidin oder p-Anisidin verwendet. 3. The method according to claim 2, characterized in that ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine, morpholine, trimethylamine, tetraethyl ammonium hydroxide, N, N-diethylethanolamine, aniline, p-chloroaniline, n-butylamine, cyclohexylamine, diethanolamine are used as the amine base , Triethanolamine, diethylamine, piperidine, N, N-dimethylaniline, piperazine, N-methylpiperazine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine, imidazole, benzylamine, ethylenediamine, o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, o-anisidine, m-anisidine or p-anisidine used.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Methylamin, Triäthylamin, Morpholin, Tetraäthylammoniumhydroxid, N,N-Diäthyläthanolamin oder Äthylamin verwendet. 4. The method according to claim 3, characterized in that the amine base used is methylamine, triethylamine, morpholine, tetraethylammonium hydroxide, N, N-diethylethanolamine or ethylamine.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Methylamin, Triäthylamin oder N,N Diäthyläthanolamin verwendet. 5. The method according to claim 4, characterized in that the amine base used is methylamine, triethylamine or N, N diethylethanolamine.
6. Verfahren zur Herstellung von Calciumleucovorin aus Anhydroleucovorin oder einem seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Ringöffnung des Anhydroleucovorins oder eines seiner Salze eine Aminbase verwendet, eine zum Anhydroleucovorin mindestens äquimolare Menge eines wasserlöslichen Calciumsalzes zugibt und das Calciumleucovorin isoliert. 6. A process for the preparation of calcium leucovorin from anhydroleucovorin or one of its salts, characterized in that an amine base is used to open the anhydroleucovorin or one of its salts, an at least equimolar amount of a water-soluble calcium salt is added to the anhydroleucovorin and the calcium leucovorin is isolated.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydroleucovorin oder eines seiner Salze mit einem wässrigen Lösungsmittel und einer zur Einstellung des pH-Wertes auf 5 bis 7 genügenden Menge einer Aminbase vermischt, das Gemisch erwärmt und, sofern zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 5 bis 7 erforderlich, weitere Aminbase zugibt, eine zum Anhydroleucovorin mindestens äquimolare Menge eines wasserlöslichen Calciumsalzes zugibt und das Calciumleucovorin isoliert. 7. The method according to claim 6, characterized in that anhydroleucovorin or one of its salts is mixed with an aqueous solvent and an amount to adjust the pH to 5 to 7 sufficient amount of an amine base, the mixture is heated and, if necessary to maintain the pH Value of 5 to 7 is required, further amine base is added, an amount of a water-soluble calcium salt which is at least equimolar to the anhydroleucovorin is added and the calcium leucovorin is isolated.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Morpholin, Trimethylamin, Tetraäthylammoniumhydroxid, NaN-Diäthyl- äthanolamin, Anilin p-Chloranilin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylamin, Piperidin, N.N-Dimethylanilin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N,N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Imidazol, Benzylamin, Äthylendiamin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, o-Anisidin, m-Anisidin oder p-Anisidin verwendet. 8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the amine base is ammonia, methylamine, ethylamine, dimethylamine, triethylamine, morpholine, trimethylamine, tetraethylammonium hydroxide, NaN-diethyl-ethanolamine, aniline p-chloroaniline, n-butylamine, cyclohexylamine, diethanolamine , Triethanolamine, diethylamine, piperidine, NN-dimethylaniline, piperazine, N-methylpiperazine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine, imidazole, benzylamine, ethylenediamine, o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, o-anisidine, m- Anisidine or p-anisidine used.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Methylamin, Triäthylamin, Morpholin, Tetraäthylammoniumhydroxid, N,N-Diäthyl- äthanolamin oder Äthylamin verwendet. 9. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the amine base used is methylamine, triethylamine, morpholine, tetraethylammonium hydroxide, N, N-diethylethanolamine or ethylamine.
10. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminbase Methylamin, Triäthylamin oder N,N-Diäthyläthanolamin verwendet. 10. The method according to claim 6 or 7, characterized in that the amine base used is methylamine, triethylamine or N, N-diethylethanolamine.
Mit Calciumleucovorin kann die Toxizität von unbeabsichtigt verabreichten Überdosen von Folsäureantagonisten vermindert und deren Effekt entgegengewirkt werden. Ausserdem ist es zur Behandlung von megaloblastischer Anämie in Folge Sprue, Unterernährung, Schwangerschaft oder bei Kindern geeignet (Physicians Desk Reference, 3 ist Edition 1977, Seiten 904, 905). Calciumleucovorin ist ein stark wirksames Mittel zum Neutralisieren der unmittelbaren toxischen Wirkung von Methotrexat und ist deshalb als Rettungsmittel bei der Umkehrung der periphären toxischen Wirkung von Methotrexat (oder anderen Folsäureantagonisten), welche in der tumorwachstumshemmenden Chemotherapie verwendet werden, nützlich. Calcium leucovorin can reduce the toxicity of unintentionally administered overdoses of folic acid antagonists and counteract their effect. It is also suitable for the treatment of megaloblastic anemia following sprue, malnutrition, pregnancy or in children (Physicians Desk Reference, 3 is Edition 1977, pages 904, 905). Calcium leucovorin is a potent agent for neutralizing the immediate toxic effects of methotrexate and is therefore useful as a lifesaver in reversing the peripheral toxic effects of methotrexate (or other folic acid antagonists) used in tumor growth inhibitory chemotherapy.
Calciumleucovorin ist ein ausserordentlich kostspieliges Material, hauptsächlich, weil die bisher bekannten Verfahren zu seiner Herstellung ein Endprodukt ergaben, welches extensive Reinigung erforderte, um den USP (United States Pharmacopeia) Spezifikationen zu genügen. Die Reinigung erforderte fast immer Säulenchromatographie, die bei der Reinigung von Calciumleucovorin aus verschiedenen Gründen eine sehr kostspielige Stufe bildet. Beispielsweise ist sie zeitraubend, labor- und ausrüstungsintensiv und braucht ausserordentlich grosse Lösungsmittelvolumen für die Elution. Calcium leucovorin is an extraordinarily expensive material, mainly because the previously known processes for its manufacture have resulted in a final product that requires extensive purification to meet the USP (United States Pharmacopeia) specifications. Purification almost always required column chromatography, which is a very costly step in the purification of calcium leucovorin for various reasons. For example, it is time-consuming, labor-intensive and equipment-intensive and requires extremely large volumes of solvents for the elution.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass, wenn eine Aminbase zur Bewirkung der Ringöffnungsreaktion bei der Überführung von Anhydroleucovorin oder einem seiner Salze in Leucovorin verwendet wird, das nach Zugabe einer zum Anhydroleucovorin mindestens äquimolaren Menge eines wasserlöslichen Calciumsalzes erhaltene Calciumleucovorin wesentlich weniger Verunreinigungen enthält, als bei der Verwendung einer anorganischen Base. Überraschenderweise war das bei der Verwendung einer Aminbase im Ring öffnungsschritt erhaltene Calciumleucovorin nach einfachem Filtrieren, Waschen und Trocknen genügend rein, um den Spezifikationen der USP zu genügen, d.h. die Säulenchromatographie war nicht erforderlich. It has now been found, unexpectedly, that when an amine base is used to effect the ring opening reaction in the conversion of anhydroleucovorin or one of its salts into leucovorin, the calcium leucovorin obtained after the addition of an at least equimolar amount of a water-soluble calcium salt to the anhydroleucovorin contains significantly less impurities than in the use of an inorganic base. Surprisingly, the calcium leucovorin obtained by using an amine base in the ring opening step after simple filtering, washing and drying was sufficiently pure to meet the specifications of the USP, i.e. column chromatography was not required.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verfahren zur Herstellung von Leucovorin bzw. Calciumleucovorin, wie sie in den Patentansprüchen 1 und 6 angegeben sind. Bevorzugte Ausführungsformen der Verfahren sind in den Patentansprüchen 2 bis 5 bzw. 7 bis 10 angegeben. The invention therefore relates to processes for the preparation of leucovorin or calcium leucovorin, as set out in claims 1 and 6. Preferred embodiments of the methods are given in claims 2 to 5 and 7 to 10, respectively.
Für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Aminbasen sind solche, welche keine wesentlichen Mengen von anorganischen Salzen als Verunreinigungen im abgetrennten Calciumleucovorin und gleichzeitig nachweisbar weniger Verunreinigungen durch organische Materialien bewirken. Amine bases which are suitable for the process according to the invention are those which do not cause significant amounts of inorganic salts as impurities in the separated calcium leucovorin and at the same time demonstrably cause fewer impurities from organic materials.
Bevorzugte Aminbasen sind Methylamin, Äthylamin, Triäthylamin, Morpholin, Tetraäthylammoniumhydroxid und N,N-Diäthyläthanolamin. Andere Basen, welche auch geeignet, jedoch weniger bevorzugt, sind, sind Ammoniak, Anilin, p-Chloranilin, Trimethylamin, n-Butylamin, Cyclohexylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthylamin, Dimethylamin, N,N-Dimethylanilin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N,N'-Dimethylpiperazin, Pyridin, Imidazol, Benzylamin, Äthylendiamin, o-, m- und p-Toluidin, o-, m- und p-Anisidin. Selbstverständlich ist der Fachmann in der Lage, auch andere hier nicht erwähnte, jedoch für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete, Aminbasen auszuwählen. Preferred amine bases are methylamine, ethylamine, triethylamine, morpholine, tetraethylammonium hydroxide and N, N-diethylethanolamine. Other bases which are also suitable, but less preferred, are ammonia, aniline, p-chloroaniline, trimethylamine, n-butylamine, cyclohexylamine, diethanolamine, triethanolamine, diethylamine, dimethylamine, N, N-dimethylaniline, piperidine, piperazine, N- Methylpiperazine, N, N'-dimethylpiperazine, pyridine, imidazole, benzylamine, ethylenediamine, o-, m- and p-toluidine, o-, m- and p-anisidine. Of course, the person skilled in the art is also able to select other amine bases which are not mentioned here but are suitable for the process according to the invention.
Wenn Ammoniak im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, kann gewünschtenfalls in einer Druckvorrichtung gearbeitet werden, um Ammoniakverlust durch Verdampfen zu vermeiden. Auch bei der Verwendung von anderen flüchtigen organischen Aminen, kann in einer Druck vorrichtung gearbeitet werden, wie dem Fachmann bekannt ist. If ammonia is used in the process according to the invention, it is possible, if desired, to work in a pressure device in order to avoid ammonia loss due to evaporation. Even when using other volatile organic amines, can be operated in a printing device, as is known to those skilled in the art.
Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man 5,10-Methenyl-5,6,7 5,10-Methenyl-5,6,7,8-tetra- hydrofolsäure (Anhydroleucovorin), eine Aminbase und Wasser mischt, das Gemisch auf etwa 50"C erwärmt und währcnd etwa 5 bis 7 Stunden unter Rückflussbedingungen hält, A preferred method according to the invention is characterized in that 5,10-methenyl-5,6,7 5,10-methenyl-5,6,7,8-tetra-hydrofolic acid (anhydroleucovorin), an amine base and water are mixed Heated to about 50 "C and held under reflux conditions for about 5 to 7 hours,
wodurch Leucovorin erhalten wird. Der pH-Wert des Gemisches wird bevorzugt je nach Bedarf durch Zugabe oder Entfernung einer geeigneten Menge der Aminbase auf 5 bis 7 eingestellt und dieser Wert wird aufrechterhalten. Das Anhydroleucovorin kann in Form seines internen Salzes (d.h. whereby leucovorin is obtained. The pH of the mixture is preferably adjusted to 5 to 7 by adding or removing an appropriate amount of the amine base as necessary, and this value is maintained. The anhydroleucovorin can be in the form of its internal salt (i.e.
Zwitterions) oder in Form eines Salzes mit einem geeigneten Anion, vorzugsweise als Chlorid, im allgemeinen als Hydrat, eingesetzt werden. Zwitterions) or in the form of a salt with a suitable anion, preferably as a chloride, generally as a hydrate.
Nachdem die Ringöffnung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen gekühlt und filtriert. Dann wird bevorzugt etwas mehr als eine äquimolare Menge, bezogen auf Anhydroleucovorin, eines wasserlöslichen Calciumsalzes, z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat oder Acetat, entweder als wässrige Lösung oder als Feststoff zum Filtrat gegeben. After the ring opening is complete, the reaction mixture is generally cooled and filtered. Then slightly more than an equimolar amount, based on anhydroleucovorin, of a water-soluble calcium salt, e.g. Chloride, bromide, iodide, nitrate or acetate, either as an aqueous solution or as a solid added to the filtrate.
Calciumleucovorin wird beispielsweise durch Zugabe eines wasserlöslichen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Aceton, ausgefällt. Calcium leucovorin is, for example, added by adding a water soluble solvent, e.g. a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol or acetone.
Das Calciumleucovorin kann durch Filtrieren abgetrennt, mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässriges Äthanol, Äthanol, Aceton, Äther, Äthylacetat oder dergleichen, gewaschen und getrocknet werden. Die Reinigung durch Säulenchromatographie ist im allgemeinen nicht erforderlich, da das auf die beschriebene Weise erhaltene Produkt die Spezifikationen gemäss USP erfüllt oder übertrifft. The calcium leucovorin can be separated by filtration, washed with a suitable solvent such as aqueous ethanol, ethanol, acetone, ether, ethyl acetate or the like and dried. Purification by column chromatography is generally not necessary since the product obtained in the manner described fulfills or exceeds the specifications according to the USP.
Obwohl die Gegenwart von kleinen Mengen von anorganischen Basen im Reaktionsgemisch toleriert werden können, hätte die Gegenwart von wesentlichen Mengen offensichtlich eine nachteilige Wirkung. Vorzugsweise ist das Reaktionsgemisch frei von anorganischen Basen. Although the presence of small amounts of inorganic bases in the reaction mixture can be tolerated, the presence of substantial amounts would obviously have an adverse effect. The reaction mixture is preferably free of inorganic bases.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird Calciumleucovorin erhalten, welches leichter von anderen Salzen oder anderen Verunreinigungen im Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann als Materialien, welche nach den bekannten Verfahren hergestellt wurden. The process according to the invention gives calcium leucovorin, which can be more easily separated from other salts or other impurities in the reaction product than materials which have been prepared by the known processes.
Beispiel 1 10 g 5,1 0-Methenyl-5,6,7, 8-tetrahydrofolsäurechlorid- -hydrochloriddihydrat wurden auf einmal zu einem Gemisch von 6,5 ml 40%igem Methylamin und 90 ml Wasser bei 60"C gegeben. Das Gemisch wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt und der pH-Wert wurde durch Wegdestillieren von überschüssiger Base auf 6,0 eingestellt. Während den nachfolgenden 4 Stunden unter Rückflussbedingungen wurde der pH-Wert zwischen 5,9 und 6,1 durch Zugabe von 40%igem Methylamin gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 10 g synthetischem Magnesiumsilikat aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wurde während 16 Stunden bei -5"C gelagert, auf Raumtemperatur gebracht und 2,25 g Calciumchlorid wurden zugegeben. Das Produkt wurde durch Zugabe von 30 ml Äthanol ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt.Der Filterrückstand wurde mit 50%igem wässrigem Äthanol und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. example 1 10 g of 5.1 0-methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid chloride-hydrochloride dihydrate were added all at once to a mixture of 6.5 ml of 40% methylamine and 90 ml of water at 60 ° C. The mixture was poured on The reflux temperature was warmed and the pH was adjusted to 6.0 by distilling off excess base, and the pH was maintained between 5.9 and 6.1 over the subsequent 4 hours under reflux conditions by adding 40% methylamine was cooled to room temperature, slurried with 10 g of synthetic magnesium silicate and filtered. The filtrate was stored at -5 ° C. for 16 hours, brought to room temperature and 2.25 g of calcium chloride were added. The product was precipitated by adding 30 ml of ethanol and collected by filtration. The filter residue was washed with 50% aqueous ethanol and ether and dried under reduced pressure.
Ausbeute: 5,9 g (55% der Theorie). Yield: 5.9 g (55% of theory).
Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 93,1%. High pressure liquid chromatography: 93.1%.
Quantitative Dünnschichtchromatographie gemäss USP (Vol. XIX) für Calciumleucovorin: 96 und 101%. Quantitative thin layer chromatography according to USP (Vol. XIX) for calcium leucovorin: 96 and 101%.
Beispiel 2 20 g 5,10-Methylen-5,6,7,8-tetrahydrofolsäurechlorid-hy- drochloriddihydrat wurden auf einmal zu einem gerührten Gemisch von 20 ml Triäthylamin und 100 ml Wasser bei 65 C gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss erwärmt und der pH-Wert wurde durch Abdestillieren von überschüssiger Base auf 6,0 eingestellt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Triäthylamin während 5 Stunden unter Rückflussbedingungen zwischen 5,6 und 6,1 gehalten. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt und während 30 Minuten mit 15 g synthetischem Magnesiumsilikat aufgeschlämmt und filtriert. 4 g Calciumchlorid wurden zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und 40 ml Äthanol wurden zugegeben. Example 2 20 g of 5,10-methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid chloride hydrochloride dihydrate were added all at once to a stirred mixture of 20 ml of triethylamine and 100 ml of water at 65 ° C. The mixture was heated under reflux and the pH was adjusted to 6.0 by distilling off excess base. The pH was kept between 5.6 and 6.1 by adding triethylamine for 5 hours under reflux conditions. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and slurried with 15 g of synthetic magnesium silicate for 30 minutes and filtered. 4 g of calcium chloride were added to the filtrate. The mixture was cooled in an ice bath and 40 ml of ethanol was added.
Der Niederschlag wurde filtriert, mit 40 ml 50%igem wässrigem Äthanol, 30 ml Äthanol und 30 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. The precipitate was filtered, washed with 40 ml of 50% aqueous ethanol, 30 ml of ethanol and 30 ml of ether and dried under reduced pressure.
Ausbeute: 12,1 Ig (57% JderiTheorie). Yield: 12.1 Ig (57% Jderi theory).
Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 94,5%. High pressure liquid chromatography: 94.5%.
Quantitative Dünnschichtchromatographie gemäss USP (Vol. XIX) für Calciumleucovorin: 96,4 und 98,3 %. Quantitative thin layer chromatography according to USP (Vol. XIX) for calcium leucovorin: 96.4 and 98.3%.
Beispiel 3 4 g 5,1 0-Methenyl-5, 6,7, 8-Tetrahydrofolsäurechlorid-hy- drochloridhydrat wurden in 35 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Lösung wurde mit geeigneten Mengen von Morpholin auf 6,5 eingestellt. Das Gemisch wurde während 6 Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten, gekühlt und während 20 Minuten mit synthetischem Magnesiumsilikat gerührt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrates wurde mit Morpholin auf 8,0 eingestellt und 0,9 g Calciumchlorid wurden in 4 ml Wasser gelöst zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Äthanol bis zur Entstehung einer Trübung verdünnt und für 1 Stunde auf -5"C gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit 15 ml Äthanol und 20 ml Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Example 3 4 g of 5.1 0-methenyl-5, 6.7, 8-tetrahydrofolic acid chloride hydrochloride hydrate were suspended in 35 ml of water. The pH of the solution was adjusted to 6.5 with suitable amounts of morpholine. The mixture was refluxed for 6 hours, cooled, and stirred with synthetic magnesium silicate for 20 minutes and filtered. The pH of the filtrate was adjusted to 8.0 with morpholine and 0.9 g of calcium chloride dissolved in 4 ml of water were added. The solution obtained was diluted with ethanol until it became cloudy and cooled for 1 hour to -5 ° C. The solid was filtered and washed with 15 ml of ethanol and 20 ml of ether and dried under reduced pressure.
Ausbeute: 2,43 g (55% der Theorie). Yield: 2.43 g (55% of theory).
Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 83 %. High pressure liquid chromatography: 83%.
Die weitere Verdünnung der ursprünglichen Mutterlauge mit Äthanol ergab eine zweite Ausbeute an Feststoff. Further dilution of the original mother liquor with ethanol gave a second crop of solid.
Ausbeute: 0,87 g (20% der Theorie). Yield: 0.87 g (20% of theory).
Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 83 % . High pressure liquid chromatography: 83%.
Beispiel 4 10 g 5,1 0-Methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäurechlorid-hy- drochloriddihydrat wurden auf einmal zu einem Gemisch von 20 ml 20%igem Tetraäthylammoniumhydroxid und 100 ml Wasser bei 500C gegeben. Zusätzlich wurden etwa 30 ml Base zugegeben, um den pH-Wert auf 6 einzustellen. Example 4 10 g of 5.1 0-methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid chloride hydrochloride dihydrate were added all at once to a mixture of 20 ml of 20% tetraethylammonium hydroxide and 100 ml of water at 500C. In addition, about 30 ml of base was added to adjust the pH to 6.
Das Gemisch wurde während 4 Stunden unter Rückflussbedingungen und der pH-Wert durch Zugabe von Tetra äthylammoniumhydroxid zwischen 5,5 und 6,0 gehalten. The mixture was kept under reflux conditions for 4 hours and the pH was kept between 5.5 and 6.0 by adding tetraethylammonium hydroxide.
Dann wurde der pH-Wert auf 6,35 eingestellt und während weiteren 16 Stunden die Rückflussbedingungen aufrechterhalten. Das Gemisch wurde gekühlt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 15 g synthetisches Magnesiumsilikat wurden zugegeben und während 30 Minuten gerührt, worauf abfiltriert wurde. Die Lösung wurde mit Wasser auf 150 ml verdünnt, der pH-Wert wurde mit Tetra äthylammoniumhydroxid auf 8,7 eingestellt und 50 ml wasserfreies Äthanol/Methanol 19:1 wurden zugegeben. 2 g Calciumchlorid in minimaler Wassermenge wurden tropfenweise zur Lösung gegeben. Der entstandene Niederschlag wurde bei 5"C filtriert, mit 50 ml 50% igem wässrigem Äthanol/Methanol 19:1 gewaschen und während einer Stunde in 200 ml einer 0,1 %gen Lösung von Tetraäthylammoniumhydroxid in wasserfreiem Äthanol/Methanol 19:1 aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. The pH was then adjusted to 6.35 and reflux conditions maintained for an additional 16 hours. The mixture was cooled and stirred at room temperature for 24 hours. 15 g of synthetic magnesium silicate was added and stirred for 30 minutes, after which it was filtered off. The solution was diluted to 150 ml with water, the pH was adjusted to 8.7 with tetraethylammonium hydroxide and 50 ml of anhydrous ethanol / methanol 19: 1 were added. 2 g of calcium chloride in minimal amount of water were added dropwise to the solution. The resulting precipitate was filtered at 5 ° C., washed with 50 ml of 50% aqueous ethanol / methanol 19: 1 and slurried for one hour in 200 ml of a 0.1% solution of tetraethylammonium hydroxide in anhydrous ethanol / methanol 19: 1. The solid was filtered, washed with acetone and dried under reduced pressure.
Ausbeute: 4 g (38% der Theorie). Yield: 4 g (38% of theory).
Hochdruckflüssigkeitschromatographie: 94,4%. High pressure liquid chromatography: 94.4%.
Beispiel 5 20 g 5,1 0-Methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäurechlorid- -hydrochloridhydrat wurden auf einmal zu 100 ml Wasser bei 60"C gegeben. Der pH-Wert wurde mit 14,9 g N,N-Di äthyläthanolamin auf 6 eingestellt. Das Gemisch wurde wäh rend 5 Stunden unter Rückflussbedingungen und der pH Wert durch Zugabe von N,N-Diäthyläthanolamin zwischen 5,7 und 6,2 gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, 15 g synthetisches Magnesiumsilikat wurden zugegeben, aufgeschlämmt, durch Cellite filtriert und mit 40 ml wasserfreiem Äthanol/Methanol 19:1 verdünnt. Das Filtrat wurde während 16 Stunden bei -5"C gehalten. 4,0 g Calciumchlorid wurden als wässrige Lösung tropfenweise zum kalten Filtrat gegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit 100 ml wasserfreiem Äthanol/Methanol 19:1 und 100 ml Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Example 5 20 g of 5.1 0-methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid chloride hydrochloride hydrate were added all at once to 100 ml of water at 60 ° C. The pH was adjusted to 14.9 g of N, N-diethylethanolamine set to 6. The mixture was refluxed for 5 hours and the pH was kept between 5.7 and 6.2 by adding N, N-diethylethanolamine, the mixture was cooled, 15 g of synthetic magnesium silicate was added, slurried, by Cellite filtered and diluted 19: 1 with 40 ml of anhydrous ethanol / methanol. The filtrate was kept at -5 ° C. for 16 hours. 4.0 g of calcium chloride were added dropwise to the cold filtrate as an aqueous solution. The precipitate was filtered, washed with 100 ml of anhydrous ethanol / methanol 19: 1 and 100 ml of ethyl acetate and dried under reduced pressure.
Ausbeute: 13 g (61% der Theorie). Yield: 13 g (61% of theory).
Quantitative Dünnschichtchromatographie gemäss USP (Vol. XIX) für Calciumleucovorin: 91%. Quantitative thin layer chromatography according to USP (Vol. XIX) for calcium leucovorin: 91%.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH622/80A CH648034A5 (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH622/80A CH648034A5 (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH648034A5 true CH648034A5 (en) | 1985-02-28 |
Family
ID=4191293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH622/80A CH648034A5 (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH648034A5 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631828A1 (en) * | 1988-05-27 | 1989-12-01 | Spiral Rech & Dev | USE OF A FOLINIC SUBSTANCE AS AN ANTI-AGGREGATE AGENT |
| CN103102350A (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Preparation method of levofolinate |
-
1980
- 1980-01-25 CH CH622/80A patent/CH648034A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631828A1 (en) * | 1988-05-27 | 1989-12-01 | Spiral Rech & Dev | USE OF A FOLINIC SUBSTANCE AS AN ANTI-AGGREGATE AGENT |
| CN103102350A (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Preparation method of levofolinate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2527638A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING DIPYRIDILIUM COMPOUNDS | |
| CH395136A (en) | Process for the production of xanthenes or thiaxanthenes | |
| CH648034A5 (en) | Process for the preparation of leucovorin and calcium leucovorin | |
| DE2166270C3 (en) | Nicotinoylaminoethanesulfonyl-2amino-thiazole | |
| DE1545969A1 (en) | Process for the preparation of imidazole derivatives | |
| DE1670967C3 (en) | 3-Imino-1,2-benzisothiazoline salts and process for their preparation | |
| DE901053C (en) | Process for the production of guanidine thiocyanate | |
| DE3002657A1 (en) | Prepn. of purer calcium leucovorin - by treating anhydro-leucovorin with amine base in aq. solvent | |
| AT266120B (en) | Process for the preparation of new diazahydrindane and pyridopyrimidine derivatives and their salts | |
| DE3234917C2 (en) | ||
| DE911262C (en) | Process for the production of new substituted pteridines | |
| AT267524B (en) | Process for the production of new nicotinic acid derivatives and their acid addition salts and metal salts | |
| AT225196B (en) | Process for the preparation of the new 2,4-diamino-1-p-chlorophenyl-6,6-3'-methylpentamethylene-1,6-dihydro-s-triazine and its acid addition salts | |
| AT207381B (en) | Process for the production of new pyrvinium salts of pamoic acid | |
| AT226723B (en) | Process for the conversion of thiaxanthenes | |
| AT226710B (en) | Process for the preparation of new dihydroquinoxalones (2) and their salts | |
| AT374189B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW IMIDAZOLINYL ACIDS AND THE OPTICAL ISOMERS AND ISOMERIC MIXTURES THEREOF | |
| DE1468838C (en) | Process for obtaining amphoteric oxytetracycline as a dihydrate | |
| DE1768787C3 (en) | (o-Carboxy-phenyl) -acetamidine, process for their preparation and (o-CarboxyphenyO-acetamidine-containing preparations | |
| DE812667C (en) | Process for the preparation of biguanide derivatives | |
| DE1795610C3 (en) | Process for the production of crystalline, non-hygroscopic cephaloridin | |
| AT266108B (en) | Process for the preparation of the new 6,7-dihyroxycoumarin-4-methylsulfonic acid and its salts | |
| DE938017C (en) | Process for the preparation of quaternary ammonium salts of 4-amino-2- (tert-amino-alkoxy) -benzoic acid alkyl esters | |
| AT267527B (en) | Process for the preparation of new substituted aminopyridines, their salts and optically active isomers | |
| DE1966878C3 (en) | S-Butylamine M-phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid and its derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |