DE1468838C - Process for obtaining amphoteric oxytetracycline as a dihydrate - Google Patents
Process for obtaining amphoteric oxytetracycline as a dihydrateInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin aus wasserunlöslichen Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen als Dihydrat.The invention relates to a process for the production of amphoteric oxytetracycline from water-insoluble complex compounds of oxytetracycline with at least 8 carbon atoms organic amines or quaternary ammonium salts as a dihydrate.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin als Dihydrat aus wasserunlöslichen Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrigsaure Lösung der Oxytetrac'yclinkomplexverbindungen in Gegenwart von mindestens 0,5 kg Harnstoff je 109 Einheiten an aktivem Oxytetracyclin auf einen pH-Wert von 4 bis 6, insbesondere 4 bis 4,4, einstellt und das ausgefällte amphotere Oxytetracyclindihydrat abtrennt.The process according to the invention for obtaining amphoteric oxytetracycline as a dihydrate from water-insoluble complex compounds of oxytetracycline with organic amines or quaternary ammonium salts containing at least 8 carbon atoms is characterized in that an aqueous acidic solution of the Oxytetrac'yclinkomplexverbindungen in the presence of at least 0.5 kg urea per 10 9 Units of active oxytetracycline are set to a pH of 4 to 6, in particular 4 to 4.4, and the precipitated amphoteric oxytetracycline dihydrate is separated off.
Bisher hat man amphoteres Oxytetracyclin aus Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit mindestens 8 Kohlenstoffatome enthaltenden organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen in der Weise gewonnen, daß man die Komplexverbindungen nach der Entfernung überschüssiger Feuchtigkeit mit Hilfe einer Säure in einem verhältnismäßig großen Volumen eines organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol, löste und dann den pH-Wert der Lösung auf etwa 5 bis 7 brachte, vgl. deutsche Patentschrift 964 238.So far one has amphoteric oxytetracycline from complex compounds of oxytetracycline with at least Organic amines or quaternary ammonium salts containing 8 carbon atoms in the Wise won that the complex compounds after the removal of excess moisture with Using an acid in a relatively large volume of an organic solvent, e.g. B. Methanol, and then brought the pH of the solution to about 5 to 7, see German patent specification 964 238.
Versuche, das amphotere Oxytetracyclin aus einer wäßrigsauren Lösung der Komplexverbindungen auszufällen und so das organische Lösungsmittel einzusparen, versagten. Bei Anwendung dieser Verfahrensweise blieben mehr als 95% der Komplexverbindung unverändert zurück, und es wurden weniger als 5% amphoteres Oxy tetracyclin erhalten. Attempts to precipitate the amphoteric oxytetracycline from an aqueous acidic solution of the complex compounds and thus to save the organic solvent failed. When using this procedure more than 95% of the complex compound remained unchanged, and less than 5% amphoteric oxy tetracycline was obtained.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich die Ausfällung amphoteren Oxytetracyclindihydrats aus wäßrigsauren Lösungen der Komplexverbindungen dann erreichen läßt, wenn man die Fällung in Gegenwart von Harnstoff durchführt. Man erhält auf diese Weise Ausbeuten an amphoterem Oxytetracyclindihydrat von 70%. Wird nach der bevorzugten Arbeitsweise der deutschen Patentschrift 964 238 das Oxytetracyclin als Hydrochlorid ausgefällt, so beträgt die Ausbeute nur 50%.Surprisingly, it has now been found that the precipitation is amphoteric oxytetracycline dihydrate from aqueous acidic solutions of the complex compounds can then be achieved if the precipitation is carried out in the presence of urea. Yields of amphoteric oxytetracycline dihydrate are obtained in this way of 70%. If, according to the preferred mode of operation of German patent specification 964 238, the If oxytetracycline is precipitated as the hydrochloride, the yield is only 50%.
Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden wasserunlöslichen Komplexverbindungen des Oxytetracyclins entstehen bei der Behandlung von Oxytetracyclin-Gärlösungen vom pH-Wert 6 bis 10 mit einem organischen Amin oder quartären Ammoniumsalz mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen. Sie enthalten das in der Gärlösung gebildete Oxytetracyclin in konzentrierter Form.The water-insoluble complex compounds used as starting materials for the process according to the invention of the oxytetracycline arise in the treatment of oxytetracycline fermentation solutions from pH 6 to 10 with an organic amine or quaternary ammonium salt containing 8 or more carbon atoms. They contain the oxytetracycline formed in the fermentation solution in concentrated form.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Harnstoffmenge beträgt normalerweise mindestens 0,5 kg, vorzugsweise 1 bis 5 kg, je 10e vorhandener Einheiten an aktivem Oxytetracyclin. Gegebenenfalls können auch größere Harnstoffmengen verwendet werden.The amount of urea used in the process of this invention is normally at least 0.5 kg, preferably 1 to 5 kg, per 10 e existing units of active oxytetracycline. If necessary, larger amounts of urea can also be used.
Die wäßrigsaure Lösung der Komplexverbindungen, die normalerweise einen pH-Wert zwischen 1,5 und 2,5 aufweist, kann zur Erhöhung des pH-Wertes und Ausfällung des amphoteren Oxytetracyclins mit einem stark alkalischen Reagenz, z. B. wäßrigem Natriumhydroxid, oder einem schwach alkalischen Reagenz, z. I). wäßrigein Ammoniak, behandelt werden. Der pH-Wert wird üblicherweise auf 4 bis 6, vorzugsweise auf 4 bis 4,5, erhöht.The aqueous acidic solution of the complex compounds, which normally has a pH between 1.5 and 2.5, can be used to increase the pH and precipitate the amphoteric oxytetracycline with a strongly alkaline reagent, e.g. B. aqueous sodium hydroxide, or a weakly alkaline reagent, e.g. I). aqueous in ammonia. The pH is usually increased to 4 to 6, preferably to 4 to 4.5.
Die aufzuspaltenden Komplexverbindungen enthalten im allgemeinen wesentliche Mengen an 2- oder höherwertigen Metallionen, z. B. Calcium- und Ferriionen, die vorzugsweise vor der Erhöhung des pH-Wertes mit geeigneten Mitteln in der sauren Lösung komplex gebunden oder aus der sauren Lösung ausgefällt werden. Geeignete komplexbildende Mittel sind Äthylendiamintetraessigsäure, Zitronensäure oder Weinsäure. Die Ausfällung der Metalle erfolgt am besten mit Oxalsäure.The complex compounds to be split generally contain substantial amounts of 2- or higher valued metal ions, e.g. B. calcium and ferric ions, preferably before increasing the pH bound in complex with suitable means in the acidic solution or precipitated from the acidic solution will. Suitable complexing agents are ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid or Tartaric acid. The best way to precipitate the metals is with oxalic acid.
Der, falls überhaupt vorhanden, verhältnismäßig kleine Anteil an unveränderter Komplexverbindung im ausgefällten amphoteren Oxytetracyclin kann fast vollständig durch Waschen mit Isopropanol entfernt werden.The relatively small proportion of unchanged complex compound, if present at all in the precipitated amphoteric oxytetracycline can be almost completely removed by washing with isopropanol will.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich allgemein auf wasserunlösliche Komplexverbindungen des Oxytetracyclins mit organischen Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, z. B. Octylamin, Stearylimidazo- ■·/ liniumchlorid und Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid anwenden.The process according to the invention can generally be applied to water-insoluble complex compounds of the oxytetracycline with organic amines or quaternary ammonium salts with 8 or more Carbon atoms, e.g. B. octylamine, stearylimidazo- ■ · / Use linium chloride and cetyldimethylbenzylammonium chloride.
Die folgenden Beispiele erläutern die Gewinnung von amphoterem Oxytetracyclin aus wasserunlöslichen Komplexverbindungen, die mit »Arquad T50« erhalten wurden. »Arquad T50« besteht aus einer Lösung von langkettigen aliphatischen Trimethylammoniumchloriden in Isopropanol, wobei die langkettigen aliphatischen Gruppen in folgender Weise zusammengesetzt sind: Octadecenyl (48%), Hexadecyl (27%), Octadecyl (16%), Octadecadienyl (6%) und Tetradecyl (3%). Die Komplexverbindungen wurden dadurch erhalten, daß man eine filtrierte Oxytetracyclin-Gärlösung mit »Arquad T50« behandelte, die Mischung auf den pH-Wert 9,5 brachte und die ausgefällten Verbindungen abfiltrierte.The following examples explain the production of amphoteric oxytetracycline from water-insoluble Complex compounds obtained with "Arquad T50". »Arquad T50« consists of a solution from long-chain aliphatic trimethylammonium chlorides in isopropanol, with the long-chain aliphatic Groups are composed in the following way: octadecenyl (48%), hexadecyl (27%), octadecyl (16%), octadecadienyl (6%) and tetradecyl (3%). The complex compounds were thereby obtained by treating a filtered oxytetracycline fermentation solution with "Arquad T50", the mixture brought to pH 9.5 and the precipitated compounds were filtered off.
1,90 kg einer noch feuchten Fällung der Komplexverbindungen mit einer Oxytetracyclinaktivität von < 130y/mg wurden unter Rühren zu einer Aufschläm- J mung von 1,25 kg Harnstoff in 750 ml Wasser gegeben. Die so erhaltene Mischung mit einer Temperatur von 200C wurde mit 125 g Oxalsäure versetzt. Dann wurde der pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf 2,2 eingestellt.1.90 kg of a still moist precipitate of the complex compounds with an oxytetracycline activity of <130 μg / mg were added with stirring to a suspension of 1.25 kg of urea in 750 ml of water. The mixture obtained in this way with a temperature of 20 ° C. was mixed with 125 g of oxalic acid. Then the pH was adjusted to 2.2 by adding hydrochloric acid.
Anschließend wurde mit 19 g Aktivkohle versetzt, eine halbe Stunde gerührt und dann filtriert. Der Rückstand, der im wesentlichen aus Kohlenstoff und CaI-ciumsalzen bestand, wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (pH-Wert = 2) gewaschen. Die Waschwässer wurden mit dem Filtrat vereinigt. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat (3,95 1 mit einem Oxytetracyclingehalt von 65,6 · 103 y/ml) wurde unter Rühren mit wäßrigem Ammoniak mit einem spezifischen Gewicht von 0,880 in solcher Menge versetzt, daß der pH-Wert bis auf 4,1 anstieg. Kristallines amphoteres Oxytetracyclin-Dihydrat schied sich langsam ab. Nach 6 Stunden wurde das kristalline Material abfiltriert, mit isopropanol gewaschen, um eventuell vorhandene Komplexverbindungen zu entfernen, und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Das getrocknete Material (198,5 g) hatte einen Wirkstoffgehalt von H80 y/ttig (Gehalt des reinen trockenen Dihydrats etwa 925}'/mg).19 g of activated charcoal were then added, the mixture was stirred for half an hour and then filtered. The residue, which consisted essentially of carbon and calcium salts, was washed with dilute hydrochloric acid (pH = 2). The wash waters were combined with the filtrate. The filtrate combined with the washing water (3.95 l with an oxytetracycline content of 65.6 · 10 3 y / ml) was mixed with stirring with aqueous ammonia with a specific gravity of 0.880 in such an amount that the pH was up to 4 , 1 increase. Crystalline amphoteric oxytetracycline dihydrate slowly separated out. After 6 hours, the crystalline material was filtered off, washed with isopropanol in order to remove any complex compounds present and dried at 50 ° C. under reduced pressure. The dried material (198.5 g) had an active ingredient content of H80% / dd (content of the pure dry dihydrate about 925} '/ mg).
650 g wie im Beispiel 1 ausgefällte trockene Komplexverbindungen mit einem Wirkstoffgehalt von 497 y/mg und 125 g Zitronensäure wurden unter Rühren zu einer Lösung von 1 kg Harnstoff in 2,11 Wasser gegeben. Der pH-Wert des so erhaltenen Gemisches wurde mit Schwefelsäure auf 2 eingestellt.650 g as in Example 1 precipitated dry complex compounds with an active ingredient content of 497 y / mg and 125 g of citric acid were added with stirring to a solution of 1 kg of urea in 2.11 Given water. The pH of the mixture thus obtained was adjusted to 2 with sulfuric acid.
Es wurde wie im Beispiel 1 mit Aktivkohle entfärbt. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat (3,731 «> mit einem Wirkstoffgehalt von 80,8 · 103 y/ml) wurde unter Rühren mit wäßrigem Ammoniak behandelt, bis der pH-Wert auf 4 angestiegen war. Kristallines amphoteres Oxytetracyclin-Dihydrat schied sich langsam ab. Sobald die Aktivität der überstehenden 1S Flüssigkeit nicht mehr abnahm (der stationäre Wert lag bei 25,8 · 103y/ml) wurde das kristalline Material abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Das getrocknete Material (175 g) hatte einen Wirkstoffgehalt von 950 y/mg.As in Example 1, it was decolorized with activated charcoal. The filtrate (3.731% with an active ingredient content of 80.8 · 10 3 y / ml) combined with the washing water was treated with aqueous ammonia while stirring until the pH had risen to 4. Crystalline amphoteric oxytetracycline dihydrate slowly separated out. As soon as the activity of the supernatant 1 S liquid no longer decreased (the steady-state value was 25.8 · 10 3 y / ml) the crystalline material was filtered off, washed with isopropanol and dried at 50 ° C. under reduced pressure. The dried material (175 g) had an active ingredient content of 950 μg / mg.
2,0 kg wie im Beispiel 1 ausgefällte, noch feuchte Komplexverbindung mit einem Gehalt von 150 y/mg wurden unter Rühren zu einer Lösung von 250 g Harnstoff in 750 ml Wasser gegeben. Dem Gemisch wurden 12,5 g Äthylendiamintetraessigsäure zugesetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Schwefelsäure auf 2 eingestellt. Anschließend wurde filtriert. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat (2,77 1 mit einem Gehalt von 64,6 · 103 y/mg) wurde gerührt, mit wäßrigem Ammoniak auf den pH-Wert 4 gebracht und das ausgefallene kristalline amphotere Oxytetracyclin-Dihydrat wie im Beispiel 2 gewonnen.2.0 kg of the still moist complex compound precipitated as in Example 1 and having a content of 150 μg / mg were added with stirring to a solution of 250 g of urea in 750 ml of water. 12.5 g of ethylenediaminetetraacetic acid was added to the mixture and the pH was adjusted to 2 by adding sulfuric acid. It was then filtered. The filtrate combined with the washing water (2.77 l with a content of 64.6 · 10 3 y / mg) was stirred, brought to pH 4 with aqueous ammonia and the precipitated crystalline amphoteric oxytetracycline dihydrate as in Example 2 won.
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