DE1236524C2

DE1236524C2 - METHOD FOR PREPARING L - (-) -ALPHA-METHYL-BETA- (3,4-DIHYDROXY-PHENYL) ALANINE

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Publication number: DE1236524C2
Application number: DE19641236524
Authority: DE
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1964-07-31
Publication date: 1973-10-04
Also published as: BE667717A; NL6509816A; LU49191A1; IL24042A; NL126377C; CH451187A; FR1445051A; FI43440B; FI43440C; DE1236524B; GB1040169A

Description

L-( — )-a-Methy!-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, welches auch unter der Bezeichnung »«-Methyl-DOPA« bekanntgeworden ist, hat in letzter Zeit eine besondere Bedeutung als blutdrucksenkendes Mittel erlangt. Diese Verbindung in raeemischer Form wurde erstmals von Stein et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 1955, S. 700 bis 703, bzw. in der entsprechen-OCH, L- (-) -a-Methy! -Ss- (3,4-dihydroxy-phenyl) -alanine, which has also become known under the name »« -Methyl-DOPA «has recently had one Obtained particular importance as an antihypertensive agent. This connection in Roman form was first used by Stein et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 1955, pp. 700 to 703, or in the corresponding-OCH,

CH₃OCH ₃ O

60 CH₃ 60 CH ₃

CH₂-C-NH
O = C C = OCH ₂ -C -NH
O = CC = O

CH₂ — COOHCH ₂ - COOH

entsteht. Es ist zwar bekannt, daß o.-Ureido-nitrile durch Mineralsäuren zu Hydantoinen cyclisiert werden können; es ist jedoch weiter bekannt, daß Hydantöinsäureester mit Mineralsäuren ebenfalls glatt zu Hydantoinen cyclisiert werden können. An Stelle der obengenannten »Hydantoin«-3-essigsäure hätte sicharises. It is known that o.-ureido-nitrile can be cyclized by mineral acids to hydantoins; however, it is also known that hydantoic acid esters can also be cyclized smoothly to hydantoins with mineral acids. Instead of The above-mentioned "hydantoin" -3-acetic acid would have been

demnach auch ein Hydantoin der Formel IItherefore also a hydantoin of the formula II

OCH₃ OCH ₃

CH₃OCH ₃ O

CH, CO CH,CH, CO CH,

CH, — C — N NHCH, - C - N NH

CN COCN CO

(H)(H)

bilden können. Die Tatsache, daß der Reaktionsablauf bei dem erfindungsgemäßen Verfahren einseitig in Richtung der Verbindung I ablaufen würde, war deshalb für den Fachmann nicht zu erwarten.can form. The fact that the course of the reaction in the process according to the invention is one-sided would run in the direction of the compound I, was therefore not to be expected by the person skilled in the art.

In der dritten Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die d,l - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure mit einer optisch aktiven Form des threo-l-Phenyl-2-amino-propandiols-1,3 in Gegenwart niederer Alkohole bzw. deren Gemischen als Lösungsmittel einer Racematenspaltung unterworfen. Hierbei wurde überraschenderweise gefunden, daß eine praktisch quantitative Trennung der Antipoden erreicht wird. Bei Umsetzung von ¹I₂ Mol L-( + )-threo-l-Phenyl-2-aminopropandiol pro Mol Racemat scheidet sich das l-( + )-Aminodiolsalz der gewünschten l-( — )-Form der Verbindung I ab. Zur Gewinnung dieses Salzes kann man aber auch zunächst durch Umsetzung von 1 Mol Racemat mit ^l/₂ Mol d-( —)-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3 das d-( — )-Aminodiolsalz der D-( + )-Form der Verbindung I abscheiden und anschließend das Filtrat mit ^l/₂ Mol L-( + )~Aminodiol versetzen, worauf das gewünschte Salz auskristallisiert. Dieses Salz wird dann in üblicher Weise durch Ansäuern (z. B. mittels verdünnter Salzsäure) in die freie l-( —)-»Hydantoin«-3-essigsäure der Formel I überführt.In the third stage of the process of the present invention, the d, l - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of the threo-l-phenyl-2-amino- Propanediol-1,3 in the presence of lower alcohols or their mixtures as solvents subjected to a racemate resolution. It was surprisingly found here that a practically quantitative separation of the antipodes is achieved. When ¹ I ₂ moles of L- (+) -threo-l-phenyl-2-aminopropanediol are reacted per mole of racemate, the l- (+) -aminodiol salt of the desired l- (-) form of the compound I separates out. In order to obtain this salt but one can also first by reacting 1 mol of racemate with ^l / ₂ mol of d- (-) - threo-l-phenyl-2-amino-propane-l, 3, d- (-) of the -Aminodiolsalz depositing D- (+) form of compound I, and then move to the filtrate ^l / ₂ moles of l (+) ~ aminodiol, whereupon the desired salt crystallized. This salt is then converted into the free 1- (-) - "hydantoin" -3-acetic acid of the formula I in the usual way by acidification (e.g. using dilute hydrochloric acid).

Die vierte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Verseifung der l-( —)-Form der Verbindung I zum L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenylalanin. Diese Verseifung läßt sich sowohl in alkalischem als auch in saurem Milieu durchführen. Durch alkalische Verseifung erhält man zunächst den Dimethyläther des L-(-)-a-Methyl-/i-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanins, der mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure entmethyliert werden kann. Besonders vorteilhaft ist die Verseifung der l-( —)-Form von I mittels konzentrierter Bromwasserstoffsäure, wobei in einem Arbeitsgang sofort das l-( — )-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin erhalten wird.The fourth step of the process according to the invention consists in the saponification of the l - (-) - form of the compound I to L - (-) - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenylalanine Carry out in an acidic medium. Alkaline saponification first gives the dimethyl ether of L - (-) - a-methyl- / i- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine, which can be demethylated with concentrated hydrohalic acid the saponification of the l- (-) - form of I using concentrated hydrobromic acid, the l- (-) -a-methyl- / 3- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine being obtained immediately in one operation.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail in the examples below.

example

a) n,L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-r/-(iD-carbäthoxymethyl-ureido)-propionitril a) n, L-a- (3,4-dimethoxybenzyl) -r / - (iD-carbethoxymethyl-ureido) -propionitrile

In eine Lösung von 52 g Isocyanatessigsäureäthylester in 200 ml absolutem Äther trägt man unter Rühren 103 g D,L-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril portionsweise innerhalb von 15 Minuten ein und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht mit Äther nach und trocknet im Vakuum. Ausbeute 138 g; Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C.103 g of D, La-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionitrile are added in portions within 15 minutes to a solution of 52 g of ethyl isocyanate acetate in 200 ml of absolute ether and then heated under reflux for 1 hour. After cooling, it is suctioned off, washed with ether and dried in a vacuum. Yield 138 g; Melting point 105 to 106 ⁰ C.

b) D,L-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure b) D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid

Eine Suspension von 50 g D,i.-a-(3,4-Dimethoxybenzyl) - α - (ω - carbäthoxymethyl - ureido) - propionitril in 400 ml 20%iger Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach. Man erhält 42 g kristall wasserhaltige d,l-5-(3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin - 3 - essigsaure vom Schmelzpunkt 130 bis 131°C. Nach dem Trocknen im Vakuum bei HO⁰C schmilzt das Produkt bei 190 bis 191° C. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Einengen noch kleinere Mengen der Substanzen gewinnen.A suspension of 50 g of D, i.-a- (3,4-dimethoxybenzyl) - α - (ω - carbäthoxymethyl - ureido) - propionitrile in 400 ml of 20% hydrochloric acid is refluxed for 1 hour. After cooling, the separated crystals are suctioned off and washed with water. 42 g of d, l-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with a melting point of 130 to 131 ° C. are obtained. After drying in vacuo at HO ⁰ C, the product melts at 190 to 191 ° C. Even smaller amounts of the substances can be obtained from the mother liquor by concentration.

c) l-( — )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure c) 1- (-) -5- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid

Variante 1version 1

107,3 g d,l - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-essigsäure und 27,8 g l-( + )-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3 werden in einer Mischung von 100 ml absolutem Äthanol und 200 ml n-Butanol unter schwachem Erwärmen gelöst. Man läßt einige Stunden stehen, saugt dann das abgeschiedene Kristallisat ab und wäscht zweimal mit je 40 ml eines Äthanol-Butanol-Gemisches (1:1) nach. Man erhält 66 g des l-( + )-Aminodiolsalzes der l-( —)-5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-essigsäure. Schmelzpunkt 177⁰C aus Äthanol; [a]g> = -66° (c = 1, Wasser).107.3 gd, l - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-acetic acid and 27.8 g l- (+) -threo-l-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 are dissolved in a mixture of 100 ml of absolute ethanol and 200 ml of n-butanol with gentle heating. The mixture is left to stand for a few hours, then the precipitated crystals are filtered off with suction and washed twice with 40 ml of an ethanol-butanol mixture (1: 1) each time. 66 g of the 1- (+) -aminodiol salt of 1- (-) - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid are obtained. Melting point 177 ^° C. from ethanol; [a] g> = -66 ° (c = 1, water).

80 g des so erhaltenen Salzes werden in 160 ml Wasser suspendiert. Nach Zusatz von 27,6 ml 6n-Salzsäure erhält man eine klare Lösung, aus der sich nach kurzem Stehen die l-( — )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure kristallin abscheidet. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Ausschütteln mit Chloroform die Restmengen gewinnen. Die Ausbeute ist quantitativ. Schmelzpunkt 166 bis 167°C; [«]?? = -81,8° (c = !,Methanol).80 g of the salt thus obtained are suspended in 160 ml of water. After adding 27.6 ml of 6N hydrochloric acid a clear solution is obtained from which l- (-) -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid is obtained after standing for a short time deposited in crystalline form. The crystals are filtered off with suction, washed with a little water and dried in vacuo. From the The remaining amounts can be obtained by shaking out the mother liquor with chloroform. The yield is quantitatively. Melting point 166 to 167 ° C; [«] ?? = -81.8 ° (c =!, Methanol).

Variante 2Variant 2

Bei der analog Variante 1 durchgeführten Racematenspaltung mit d-( — )-threo-l-Phenyl-2-aminopropandiol in n-Butanol erhält man 63 g d-( —)-Aminodiolsalz der D - (+) - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl)-5-methy!-hydantoin-3-essigsäure mit der spezifischen Drehung [_a]^? _D° = +67,5° (c = 1, Wasser).In the racemate resolution carried out analogously to variant 1 with d- (-) -threo-1-phenyl-2-aminopropanediol in n-butanol, 63 g of d- (-) - aminodiol salt of D - (+) - 5 - (3, 4 - Dimethoxybenzyl) -5-methy! -Hydantoin-3-acetic acid with the specific rotation [ _a ] ^? _D ° = + 67.5 ° (c = 1, water).

Aus der Mutterlauge scheiden sich nach Zusatz von 27,8 g L-( + )-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3After adding 27.8 g of L- (+) -threo-1-phenyl-2-aminopropanediol-1,3

59,5 g L-( + )-Aminodiolsalz der L-(-)-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure vom Schmelzpunkt i77°C ab; [α] 'S = -67,8° (c = !,Wasser). Aus diesem Salz kann die freie Säure wie unter Variante 1 beschrieben isoliert werden; Schmelzpunkt 167° C, IaIf = -82° (c = 1, Methanol).59.5 g of L- (+) -aminodiol salt of L - (-) - 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with a melting point of 177 ° C .; [α] 'S = -67.8 ° (c =!, water). The free acid can be isolated from this salt as described under variant 1; Melting point 167 ° C, IaIf = -82 ° (c = 1, methanol).

d) l-( - )-a-MethyI-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin Variante 1d) 1- (-) -a-methyl - /? - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine version 1

9,6 g L, - (-) - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-essigsäure werden in 55 ml 3n-Natronlauge gelöst und mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von einer geringen trüben Abscheidung ab und versetzt mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure. Das abgeschiedene Hydrochlorid des L - (-) - α - Methyl - β - (3,4 - dihy-9.6 g of L, - (-) - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-acetic acid are dissolved in 55 ml of 3N sodium hydroxide solution and refluxed for several hours. After cooling, a slight cloudy deposit is filtered off and 25 ecm of concentrated hydrochloric acid are added. The separated hydrochloride of L - (-) - α - methyl - β - (3,4 - dihy-

droxyphenyl) - alanin - dimethyläthers vom Schmelzpunkt 177 bis 178° C wird abgesaugt, getrocknet und mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in wenig schwefeldioxydhaltigem Wasser auf, stellt mit kaltem 6 η wäßrigem Ammoniak auf pH 4,5 ein und läßt bei 0⁰C 1 Stunde stehen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig kaltem schwefeldioxydhaltigem Wasser gewaschen und aus wenig Wasser unter Zusatz einiger Tropfen wäßriger Schvvefeldioxydlösung umgelöst. Man erhält das l-( - )-a-Methyl-ß-(3,4-di~ hydroxyphenyl)-alanin in einer Ausbeute von 83% der Theorie. Schmelzpunkt 310⁰C (Zersetzung).droxyphenyl) - alanine - dimethyl ether of melting point 177-178 ° C is filtered with suction, heated for 4 hours at 120 ⁰ C dried and mixed with 50 ml of 48% hydrobromic acid. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in a little water containing sulfur dioxide, the pH is adjusted to 4.5 with cold 6 η aqueous ammonia and the mixture is left to ^{stand at 0 °} C. for 1 hour. The separated crystals are filtered off with suction, washed with a little cold water containing sulfur dioxide and redissolved from a little water with the addition of a few drops of aqueous Schvefefeldioxydlösung. The 1- (-) -a-methyl-β- (3,4-di ~ hydroxyphenyl) -alanine is obtained in a yield of 83% of theory. Melting point 310 ^° C. (decomposition).

Variante 2Variant 2

50 g L - (-) - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-essigsäure werden mit 300 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure unter gleichzeitigem Durchleiten von Bromwasserstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdampft zur Trockne, verrührt den Rückstand bei 0° C mit wenig Wasser, dem etwas wäßrige Schwefeldioxydlösung zugefügt ist, stellt mit eiskaltem 6n-Ammoniak, der 0,1 g Natriumbisulfit enthält, auf pH 4,5 ein, rührt noch 1 Stunde bei 0° C und saugt den erhaltenen Kristallbrei ab. Die Umkristallisation erfolgt wie unter Variante 1 beschrieben. Ausbeute 85% der Theorie. Schmelzpunkt 310 bis 311° C (Zersetzung).50 g L - (-) - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-acetic acid are with 300 ecm of 48% hydrobromic acid while passing it through heated under reflux of hydrogen bromide for 6 hours. Evaporate to dryness, stir the residue at 0 ° C with a little water to which a little aqueous sulfur dioxide solution has been added ice-cold 6N ammonia, which contains 0.1 g of sodium bisulfite, to pH 4.5, and stir at 0 ° C. for a further 1 hour and sucks off the crystal slurry obtained. The recrystallization takes place as described under variant 1. Yield 85% of theory. Melting point 310 to 311 ° C (decomposition).

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of l- (-) -a-methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenyl) - alanine, characterized in that one d, l - «- amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitrile is reacted with an isocyanate acetic acid alkyl ester, the resulting D, La- (3,4-dimethoxybenzyl) - a - (αϊ - carbalkoxymethyl - ureido) - propionitrile is treated with aqueous mineral acids, the resulting d, l - 5 - (3, 4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of threo-1-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 is subjected to a resolution, using lower alcohols or their mixtures as solvents and the separated l- (-) -5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid by alkaline and / or acidic saponification into the l- (-) -a-methyl- / i- ( 3,4-dihydroxy-phenyl) -alanine transferred.

2. The method according to claim 1, characterized in that in the ^{resolution of the racemate 1} J ₂ moles of l- (+) -threol-phenyl-2-amino-propanediol-1,3 is used per mole of racemate, the precipitated L - (+) - The aminodiol salt of l - (-) - 5 - (3,4 - dimethoxy - benzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid is separated off and converted into the free l - (-) acid by acidification.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that at the first cleavage racemates of 1 mole of racemate by addition of ^l / ₂ mol of d- (-) threo-l-phenyl-2-amino-propandio -l, 3! the d- (- ^ aminodiol salt of d- (+) -5- (3,4 - dimethoxy - benzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid separates and from the filtrate by adding ¹ J ₂ mol l- ( +) -threo - 1 - phenyl - 2 - amino - propanediol -1,3 the L- (+) -amino diol salt of 1- (-) -5- (3,4-dimethoxy-benzyl) -5-methyl-hydantoin -3-acetic acid wins, which is converted into the free L- (-) -acid by acidification.

4. The method according to claim 1, characterized in that for the purpose of converting the L - (-) - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin - 3 - acetic acid in the l- (-) - a-methyl ß - (3,4 - dihydroxyphenyl) alanine first carries out a partial alkaline saponification to give the dimethyl ether and demethylated it with concentrated hydrohalic acids.

5. The method according to claim 1, characterized in that the l- (-) -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl - hy dantoin - 3 - acetic acid by treatment with concentrated hydrobromic acid directly into the l- (-) -a-methyl- / Ü- (3,4-dihydroxy-phenylj-alanine convicted ..

U.S. Patent 2,868,818. Of the two optically active forms that exist as a result of a center of asymmetry at the C ₂ atom of the propane chain, only the l - (-) compound is active on blood pressure (cf. Belgian patent 620 113).

The process according to the invention for the preparation of L - (-) - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenylalanine) is characterized in that D, La - amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) propionitrile is mixed with an isocyanate acetic acid alkyl ester, the d, l - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - α - (ω - carbalkoxymethyl ureido) propionitrile obtained are treated with aqueous mineral acids, the D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl ) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of threo-l-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 subjected to a resolution, using lower alcohols or their mixtures as solvents, and the separated l - (-) - 5- (3,4-Dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid by alkaline and / or acidic saponification into the l- (-) -a-methyl - /? - (3,4 -dihydroxy-phenyl) -alanine transferred.

The D, L-a-aminoa- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile used as the starting material can be made according to Example 4 of U.S. Patent 2,868,818 will; the isocyanate acetic acid esters are accessible according to Annalen, 562 (1949), p. 105.

The new process for the preparation of L - (-) - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanine has significant advantages over the previously known processes with regard to its production on an industrial scale and provides high yields; this applies in particular to the performance of the racemate resolution.

The first stage of the process according to the invention is that D, La-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile is reacted with an isocyanate acetic acid alkyl ester, a D, L-α- (3,4- Dimethoxybenzyl) - a - (ω - carbalkoxymethyl - ureido) - propionitrile is obtained. This reaction takes place in an inert solvent; the lower alkyl esters (e.g. the ethyl esters) are used as isocyanate acetic acid esters.

In the second stage of the process according to the invention, the ureido-nitrile obtained is treated with aqueous Treated mineral acids, surprisingly - with simultaneous saponification of the carbalkoxy group - almost exclusively D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin - 3 - acetic acid of formula I.