DE1236524B

DE1236524B -

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Publication number: DE1236524B
Application number: DE19641236524
Authority: DE
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1964-07-31
Publication date: 1973-10-04
Also published as: IL24042A; FR1445051A; NL126377C; BE667717A; FI43440C; LU49191A1; CH451187A; FI43440B; DE1236524C2; GB1040169A; NL6509816A

Description

rNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDrNDESREPUBLIC OF GERMANY

• EUTSCHES• EUCHES

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CL: Int. CL:

C07C fo f / 77C07C fo f / 77

C 07 cC 07 c

Deutsche Kl.: 12 q - 34 German class: 12 q - 34

Nummer: 1 236 524Number: 1 236 524

Aktenzeichen: B 77917 IV b/12 qFile number: B 77917 IV b / 12 q Anmeldetag: 31. Juli 1964Filing date: July 31, 1964 Auslegetag: 16. März 1967Open date: March 16, 1967

L-( — )-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin, welches auch unter der Bezeichnung »a-Methyl-DOPA« bekanntgeworden ist, hat in letzter Zeit eine besondere Bedeutung als blutdrucksenkendes Mittel erlangt. Diese Verbindung in racemischer Form wurde erstmals von Stein et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 1955, S. 700 bis 703, bzw. in der entsprechenden USA.-Patentschrift 2 868 818 beschrieben. Von den beiden zufolge eines Asymmetriezentrums am Co-Atom der Propankette existierenden optisch aktiven Formen ist aber nur die L-(—)-Verbindung blutdruckaktiv (vgl. hierzu belgische Patentschrift 620 113).L- (-) -a-methyl-ß- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine, which is also known as "a-methyl-DOPA" has become known, has lately of particular importance as an antihypertensive agent attained. This compound in racemic form was first described by Stein et al., J. Am. Chem. Soc, 77, 1955, pp. 700 to 703, or in the corresponding U.S. Patent 2,868,818. from the two optically existing as a result of a center of asymmetry at the Co atom of the propane chain active forms, however, only the L - (-) - compound is active in blood pressure (cf. Belgian patent 620 113).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-( —)-α-Methyl-^-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin ist dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-a-Amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitril mit einem Isocyanatessigsäureester umsetzt, das erhaltene D,L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-(cu-carbalkoxymethyl-ureido)-propionitril mit wäßrigen Mineralsäuren behandelt, die erhaltene D,L-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure mit einer optisch aktiven Form des threo-l-Phenyl-2-aminopropandiols einer Racematenspaltung unterwirft, wobei man niedere Alkohole oder ihre Gemische als Lösungsmittel verwendet und die abgetrennte l-( - )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure durch alkalische und/oder saure Verseifung in das L-( — )-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin überführt.The inventive method for the preparation of l- (-) - α-methyl - ^ - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine is characterized in that D, L-a-amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitrile with converts an isocyanate acetic acid ester, the resulting D, L-a- (3,4-dimethoxybenzyl) -a- (cu-carbalkoxymethyl-ureido) -propionitrile treated with aqueous mineral acids, the resulting D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of threo-1-phenyl-2-aminopropanediol subjecting a racemate resolution, using lower alcohols or their mixtures as Solvent used and the separated 1- (-) -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid by alkaline and / or acidic saponification into L- (-) -a-methyl-ß- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine convicted.

Das als Ausgangsprodukt verwendete D,L-a-Amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitril kann gemäß Beispiel 4 der USA.-Patentschrift 2 868 818 hergestellt werden; die Isocyanatessigsäureester sind gemäß Annalen, 562 (1949), S. 105, zugänglich. The D, L-a-amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitrile used as the starting product can prepared according to Example 4 of U.S. Patent 2,868,818; the isocyanate acetic acid esters are accessible according to Annalen, 562 (1949), p. 105.

Das neue Verfahren zur Herstellung von L - (—) - α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxy - phenyl) - alanin weist gegenüber den bisher bekannten Verfahren hinsichtlich der Gewinnung im technischen Maß-Stabe wesentliche Vorteile auf und liefert hohe Ausbeuten; das gilt insbesondere für die Durchführung der Racematenspaltung.The new process for the preparation of L - (-) - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanine has significant advantages over the previously known processes with regard to its production on an industrial scale and provides high yields ; this applies in particular to the performance of the racemate resolution.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß D,L-a-Amino-a-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril mit einem Isocyanatessigsäureester umgesetzt wird, wobei in praktisch quantitativer Ausbeute ein D,L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl)-a-(co-carbalkoxymethyl-ureido)-propionitril erhalten wird. Diese Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel unter Verwendung äquimolekularer Mengen der Reaktionskomponenten; als Isocyanat-Verfahren zur Herstellung von L-( )-a-Methyl-/J-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin The first stage of the process according to the invention is that D, La-amino-a- (3,4-dimethoxybenzyl) propionitrile is reacted with an isocyanate acetic acid ester, with a D, La- (3,4-dimethoxybenzyl) in a practically quantitative yield -a- (co-carbalkoxymethyl-ureido) -propionitrile is obtained. This reaction takes place in an inert solvent using equimolecular amounts of the reaction components; as an isocyanate process for the production of L- () -a-methyl- / J- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine

Anmelder:Applicant:

C. F. Boehringer & Soehne, G. m. b. H.,CF Boehringer & Soehne, G. mb H.,

Mannheim-WaldhofMannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:
Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;
Dr. rer. nat. Wilhelm Peschkef,
Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim Named as inventor:
Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;
Dr. rer. nat. Wilhelm Peschkef,
Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim

essigsäureester werden die niederen. Alkylester (z. B. der Äthylester) benutzt.acetic acid esters become the lower ones. Alkyl esters (e.g. the ethyl ester) are used.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das erhaltene Ureido-nitril mit wäßrigen Mineralsäuren behandelt, wobei überraschenderweise — unter gleichzeitiger Verseifung der Carbalkoxygruppe — praktisch ausschließlich die d,l - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-essigsäure der Formel IIn the second stage of the process according to the invention the ureido-nitrile obtained is treated with aqueous mineral acids, surprisingly - with simultaneous saponification of the carbalkoxy group - practically exclusively the d, l - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid of the formula I

OCH₃ OCH ₃

CH₃OCH ₃ O

CH₃ CH ₃

CH₂ CH ₂ — c-- c- OO = c= c
\\ \\ NH (I)NH (I) C = OC = O CH₂ — COOHCH ₂ - COOH

entsteht. Es ist zwar bekannt, daß a-Ureido-nitrile durch Mineralsäuren zu Hydantoinen cyclisiert werden können; es ist jedoch weiter bekannt, daß Hydantoinsäureester mit Mineralsäuren ebenfalls glatt zu Hydantoinen cyclisiert werden können. An Stelle der obengenannten »Hydantoin«-3-essigsäure hätte sich demnach auch ein Hydantoin der Formel IIarises. It is known that a-ureido-nitrile can be cyclized to hydantoins by mineral acids; however, it is further known that Hydantoic acid esters can also be smoothly cyclized to hydantoins with mineral acids. At Instead of the above-mentioned "hydantoin" -3-acetic acid, a hydantoin of the formula II would also have been used

OCHOCH

CH₃OCH ₃ O

CH₂ CH ₂

NHNH

bilden können. Die Tatsache, daß der Reaktionsablauf bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein- can form. The fact that the course of the reaction in the process according to the invention

709 519/553709 519/553

seitig in Richtung der Verbindung I ablaufen würde, war deshalb für den Fachmann nicht zu erwarten.would run laterally in the direction of compound I was therefore not to be expected for the person skilled in the art.

In der dritten Stufe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die D,L-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure mit einer optisch aktiven Form des threo-l-Phenyl-2-amino-propandiols in Gegenwart niederer Alkohole bzw. deren Gemischen als Lösungsmittel einer Racematenspaltung unterworfen. Hierbei wurde überraschenderweise gefunden, daß eine praktisch quantitative Trennung der Antipoden erreicht wird. Bei Umsetzung von Va Mol L-( + )-threo-l-Phenyl-2-aminopropandiol pro Mol Racemat scheidet sich das L-( + )-Aminodiolsalz der gewünschten l-( — )-Form der Verbindung I ab. Zur Gewinnung dieses Salzes kann man aber auch zunächst durch Umsetzung von 1 Mol Racemat mit V2 Mol d-( —)-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3 das d-( — )-Aminodiolsalz der D-( + )-Form der Verbindung I abscheiden und anschließend das Filtrat mit ¹^ Mol L-( ( )-Aminodiol versetzen, worauf das gewünschte Salz auskristallisiert. Dieses Salz wird dann in üblicher Weise durch Ansäuern (z. B. mittels verdünnter Salzsäure) ih die freie l-( — )-»Hydantoin«-3-essigsäure der Formel I überführt.In the third stage of the process of the present invention, the D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of the threo-l-phenyl-2-amino- Propanediols subjected to a resolution in the presence of lower alcohols or mixtures thereof as solvents. It was surprisingly found here that a practically quantitative separation of the antipodes is achieved. When Va moles of L- (+) -threo-1-phenyl-2-aminopropanediol are reacted per mole of racemate, the L- (+) -aminodiol salt of the desired l- (-) form of the compound I separates out. To obtain this salt, however, one can first of all react 1 mol of racemate with V2 mol of d- (-) - threo-l-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 the d- (-) -amino diol salt of the D- Separate the (+) form of the compound I and then ^{add 1} ^ mol of L- (() -aminodiol to the filtrate, whereupon the desired salt crystallizes out. This salt is then acidified in the usual way (e.g. using dilute hydrochloric acid) ih the free 1- (-) - "hydantoin" -3-acetic acid of the formula I converted.

Die vierte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Verseifung der l-( —)-Form der Verbindung I zum l-( —)-<i-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin. Diese Verseifung läßt sich sowohl in alkalischem als auch in saurem Milieu durchführen. Durch alkalische Verseifung erhält man zunächst den Dimethyläther des l-( —)-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanins, der mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure entmethyliert werden kann. Besonders vorteilhaft ist die Verseifung der l-( — )-Form von I mittels konzentrierter Bromwasserstoffsäure, wobei in einem Arbeitsgang sofort das l-( — )-«-Methyl-/?-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin erhalten wird.The fourth stage of the process according to the invention consists in the saponification of the 1- (-) - form of the compound I to the 1- (-) - <i-methyl - /? - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine. This saponification can be carried out both in an alkaline and in an acidic medium. Alkaline saponification gives first the dimethyl ether of l- (-) - a-methyl- / 3- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine, which can be demethylated with concentrated hydrohalic acid. Saponification is particularly advantageous the l- (-) -form of I by means of concentrated hydrobromic acid, whereby in one operation immediately the 1- (-) - «- methyl - /? - (3,4-dihydroxy-phenyl) -alanine is obtained.

In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.The process according to the invention is explained in more detail in the examples below.

example

a) D,L-a-(3,4-Dimethoxybenzyla-(iu-carbäthoxymethyl-ureido)-propionitri] a) D, L-a- (3,4-Dimethoxybenzyla- (iu-carbäthoxymethyl-ureido) -propionitri]

In eine Lösung von 42 g Isocyanatessigsäureäthylester in 200 ml absolutem Äther trägt man unter Rühren 103 g D,L-a-Amino-«-(3,4-dimethoxybenzyl)-propionitril portionsweise innerhalb von 15 Minuten ein und erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht mit Äther nach und trocknet im Vakuum. Ausbeute 138 g; Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C.103 g of D, La-amino- «- (3,4-dimethoxybenzyl) -propionitrile are added in portions within 15 minutes to a solution of 42 g of ethyl isocyanate acetate in 200 ml of absolute ether and then refluxed for 1 hour. After cooling, it is suctioned off, washed with ether and dried in a vacuum. Yield 138 g; Melting point 105 to 106 ⁰ C.

b) D,L-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure b) D, L-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid

Eine Suspension von 50 g D,L-a-(3,4-Dimethoxybenzyl) - α - (ω - carbäthoxymethyl - ureido) - propionitril in 400 ml 20%iger Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach. Man erhält 42 g kristallwasserhaltige d,l-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essig- säure vom Schmelzpunkt 130 bis 131⁰C. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 110⁰C schmilzt das Produkt bei 190 bis 191⁰C. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Einengen noch kleinere Mengen der Substanzen gewinnen.A suspension of 50 g of D, La- (3,4-dimethoxybenzyl) -α- (ω-carbethoxymethyl-ureido) -propionitrile in 400 ml of 20% hydrochloric acid is refluxed for 1 hour. After cooling, the separated crystals are suctioned off and washed with water. This gives 42 g of crystal water-containing d, l-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid of melting point 130-131 ⁰ C. After drying under vacuum at 110 ⁰ C to melt the product at 190 to 191 ^° C. Even smaller amounts of the substances can be obtained from the mother liquor by concentration.

c) L-( — )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure c) L- (-) -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid

Variante 1version 1

107,3 g D,L- 5-(3,4- Dimethoxybenzyl)- 5-methylhydantoin-3-essigsäure und 27,8 g l-( + )-threo-l-Phenyl-2-amino-propandiol-l,3 werden in einer Mischung von 100 ml absolutem Äthanol und 200 ml n-Butanol unter schwachem Erwärmen gelöst. Man läßt einige Stunden stehen, saugt dann das abgeschiedene Kristallisat ab und wäscht zweimal mit je 40 ml eines Äthanol-Butanol-Gemisches (1 : 1) nach. Man erhält 66 g des L-( + )-Aminodiolsalzes der L-( —)-107.3 g of D, L- 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methylhydantoin-3-acetic acid and 27.8 g of l- (+) -threo-l-phenyl-2-amino-propanediol-l, 3 are in a mixture dissolved by 100 ml of absolute ethanol and 200 ml of n-butanol with gentle heating. Some are left Stand for hours, then suck off the precipitated crystals and wash them twice with 40 ml each Ethanol-butanol mixture (1: 1). 66 g of the L- (+) -amino diol salt of the L- (-) -

5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-essigsäure. Schmelzpunkt 177⁰C aus Äthanol; [a]i? = -66° (c = 1, Wasser).5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid. Melting point 177 ^° C. from ethanol; [a] i? = -66 ° (c = 1, water).

80 g des so erhaltenen Salzes werden in 160 ml Wasser suspendiert. Nach Zusatz von 27,6 ml80 g of the salt thus obtained are suspended in 160 ml of water. After adding 27.6 ml

6 η-Salzsäure erhält man eine klare Lösung, aus der der sich nach kurzem Stehen die L-(—)-5-(3,4-Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin - 3 - essigsäure kristallin abscheidet. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Ausschütteln mit Chloroform die Restmengen gewinnen. Die Ausbeute ist quantitativ. Schmelzpunkt 166 bis 167°C; [a]i° = -81,8° (c = 1, Methanol).6η-hydrochloric acid gives a clear solution from which, after standing for a short time, the L - (-) - 5- (3,4-dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin - 3 - acetic acid separates out in crystalline form. The crystals are filtered off with suction, washed with a little water and dried in vacuo. The residual amounts can be obtained from the mother liquor by shaking out with chloroform. The yield is quantitative. Melting point 166 to 167 ° C; [a] i ° = -81.8 ° (c = 1, methanol).

Variante 2Variant 2

Bei der analog a) durchgeführten Racematenspaltung mit D - ( ) - threo -1 - Phenyl - 2 - aminopropandiol in n-Butanol erhält man 63 g d-( — )-Aminodiolsalz der D - (+) - 5 - (3,4 -Dimethoxybenzyl)-5-methyl-hydantoin-3-essigsäure mit der spezifischen Drehung [α]ί° = +67,5° (c = 1, Wasser).The resolution of the racemates carried out analogously to a) with D - () - threo -1 - phenyl - 2 - aminopropanediol in n-butanol gives 63 g of the d- (-) -aminodiol salt of D - (+) - 5 - (3.4 -Dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid with the specific rotation [α] ί ° = + 67.5 ° (c = 1, water).

Aus der Mutterlauge scheiden sich nach Zusatz von 27,8 g L-(-f )-threo-l-phenyl-2-amino-propandiol-l,3 59,5 g L-(^)-Aminodiolsalz der l-( — )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin - 3 -essigsäure vom Schmelzpunkt 177C ab; [a]² _D ⁰ = —67,8° (c = 1, Wasser). Aus diesem Salz kann die freie Säure wie unter a) beschrieben isoliert werden; Schmelzpunkt 167°C, [a\S = -82° (c = 1, Methanol).After adding 27.8 g of L - (- f) -threo-1-phenyl-2-aminopropanediol-1,3,5 59.5 g of L - (^) - aminodiol salt of the l- (- ) -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin -3-acetic acid with a melting point of 177C; [a] ² _D ⁰ = -67.8 ° (c = 1, water). The free acid can be isolated from this salt as described under a); Melting point 167 ° C, [a \ S = -82 ° (c = 1, methanol).

d) L-( — )-a-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin
Variante 1d) L- (-) -a-methyl-β- (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine
version 1

9,6g L - (—) - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-essigsäure werden in 55 ml 3 n-Natronlauge gelöst und mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von einer geringen trüben Abscheidung ab und versetzt mit 25 ecm konzentrierter Salzsäure. Das abgeschiedene Hydrochlorid des L-(--)-a-Methyl-/^-(3,4-dihydroxyphenylalanin-dimethyläthers vom Schmelzpunkt 177 bis 178C wird abgesaugt, getrocknet und mit 50 ml 48⁽⁾/oiger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden auf 120^cC erhitzt. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in wenig schwefeldioxydhaltigem Wasser auf, stellt mit kaltem 6normalem wäßrigem Ammoniak auf pH 4,5 ein und läßt bei 0⁰C 1 Stunde stehen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig kaltem schwefeldioxydhaltigem Wasser gewaschen und aus wenig Wasser unter Zusatz einiger Tropfen wäßriger9.6 g of L - (-) - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methylhydantoin-3-acetic acid are dissolved in 55 ml of 3N sodium hydroxide solution and refluxed for several hours. After cooling, a slight cloudy deposit is filtered off and 25 ecm of concentrated hydrochloric acid are added. The precipitated hydrochloride of the L - (-) - a-methyl - / ^ - (3,4-dihydroxyphenylalanine-dimethyl ether of melting point 177 to 178C is suctioned off, dried and washed with 50 ml of 48 ⁽⁾ / cent hydrobromic acid for 4 hours at 120 ^c C heated. evaporate in vacuo to dryness, the residue is taken up in a little water schwefeldioxydhaltigem represents 6normalem with cold aqueous ammonia to pH 4.5 and left to stand at 0 ⁰ C for 1 hour. the deposited crystals are sucked off, with a little cold Washed water containing sulfur dioxide and watery from a little water with the addition of a few drops

Schwefeldioxydlösung umgelöst. Man erhält das l-( —)-α-Methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in einer Ausbeute von 83% der Theorie. Schmelzpunkt C (Zersetzung).Dissolved sulfur dioxide solution. The l- (-) - α-methyl-β- (3,4-dihydroxyphenyl) alanine is obtained in a yield of 83% of theory. Melting point C (decomposition).

Variante 2Variant 2

50g L-( )-5-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-methylhydantoin-3-essigsäure werden mit 300 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure unter gleichzeitigem Durchleiten von Bromwasserstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man verdampft zur Trockne, verrührt den Rückstand bei OC mit wenig Wasser, dem etwas wäßrige Schwefeldioxydlösung zugefügt ist, stellt mit eiskaltem 6 η-Ammoniak, der 0,1 g Natriumbisulfit enthält, auf pH 4,5 ein, rührt noch 1 Stunde bei 0⁰C und saugt den erhaltenen Kristallbrei ab. Die Umkristallisation erfolgt wie unter a) beschrieben. Ausbeute 85% der Theorie. Schmelzpunkt 310 bis 311⁰C (Zersetzung).50 g of L- () -5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methylhydantoin-3-acetic acid are refluxed for 6 hours with 300 ecm of 48% hydrobromic acid while simultaneously passing through hydrogen bromide. It is evaporated to dryness, the residue is stirred at OC with a little water to which a little aqueous sulfur dioxide solution has been added, adjusted to pH 4.5 with ice-cold 6η ammonia containing 0.1 g of sodium bisulfite, and stirred at 0 for a further hour ⁰ C and sucks off the crystal slurry obtained. The recrystallization takes place as described under a). Yield 85% of theory. Melting point 310 to 311 ^° C. (decomposition).

Claims

Patent claims:

1. A process for the preparation of l - (-) - «- methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanine, characterized in that one d, l - α - amino - α - (3,4 - dimethoxybenzyl) - propionitrile is reacted with an isocyanate acetic acid ester, the obtained d, l - «- (3,4 - dimethoxybenzyl) - a - (ω - carbalkoxymethyl - ureido) - propionitrile treated with aqueous mineral acids, the obtained d, l - 5 - (3,4 - Dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid with an optically active form of threo-1-phenyl-2-aminopropanediol is subjected to a resolution using lower alcohols or their mixtures as solvents and the separated L- () -5 - (3,4 - dimethoxybenzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3 - acetic acid by alkaline and / or acidic saponification into the L- (-) -a-methyl- / i- (3, 4-dihydroxy-phenyl) -alanine transferred.

2. The method according to claim 1, characterized in that one in the resolution per mole of racemate / 2 moles of 1- (4-) -threol-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 uses the precipitated L - (+) - aminodiol salt of l- (-) - 5 - (3,4 - dimethoxy - benzyl) - 5 - methyl - hydantoin-3-acetic acid separated and converted into the free l- (-) -acid by acidification.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that in the resolution of the racemate initially from 1 mole of racemate by adding '/ 2 moles of d- () -threo-l-phenyl-2-aminopropanediol-l, 3 the d- (-) - aminodiol salt of D - (Ί -) - 5 - (3,4- dimethoxy - benzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid and separates from the filtrate by adding ¹ J ₂ mol l- (+) - threo -1 - phenyl - 2 - amino - propanediol -1,3 the 1- ( \ -) - aminodiol salt of 1- (-) - 5- (3,4-dimethoxy-benzyl) -5-methyl -hydantoin-3-acetic acid wins, which is converted into the free L - (-) - acid by acidification.

4. The method according to claim 1, characterized in that for the purpose of converting the l- (-) - 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methylhydantoin-3-acetic acid into the l- () -a-methyl ß- (3,4-dihydroxy-phenyl) -alanine first carries out a partial alkaline saponification to give dimethyl ether and demethylated it with concentrated hydrohalic acids.

5. The method according to claim 1, characterized in that the l- (-) - 5- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-methyl-hydantoin-3-acetic acid by treatment with concentrated hydrobromic acid directly into the l - (-) -a-methyl - /? - (3,4-dihydroxyphenyl) -alanine convicted.