FI93960B - Menetelmä tetrahydrofolaattien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tetrahydrofolaattien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93960B FI93960B FI893158A FI893158A FI93960B FI 93960 B FI93960 B FI 93960B FI 893158 A FI893158 A FI 893158A FI 893158 A FI893158 A FI 893158A FI 93960 B FI93960 B FI 93960B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- thf
- tetrahydrofolic acid
- methenyl
- tetrahydrofolic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Description
93960
Menetelmä tetrahydrofolaattien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 5,10-metenyyli-(6R)-tetrahydro-5 foolihapon [5,10-CH-(6R)-THF; "(6R)-I"] valmistamiseksi, biologisesti aktiivisista tetrahydrofolaateista, erityisesti 5-formyyli- [5-CHO-(6S)-THF] ja 5-metyyli-(6S)-tetrahyd-rofoolihaposta [5-Me-(6S)-THF] samoin kuin niiden suoloista, erityisesti niiden fysiologisesti hyvin siedettävistä 10 kalsium-, magnesium-, natrium- ja kaliumsuoloista.
Mainitut (6S)-tetrahydrofolaatti[(6S)-5,6,7,8-tetrahydropte-royyli-L-glutaminaatit] ovat foolihapon (foolihappokofakto-rit) riittävän stabiileja biologisesti aktiivisia muotoja.
15 5-CHO-(6S)-THF on sitrovorum-faktori (= kasvutekijä Leu-conostoc citrovorumille).
Elimistössä muutetaan 5-CHO-(6S)-THF 5,10-metyleeni(6R)-20 THF:n kautta 5-Me-(6S)-THF:ksi.
Tetrahydrofolaateilla on kaksi asymmetristä keskusta. Kun niitä syntetoidaan foolihappo[N-(pteroyyli)-L-glutamiiniha-posta], on glutamiinihappojäännöksessä oleva kiraalinen 25 C-atomi L-muodossa, kun taas pteroyyli-jäännöksen 5,6-koh-dassa olevan kaksoissidoksen hydrauksen kautta syntynyt kiraalinen C-atomi on asemassa 6 [(6)] raseemisessa, (6R,S)-muodossa. Synteettiset tetrahydrofolaatit koostuvat siten aina kahden diastereomeerin 1:1-seoksesta.
30
Luonnollisissa oloissa, esim. maksassa, on tetrahydrofolaat-: tia vain yhdessä diastereomeerimuodossa, jolloin 5-CHO-THF
on 5-CHO-(6S)-THF:nä ja 5-Me-THF 5-Me-(6S)-THF:nä.
35 Luonnollisen tetrahydrofoolihapon absoluuttinen C(6):n konfiguraatio J.C. Fontecilla-Camps et ai. mukaan, J. Amer. Chem. Soc. .101.(20), 6114/5 (1979) sepsifioidaan sekvens- 2 93960 sisäännön mukaan S:llä ja luonnollisen 5,10-metyleeni-tetra-hydrofoolihapon ja 5,10-metenyyli-tetrahydrofoolihapon C(6):n absoluuttinen konfiguraatio R:llä:R. Kalbermatten et ai., Helv.Chim.Acta £4(8), 2627(1981), alaviite 4.
5 5-CHO-(6R,S)-THF:ää (foolihappo) käytetään kalsiumsuolan muodossa (leucovorin) lääkeaineena varhaispunasolufooli-happopuutevähäverisyyden käsittelyyn vasta-aineena vahvistamaan foolihappoantagonistien, erityisesti aminopteriinin, 10 metotreksaatin ja fluoriurasiilin soveltuvuutta syöpätera-piassa ("leucovorin rescue") ja autoimmuunisairauksien, kuten psoriasiksen ja nivelreuman käsittelyssä samoin kuin tiettyjen loislääkkeiden, kuten trimetoprimsulfametoksatso-lin, soveltuvuuden vahvistamiseksi kemoterapiassa.
15
Kalsium-5-metyyli-(6R,S)-tetrahydrofolaatilla on samankaltainen käyttö.
Sen jälkeen kun 5-CHO-(6R,S)-THF:ää on annettu, muuttuu 20 tämän diastereomeeriseoksen (6S)-osa nopeasti 5-Me-(6S)- THFsksi, kun taas (6R)-osaa ei metabolisoida: J.A.Straw et ai., Cancer Research 44., 3114-3119 (1984).
5-CH0-(6R)-THF estää sen lisäksi joitakin Cx-siirtämisestä 25 vastuussa olevia entsyymejä ja siten tetrahydrofolaatin biokemiallista vaikutusta: R.P. Leary et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun. 56., 484 (1973); V.F. Scott et ai., ibid. 14., 523 (1964); G.K. Smith et ai.. Biochemistry, 20. 4034 (1981). (6S)-tetrahydrofolaattien käytön (6R,S)-tetra-30 hydrofolaattien asemasta täytyisi siten osoittaa myös terapeuttisia etuja.
Sen takia onkin tarve korvata tähän mennessä käytettyjen diastereomeerien seokset, joissa on aina (6S)- ja (6R)-35 muoto, luonnollisella (6S)-muodolla.
K
3 93960
On tehty useita ponnistuksia (6R,S)-tetrahydrofoolihappojen erottamiseksi ja niiden asymmetriseksi synteesiksi ja fysiologisesti aktiivisten muotojen eristämiseksi.
5 D. Cosulich et ai., J. Amer. Chem. Soc. 74./ 4215-16 (1952), US-PS 2 688 018 ovat esimerkiksi yrittäneet saada aikaan erottumista maa-alkalisuolan, esim. 5-CHO-(6R,S)-THF:n kalsium- tai strontiumsuolan jaksottaisella kiteyttämisellä vesipitoisesta liuoksesta [katso myös J.C. Fontecilla-Camps 10 et ai., J. Amer. Chem.Soc. 101. 6114(1979)].
D. Cosulich et ai:n ilmoittamissa olosuhteissa on mahdotonta toteuttaa toivottua erottamista. Esimerkiksi 5-CHO-(6R,S)-THF:n kalsiumsuolan kiteyttämisessä vedestä pH:ssa 15 7-8 saadaan aina uudelleen 6R,S-muoto, kuten voidaan kvanti tatiivisesti osoittaa kromatografisen analyysin avulla kiraalisessa HPLC-pylväässä samoin kuin optisen kiertymisen mukaan. Tällöin on merkityksetöntä, laitetaanko 5-CHO-(6R,S)-THF:n raakaa vai puhdasta kalsiumsuolaa kiteyttämi-20 seen; saadaan aina takaisin (6R,S)-muoto. (6S)-muodon erottamista ja rikastumista ei myöskään voida saavuttaa, kun 5-CHO-(6R,S)-THF:n maa-alkalisuolan ylikyllästettyyn vesiliuokseen lisätään 5-CHO-(6S)-THF:n autenttista maa-alkali-suolaa.
25
Diastereomeeriparien erottamista yritettiin myös kromatogra-fian avulla: J. Feeney et ai.. Biochemistry 20, 1837 (1981). Sen lisäksi valmistettiin (6S)-isomeerejä dihydrofolaattien stereospesifisellä pelkistyksellä dihydrofolaattireduktaasin 30 läsnäollessa: L. Rees et ai., Tetrahedron .42, 117 (1986).
L. Rees et ai., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 470 ja EP-A2-0 266 042, ovat kuvanneet (6R,S):lle erotusmenetelmän, jonka avulla voitiin tuottaa vähäisiä määriä 5-CHO-(6S)-35 THF:ää ja 5-CHO-(6R)-THF:ää. Menetelmä koostuu siitä, että (6R,S)-THF vaihdetaan, esim. (-)-mentyyliformiaatilla 5-(-)-mentyylioksi-karbonyylitetrahydrofoolihapon diastere-omeereihin, nämä erotetaan toistetuilla n-butanolikäsitte- 4 93960 lyillä, saadut diastereomeerit lämmitetään kyllästetyllä bromivetyliuoksella, joka on muurahaishapon ja etikkahapon seoksessa, jolloin hydrolyysin jälkeen muodostuu 5-forrayyli-(6S)- ja -(6R)-THF, ja lopuksi nämä eristetään kalsiumsuola-5 na.
Tämä menetelmä on yksityiskohtainen ja vaikea ja kiraalisen reagenssin valmistamiseen tarvitaan hyvin myrkyllistä fos-geenia. Lisäksi lähtömateriaali (6R,S)-THF on hyvin pysymä-10 tön. Kun kiraalista apuryhmää pilkotaan HBrsllä AcOH:ssa 50°C:ssa, pilkotaan osa glutamiinihappoa ja muodostuu sivutuotteita, jotka ovat vain vaikeasti erotettavissa. Sellaisen menetelmän jälkeen saatu (6S)-foolihappo olisi niin kallista, että sen käyttö (R,S)-tetrahydrofolaatin sijasta 15 tulee tuskin kysymykseen.
Tähän päivään mennessä ei ole tunnettua teollisesti käytettävää menetelmää (6S)-tetrahydrofolaatin saamiseksi. Oli olemassa nyt kuten ennenkin, tehtävä löytää yksinkertainen, 20 teollisesti käytettävä menetelmä 5-CHO-ja 5-Me-(6S)-THF:n valmistamiseksi.
5-CH0- ja 5-Me-(6R,S)-THF voidaan valmistaa tunnetulla tavalla foolihaposta. 10-formyylifoolihappo (10-CHO-FA) 25 muodostetaan formuloimalla muurahaishapolla. Tämä voidaan sen jälkeen hydrata katalyyttisesti 10-formyylitetrahydro-foolihappoon (10-CHO-THF). Tästä saadaan dehydrauksella 5,10-metenyylitetrahydrofoolihappoa (I; 5,10-CH-THF; "anhyd-ri-leucovorin"): 30 __
,_ CH,CH,COOH
y=\ | o |-rrr-N-(v />- CO NH- C — H γθ |
x [ΓΊ VY I
35 Y C00H
aAJ
H,N N N
2 I
H
II
5 93960 Tässä kaavassa on X- samanarvoinen minkä tahansa anionin kanssa, esim. Cl- tai Br~. I voi olla myös happoadditiosuo-lan muodossa, esim. lyhennetyn muodon (5,10-CH-THF)©C1©»HC1 kloorivetykloorina. Tästä muodosta voidaan saada anionin-5 vaihtajan avulla myös vastaava sisäinen suola (I, X© puuttuu, COO© on COOH:n paikalla).
Isstä on mahdollista valmistaa helposti toivottuja tetrahyd-rofolaatteja: hydrolyysillä (transformylointi) saadaan 5-10 formyylitetrahydrofoolihappoa (5-CHO-THF), jota voidaan eristää kalsiumsuolana (leucovorin); CH-PS 305 574. Pelkistämällä natriumboorihydridillä saadaan 5-metyylitetrahydro-foolihappoa (5-Me-THF; mefoliinihappo), joka voidaan eristää kalsium- tai magnesiumsuolana; CH-PS 649 550.
15
Nyt on yllättäen havaittu, että (6R,S)-I- tai sen suolan (6R)-I- tai sen happoadditiosuolan (jonka lyhennetty kaava on [5,10-CH-(6R)-THF]®xeHX) tai sen sisäisen suolan liuoksen jakokiteyttämisessä on päästy sellaiseen kiteyttämiseen, 20 että (6R)-I-kiteiden pitoisuus on enemmän kuin 90 %. (6R)-I puolestaan on sopiva toivotun tetrahydrofolaatin valmistukseen; siitä saadaan 5-CHO-(6S)-THF:ää hydrolyysillä ja 5-Me-(6S)-THF:ää pelkistyksellä.
25 On siis ratkaisevaa, että diastereomeerierotus tehdään I-* vaiheessa.
Tämän erottamisen onnistuminen on yllättävää siksi, sillä Rees et ai., J. Chem. Soc. Commun. 1987, 470, rakensivat 30 lisäkiraalisen keskuksen THF-molekyyliin erottamisen mahdollistamiseksi ja siten ottivat mukaan huomattavan sivuhäiri-ön.
Keksinnön kohde on siten sellainen menetelmä 5,10-metenyyli-35 (6R)-, 5-formyyli-(6S)- ja/tai 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoo- lihapon samoin kuin niiden suolojen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että 5,10-metenyyli-(6R,S)-tetrahydrofoo-lihapolle, sen sisäiselle suolalle ja/tai jollekin sen 6 93960 suolalle, jossa on vahva happo, tehdään diastereomeerierotus jakokiteyttämisellä, ja jos toivottua, saatu 5,10-metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihappo muutetaan 5-formyyli-(6S)-tetra-hydrofoolihapoksi käsittelemällä hydrolysoivalla aineella 5 tai 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoolihapoksi käsittelemällä pelkistävällä aineella ja/tai saatu vapaa happo siirretään johonkin sen suolaan käsittelemällä emäksellä.
Keksinnön mukainen diastereomeerierotus tapahtuu ensi sijas-10 sa jakokiteyttämisellä ainakin yhdestä polaarisesta liuotinaineesta .
Polaarisista liuotinaineista tulevat kysymykseen esimerkiksi: alemmat alifaattiset karbonihapot, erityisesti muura-15 haishappo samoin kuin etikkahappo, nestemäinen veteen liukeneva amidi, kuten formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyy-liasetamidi, 1-metyylipyrrolidoni, 2-piperidoni, 4-formyyli-morfOliini, 1-formyylipyrrolidoni, 1-formyylipiperidiini, tetrametyylivirtsa-aine, sulfoksidi tai sulfoni kuten dime-20 tyylisulfoksidi, dimetyylisulfoni tai sulfolaani (tetramety- leenisulfoni), konsentroidut vesipitoiset vahvat hapot, kuten 20-35 % suolahappo tai muut vesipitoiset mineraaliha-pot, kuten esimerkiksi bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, tai vahvojen orgaanisten 25 happojen liuokset, kuten oksaalihappo, maleiinihappo, tri-kloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihap-po, bentsosulfonihappo, toluolisulfonihappo, kamferisul-fonihappo. Muurahaishappoa pidetään parempana.
30 Edullisesti sopivat edellä annettujen liuotinaineiden seokset, erityisesti erään annetun orgaanisen "liuotinaineen", jossa on vesipitoinen mineraalisuola tai vesi ("kiteyttämis-aine"), seokset. Liuotinaineena voidaan käyttää myös konsentroitua vesipitoista mineraalisuolaa, esimerkiksi kon-35 sentroitu suolahappo ja kiteyttämisaineena pientä määrää vettä. Kun tällöin lähestytään kulloisenkin konsentroidun vesipitoisen mineraalihapon vesimäärää tai jopa asetetaan samaksi, niin [5,10-(6R,S)-THF]©X© kiteytyy pois, tämä 7 93960 tarkoittaa, että ei tapahdu erottumista. Edullinen liuotinaine on muurahaishappo ja edullinen kiteyttämisaine on vesipitoinen vahva happo, erityisesti laimennettu suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, sulfonihappo tai typpihappo. 5 Vesipitoisen, vahvan hapon tilalla kiteyttämisaineena voidaan käyttää myös jääetikkaa.
Lopputuotteena saadaan tavallisesti 5,10-metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihapposuolan I happoadditiosuola, jossa on 10 vastaava happo HX. Jos korvataan esim. (6R,S)-I:n (X=C1) kloori-kloorivedyn konsentroitu liuos muurahaishapossa ("liuotinaine") vesipitoisella konsentroidulla suolahapolla ("kiteyttämisaine"), niin kiteytyy (6R)-I lyhennetyn muodon [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1 kloorivedyn muodossa, jonka (6R)— 15 osuus on noin 90 %. Tätä (6R)-osuutta voidaan lisätä kiteyttämällä toistuvasti uudelleen, esim. muurahaishappo/suolaha-posta.
Vastaavasti saadaan esim. bromivetyä (6R)-I:stä (X=Br), 20 kun korvataan (6R,S)-I:n (X=Br) bromivetyliuos tai (6R,S)- I:n sisäinen suola, joka on muurahaishapossa, vesipitoisella bromivetyhapolla.
Liuotinaineen ja kiteyttämisaineen happokonsentraatiota 25 ja määräsuhdetta voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. 5,10-CH-(6R,S)—THF:n konsentraatio on ensi sijassa 10-40 paino-%, liuotinaineen ja kiteyttämisaineen välinen suhde 10ills 1. Kiteyttämisaineen happokonsentraatio voi olla 0-12 N. Tavallisesti voidaan saada suurempia saantoja vähäisemmässä 30 erotustehokkuudessa, kun käytetään suhteellisen paljon kiteyttämisainetta; jos sitä vastoin käytetään vähän kiteyt-tämisainetta, niin erotustehokkuus on parempi, jolloin epäilemättä saanto voi laskea. Riippuen tavoitellusta päämäärästä, kulloisestakin lähtömateriaalista ja liuotin- ja 35 kiteyttämisaineesta, voidaan reaktio-olosuhteiden optimi määrittää vaikeuksitta systemaattisilla kokeilla.
93960
O
Jos lähdetään tyypin [5,10-CH-(6RfS)-THF]X*HX happoaddi-tiosuolasta, niin voi diastereomeerierotus jo onnistua [5,10-CH-(6R)-THF]X*HX:n muodostuessa jakokiteyttämisellä liuotinaineesta, kuten muurahaishaposta, vesilisäyksen 5 alaisena tai myös ilman minkäänlaista kiteyttämisaineen lisäystä.
Tavallisesti kiteytetään toivottu (6R)-yhdiste ensin pois; diastereomeerinen (6S)-yhdiste rikastuu suodoksiin. Yksit-10 täisissä tapauksissa, esim. kun kiteytetään 5,10-CH-(6R,S)-THF:n sisäistä suolaa muurahaishappo/vedestä tai [5,10-CH-(6R,S)-THF]»triklooriasetaatti dimetyylisulfoksidista, saostuu sitä vastoin ensin (6S)-diastereomeeri, kun taas (6R)-diastereomeeri voidaan eristää suodoksesta.
15
Eräs erityisen edullinen keksinnön suoritusmuoto koostuu siitä, että foolihapon formyloinnilla 10-formyylifoolihapok-si ja sen jälkeisessä katalyyttisessä hydrauksessa ja dehy-drauksessa saatu muurahaishappöliuos, jossa on (6R,S)-I in 20 situ, korvataan vahvalla, vesipitoisella hapolla, esim.
suolahapolla; sen kautta voidaan (6R)-diastereomeeri kaavan [5,10-CH-(6R)-THF]X.HX happoadditiosuolan muodossa, esim. vastaava kloori-kloorivety, saada kiteytymään.
25 Tällä menetelmällä saadaan (6S)-tetrahydrofolaatteja, erityisesti 5-CHO-(6S)-THF ja 5-Me-(6S)-THF, hyvin yksinkertaisesti ja erityisen taloudellisesti.
Fysiologisesti hyvin siedettävistä suoloista tulevat ensi 30 sijassa kysymykseen kalsium-, magnesium-, natrium-ja kalium-suolat .
Magnesiumsuoloilla on verrattuna kalsiumsuoloihin yleensä kohonut vesiliukoisuus. Tämä sallii niitä käyettäessä suu-35 remman annosteluliikkumisvaran.
Ei ole tarpeellista vapauttaa 5,10-CH-(6R)-THF:ää tai sen happoadditiosuoloja täydellisesti mukana seuraavasta (6S)— 9 93960 muodosta. Muutettaessa hydrolyysillä tai pelkistyksellä 5-CHO-(6S)-THF:ksi tai 5-Me-(6S)-THF:ksi ja niiden eristyksessä, poistetaan joka kerta jäännösmäärä "väärää" diastere-omeeriä.
5
Esimerkki 1
Kalsium-5-formyyli-(6S)-tetrahydrofolaatti 1.1 5,10-metenyyli-(6R,S)-tetrahydrofolaatin jakokiteyttä- 10 minen [anhydri-leucovorin; (6R,S)-I)]
Liuokseen, jossa on 1000 g [5,10-metenyyli-(6R,S)-tetrahyd-rofoolihappo]kloori*kloorivety»dihydraattia ([5,10-CH-(6R,S)-THF]C1«HC1*2H20) 2 l:ssa muurahaishappoa 35°C:ssa, 15 sekoitetaan 300 ml 2 N suolahappoa, jäähdytetään hitaasti 20°C:een ja annetaan kiteytyä. Muutaman tunnin jälkeen suodatetaan erottunut tuote ja pestään 2 N suolahapolla. Saadaan (6R)-I, jonka diastereomeerisisältö on 91,5 % [5,10-CH-(6R)-THF]Cl»HCl:ä, joka on määritetty HPLC:n avulla 20 käyttämällä kiraalista pylvästä (Resolvosil-BSA-7).
25 [ot]D = +36° (c= 1 DMSO/2 N HClsssä 8:2) 25 1.2 Muuttaminen kalsium-5-formyyli-(6S)-tetrahydrofolaa- tiksi (transformylointi) 120 g 1.1:n mukaan saatuja kiteitä liuotetaan vesipitoiseen natronlipeään, keitetään hiljalleen joitakin tunteja pH:ssa 30 5,5-6,5, jäähdytetään ja sekoitetaan ylimäärän kalsiumklori- dia kanssa. 5-CHO-(6S)-THF:n erottunut kalsiumsuola kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan kalsium-5-formyyli-(6S)-tetrahydrofolaatti»5 HaO:ta. Ca-5-CHO-(6S)-THF-pitoisuus 99 pinta-ala-%, määritetty HPLC:n avulla käyttämällä kiraa-35 lista pylvästä.
25 [a]D = -15° (sovitettu vedettömälle Ca-suolalle; c=l,5 % vedessä).
40 10 93960
Esimerkki 2 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoolihappo ja kalsium-5-metyyli-(6S)-tetrahydrofolaatti 5 2.1 In situ saadun (6R,S)-I:n jakokiteyttäminen
Liuos, joka saatiin 10-formyylifoolihapon katalyyttisellä hydrauksella muurahaishapossa, konsentroidaan 30-35 %:n 10 pitoisuuteen haihduttamalla. Yhteen paino-osaan konsentraat-tia sekoitetaan 35°C:ssa noin 0,4 paino-osaa konsentroitua (35 %) suolahappoa. Annetaan jäähtyä huoneenlämpöiseksi, annetaan seistä yön yli 5-10°C, suodatetaan saostuneet kiteet pois ja pestään ne vähällä määrällä jääkylmää suola-15 happoa ja asetonia. Saadaan [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1; (6R)-osuus: 90 %.
2.2 Raa'an [5,10-CH-(6R)-THF]Cl.HCl:n uudelleenkiteyttämi-nen 20
Liuotetaan 1,2 kg 2.1:n mukaan saatuja kiteitä 35°Cissa 3 l:aan muurahaishappoa, sekoitetaan siihen 450 ml 2 N suolahappoa, jäähdytetään vähitellen huoneenlämpöiseksi ja pidetään muutama tunti 0-5°C. Muodostuneet kiteet suodatetaan 25 pois ja pestään laimennetulla suolahapolla ja asetonilla. Saadaan [5,10-CH-(6R)-THF]Cl»HCl«2H2O, jonka (6R)-osuus on 98 %.
2.3 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoolihappo [5-Me-(6S)-THF] 30
Laitetaan 30 g 2.2:n mukaan saatua [5,10-CH-(6R)-THF]C1»H-Cl*2HaO:ta liuokseen, jossa on 25 g natriumboorihydridiä ja 3,4 g Trissä 300 mltssa vettä ja sekoitetaan yön yli. Saatu liuos tehdään happoiseksi pH 4:ään suolahapolla, 35 jolloin 5-Me-(6S)-THF saostuu dihydraattina. Se suodatetaan ja pestään vedellä.
Il 11 93960 2.4 Kaisium-5-metyyli-(6S)-tetrahydrofolaatti
Puolet 2.3:n mukaan saadusta 5-Me-(6S)-THF«2H20:sta liuotetaan mahdollisimman vähän laimennettuun natronlipeään, 5 liuosta käsitellään aktiivihiilellä ja suodatusapuaineella, suodatetaan ja sekoitetaan siihen ylimäärä kalsiumkloridia. Muodostunut ka1s ium-5-metyyli-(6 S)-tetrahydrof olaattipenta-hydraatti saostuu vähitellen. Sen jälkeen, kun tuotteen on annettu kiteytyä 0-3°C:ssa, suodatetaan tuote ja kiteytetään 10 uudelleen vedestä.
25 [a]D = +40° (sovitettu vedettömälle yhdisteelle; c = 1,5 % vedessä).
15
Sama yhdiste saadaan myös, kun esimerkin 1.1 mukaan saatu [5,10-CH-(6R)-THF]C1*HC1 muutetaan vielä esimerkin 2.3/2.4 mukaan.
20
Esimerkki 3
Magnesium-5-metyyli-(6S)-tetrahydrofolaatti
Toinen puoli esimerkin 2.3 mukaan saadusta 5-Me-(6S)-THF:stä 25 liuotetaan vähitellen erittäin pieneen vaadittavaan määrään 2 N natronlipeää ja sekoitetaan siihen ylimäärä magnesium-kloridia. Magnesiumsuola saadaan kiteytymään lisättäessä etanolia. Tämä uusi yhdiste on hyvin veteen liukoinen.
30 Esimerkki 4 [5,10-CH-(6R)-THF]Cl.HC1 . 4.1 [5,10-CH-(6R,S)-THF]Cl»HCl:n jakokiteyttäminen muura haishaposta 35
Liuotetaan 25 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]C1-HC1·2H20sta 50 mlsaan 35°C lämpöiseen muurahaishappoon, jäähdytetään 0°C:een ja laitetaan hieman esimerkin 2.2 mukaan saatua tuotetta mukaan. Muutaman tunnin kuluttua suodatetaan [5,10-CH-(6R)- 12 93960 THF]C1»HC1; (6R)-osuus 79 %. (6R)-osuus kohoaa 90 %:iin toistetulla uudelleenkiteytyksellä.
4.2 [5,10-CH-(6R)-THF]Cl»HCl:n selektiivinen kiteytys 5 lisättäessä vettä
Liuotetaan 25 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]Cl-HCl«2H2O:ta 50 mlsaan muurahaishappoa 35°C:ssa, sekoitetaan siihen 5 ml vettä, jäähdytetään 0°C:een ja laitetaan siihen autenttista (6R)-10 isomeeriä. Annetaan seistä yön yli ja saatu [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1 suodatetaan; (6R)-osuus: 86,5 %.
4.3 [5,10-CH-(6R)-THF]«Cl^HClsn selektiivinen kiteytys vesipitoisesta suolahaposta 15
Liuotetaan 10 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]Cl*HCl«2H2O:ta 50°C:ssa 90 ml:aan konsentroitua suolahappoa, laimennetaan 10 ml:11a vettä ja laitetaan siihen samanaikaisesti autenttista materiaalia. [5,10-CH-(6R)-THF]Cl»HCl»2HaO kiteytyy; 6R-osuus: 20 87 %.
Esimerkki 5 5,10-CH-(6R,S)-THF:n sisäisen suolan ja 5,10-CH-(6R,S)-THF-suolojen, joissa on vahvat hapot, samoin kuin [5,10-CH-(6S)~ 25 THF]Br»HBr:n valmistaminen 5.1 5,10-CH-(6R,S)-THF:n sisäinen suola
Liuoksen, jossa on 200 g [5,10-CH-(6R-S)-THF]Cl-HClta 1000 30 ml:ssa muurahaishappoa, annetaan siivilöityä pylvään läpi, jossa on 1100 ml anioninvaihtohartsia (IRA-68). Effluentti haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan muurahaishappoon ja liuos erotetaan useampaan tasaiseen osaan.
Osaan liuosta sekoitetaan etanolia, jolloin sisäinen suola kiteytyy pois. Se on huomiota herättävän keltaiseksi värjäy-tynyt. Se liukenee vain vähän veteen, orgaanisiin liuotinai- 35 13 93960 neisiin ja myös polaarisiin liuotinaineisiin, poikkeuksena muurahaishappo.
5,10-CH-(6R,S)-THF:n sisäinen suola voidaan saada myös, 5 kun 5,10-CH-(6R,S)-THF:n esimerkin 2.1 mukaan in situ saatu konsentroitu liuos saadaan kiteytymään lisäämällä alempaa alkoholia, esim. etanolia, tai ketonia, esim. metyylipropyy-liketonia.
10 5.2 5,10-CH-(6R,S)-THF:n, jolla on vahvat hapot, suolat 5.1 mukaan saatujen liuosten tasaisiin osiin lisätään ylimäärä toivottua happoa muurahaishapossa ja seostetaan eta-nolilisäyksellä. Saadut suolat suodatetaan pois.
15 Tämän menetelmän mukaan valmistetaan: [5,10-CH-(6R,S)-THF]Br·HBr, [5,10-CH-(6R,S)-THF]J«HJ, 20 [5,10-CH-(6R,S)-THF]-fosfaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-sulfaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-nitraatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-oksalaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-maleinaatti, 25 [5,10-CH-(6R,S)-THF]-toluoli-4-sulfonaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-bentsolisulfonaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-metaanisulfonaatti, [5,10-CH-(6R,S)-THF]-triklooriasetaatti ja [5,10-CH-(6R,S)-THF]-trifluoriasetaatti.
30 5.3 [5,10-CH-(6R)-THF]Br»HBr 20 g:aan [5,10-CH-(6R,S)-THF]:n sisäisen suolan liuokseen 30 ml:ssa muurahaishappoa sekoitetaan hieman enemmän kuin 35 laskettu määrä 6 N vesipitoista bromivetyhappoa ja sekoitetaan 20-25°C:ssa. Jonkin ajan kuluttua erottuu [5,10-me-tenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihappo]bromi-bromivety (6R)— osuus: 89 %.
14 93960 [5,10-CH-THF]Br»HBr:ä saadaan myös, kun liuotetaan [5,10-CH-(6R,S)-THF]Br.HBr muurahaishappoon ja lisäätään 2 N vesipitoista bromivetyhappoa tai kun kiteytetään jaksottai-5 sesti "raseeminen" bromi-bromivety pienestä määrästä dime-tyylisu1foksidia (noin 4 ml/g).
Happoadditiosuoloissa, joissa on halogeenivetyhapot, typpihappo, rikki- ja sulfonihapot, voi osallistua kaksi happoek-10 vivalenttia moolia kohti 5,10-CH-THF:ää suolanmuodostukseen. Suoloissa, joissa on keskivahvat hapot, esim. maleiinihappo, on aina vain yksi happoekvivalentti sitoutunut suolanmuodostukseen .
15 Esimerkki 6
[5,10-CH-(6R)-THF]J»HJ
Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 5 mukaan.
20 Esimerkki 7 [5,10-CH-(6R)-THF]-fosfaatti
Liuotetaan 30 g [5,10-CH-(6R)-THF]-fosfaattia, valmistettu esimerkin 5 mukaan, 50°C:ssa 80 ml saan dimetyylisulfoksidia 25 ja sekoitetaan joitakin tunteja huoneenlämpötilassa. Pitkähkön ajan kuluttua kiteytyy [5,10-CH-(6R)-THF]-fosfaatti, joka suodatetaan ja kuivataan.
6R-isomeeriosuuss 70 % (HPLC).
30 [5,10-CH-(6R)-THF]-fosfaattia saadaan myös, kun sekoitetaan raseemiseen fosfaattiliuokseen muurahaishapossa pieni määrä 2 M vesipitoista fosforihappoa.
II
35 15 93960
Esimerkki 8 [5,10-CH-(6R)-THF]-maleinaatti
Liuotetaan 30 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]-maleinaattia 50°C:ssa 5 125 ml saan l-metyyli-2-pyrrolidonia ja sekoitetaan sen jälkeen huoneenlämpötilassa. Pitkän ajan kuluttua erottunut [5,10-CH-(6R)-THF]-maleinaatti suodatetaan; R-osuus: 78 %.
Esimerkki 9 10 [5,10-CH-(6R)-THF]-toluoli-4-sulfonaatti
Liuotetaan 15 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]-toluoli-4-sulfonaattia 40-50°C:ssa 28 ml saan muurahaishappoa, sekoitetaan siihen 100 ml vettä ja sekoitetaan sen jälkeen huoneenlämpötilassa. 15 Erottunut [5,10-CH-(6R)-THF]-toluoli-4-sulfonaatti suodatetaan; 6R-osuuss 85 % (HPLC).
[5,10-CH-(6R)-THF]-toluoli-4-sulfonaattia saadaan myös, kun kiteytetään uudelleen R,S-yhdiste 1-metyyli-2-pyrroli-20 donista (noin 4-6 ml/g) tai diraetyyliasetamidista tai dime-tyylisulfoksidista (kummassakin tapauksessa noin 2-3 ml/g).
Esimerkki 10 [5,10-CH-(6R)-THF]-triklooriasetaatti 25 ] Liuosta, jossa on 10 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]-triklooriase- taattia 50 mlsssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan joitakin tunteja ja suodatetaan sen jälkeen. Suodosjäännös koostuu hyvin ylivoimaisesti [5,10-CH-(6S)-THF]-triklooriasetaatis-30 ta. Suodokseen sekoitetaan vettä tai etanolia, minkä jälkeen [5,10-CH-(6R)-THF]-triklooriasetaatti erottuu; 6R-osuus: 70 % (HPLC).
35 16 93960
Esimerkki 11 5.10- CH-(6S)-THFsn ja 5,10-CH-(6R)-THF:n sisäinen suola
Liuokseen, jossa on 10 g 5,10-CH-(6R,S)-THFsn sisäistä 5 suolaa 20 ml:ssa muurahaishappoa, sekoitetaan 50 ml vettä ja sekoitetaan 17 tuntia 20°C:ssa.
Erottuneet kiteet suodatetaan. Se koostuu ylivoimaisesti 5.10- CH-(6S)-THF:n sisäisestä suolasta. 6S-muodon pitoisuus: 10 73 %. Operaation toistamisella kohoaa 6S-muodon pitoisuus 90 %:iin. Emäveteen sekoitetaan asetonia, minkä jälkeen erottuvat toiset kiteet. Ne suodatetaan ja tutkitaan. Ne koostuvat 75 %:sta 5,10-CH-(6R)-THFsn sisäistä suolaa.
15 Esimerkki 12 [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1
Liuokseen, jossa on 100 g 5,10-CH-(6R,S)-THF:n sisäistä suolaa 200 ml:ssa muurahaishappoa, sekoitetaan 500 ml vettä 20 ja sekoitetaan 20 tuntia. 5,10-CH-(6S)-THF:n erottunut sisäinen suola suodatetaan. Suodokseen sekoitetaan vahvaa suolahappoa tai suodokseen johdetaan HCl-kaasua. Vähitellen tapahtuva erottuminen koostuu [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1· 2H20:sta, jonka 6R-muodon pitoisuus on 95 %.
25
Esimerkit 13-18
Samankaltaisella tavalla kuin esimerkeissä 5-12 on kuvattu valmistetaan: 30 13. [5,10-CH-(6R)-THF]-nitraatti, 14. [ 5,10-CH-(6R)-THF]-sulfaatti, 15. [5,10-CH-(6R)-THF]-oksalaatti, 16. [5,10-CH-(6R)-THF]-metaanisulfonaatti, 17. [5,10-CH-(6R)-THF]-bentsolisulfonaatti, 35 18. [5,10-CH-(6R)-THF]-trifluoriasetaatti.
l!
Claims (9)
1. Menetelmä 5,10-metenyyli-(6R)-, 5-formyyli-(6S)-ja/tai 5-metyyli-(6S)-tetrahydrofoolihapon samoin kuin niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 5,10- 5 metenyyli-(6R,S)-tetrahydrofoolihappo tai jokin sen suola jakokiteytetään vahvalla hapolla ja haluttaessa muutetaan saatu 5,10-metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihappo käsittelemällä hydrolysoivalla aineella 5-formyyli-(6S)-tetrahydrofooli-hapoksi tai käsittelemällä alkaliboorihydridillä tai boori-10 hydridijohdannaisten kompleksilla muutetaan 5-metyyli-(6S)- tetrahydrofoolihapoksi tai muutetaan yksi saatu vapaa happo joksikin sen suolaksi käsittelemällä emäksellä tai b) jako-kiteytetään 5,10-metenyyli-(6R,S)-tetrahydrofoolihapon sisäinen suola, saatu 5,10-metenyyli-(6S)-tetrahydrofoolihappo 15 erotetaan ja emäliuoksesta eristetään 5,10-metenyyli-(6R)- tetrahydrofoolihappo ja haluttaessa muutetaan hydrolysoivalla aineella käsittelemällä 5-formyyli-(6S)-tetrahydrofoolihapoksi tai käsittelemällä alkaliboorihydridillä tai boori-hydridijohdannaisten kompleksilla 5-metyyli-(6S)-tetrahydro-; 20 foolihapoksi tai muutetaan yksi saatu vapaa happo joksikin sen suolaksi emäksellä käsittelemällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diastereomeerierotus jakokiteytyksellä tehdään 25 yhdessä polaarisessa liuotinaineessa tai niiden seoksessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että diastereomeerit jakokiteytetään polaarisesta liuotinaineesta tai niiden seoksesta lisäämällä ki- 30 teyttämisainetta.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jakokiteytykseen käytetään liuotinaineena polaarista orgaanista liuotinainetta ja kiteyttämisaineena vesipi- 35 toista mineraalihappoa tai vettä tai liuotinaineena konsentroitua vesipitoista mineraalisuolaa ja kiteyttämisaineena vettä. 93960
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään liuotinaineena muurahaishappoa ja kiteyttämisaineena vesipitoista vahvaa happoa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaan valmistetun 5.10- metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihapon käyttäminen 5-for-myyli-(6S)-tetrahydrofoolihapon valmistamiseen hydrolyysil-lä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaan valmistetun 5.10- metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihapon käyttäminen 5-me-tyyli-(6S)-tetrahydrofoolihapon valmistamiseen pelkistämällä .
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaan valmistettu 5.10- metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihappo ja sen suolat.
9. 5,10-metenyyli-(6R)-tetrahydrofoolihapon sisäinen suola sekä [5,10-CH-(6R)-THF]- fosfaatti, -nitraatti, -sulfaatti, ; 20 -toluolisulfonaatti, -bentsolisulfonaatti, -metaanisulfo- naatti, -oksalaatti, -maleinaatti ja -triklooriasetaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3821875A DE3821875C1 (fi) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | |
| DE3821875 | 1988-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893158A0 FI893158A0 (fi) | 1989-06-28 |
| FI893158A FI893158A (fi) | 1989-12-30 |
| FI93960B true FI93960B (fi) | 1995-03-15 |
| FI93960C FI93960C (fi) | 1995-06-26 |
Family
ID=6357486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893158A FI93960C (fi) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Menetelmä tetrahydrofolaattien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006655A (fi) |
| EP (1) | EP0348641B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0826022B2 (fi) |
| KR (1) | KR960003613B1 (fi) |
| CN (1) | CN1032206C (fi) |
| AT (1) | ATE124042T1 (fi) |
| AU (1) | AU624620B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339675C (fi) |
| DD (1) | DD284018A5 (fi) |
| DE (2) | DE3821875C1 (fi) |
| DK (1) | DK175118B1 (fi) |
| ES (1) | ES2075010T3 (fi) |
| FI (1) | FI93960C (fi) |
| HU (1) | HU203237B (fi) |
| IE (1) | IE68942B1 (fi) |
| NO (1) | NO167665C (fi) |
| NZ (1) | NZ229254A (fi) |
| PH (1) | PH27148A (fi) |
| PT (1) | PT90999B (fi) |
| ZA (1) | ZA894896B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| FR2643081B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-07 | Panmedica Sa | Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| CA2021042A1 (en) * | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Fabrizio Marazza | Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
| FR2659330B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-02-11 | Sapec Sa | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. |
| CH680731A5 (fi) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| US5153309A (en) * | 1990-07-27 | 1992-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives |
| CH681303A5 (fi) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CH682664A5 (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-29 | Eprova Ag | Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683690A5 (de) * | 1991-12-21 | 1994-04-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten. |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| CH686369A5 (de) | 1994-05-09 | 1996-03-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| CN1122456C (zh) * | 1996-01-31 | 2003-10-01 | 南亚拉巴马医学科学基金会 | 含有天然的还原叶酸盐异构体的食品和维生素制品 |
| CH693905A5 (de) * | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH695217A5 (de) * | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
| KR100415826B1 (ko) * | 2000-11-28 | 2004-01-31 | 신준식 | 구척 및 천수근을 주성분으로 함유하는 약학적 제제 |
| ITMI20020132A1 (it) * | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| TWI372055B (en) * | 2007-09-10 | 2012-09-11 | Univ Chang Gung | The medical composition having the amount of dna damaging agent and the amount of tea polyphenols |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
| JP5532507B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-06-25 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール及びガラスロールの処理方法 |
| JP5691148B2 (ja) | 2008-10-01 | 2015-04-01 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール、ガラスロールの製造装置、及びガラスロールの製造方法 |
| JP5435267B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-03-05 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール、ガラスロールの製造装置、及びガラスロールの製造方法 |
| JP5532506B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-06-25 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール |
| JP5707338B2 (ja) * | 2009-01-24 | 2015-04-30 | アミノプテリン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ ＬＬＣ | ラセミのアミノプテリンを含む医薬組成物 |
| CN102516247A (zh) * | 2010-12-15 | 2012-06-27 | 连云港金康医药科技有限公司 | A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法 |
| DE102011081172B4 (de) | 2011-08-18 | 2013-05-08 | Schott Ag | Verpackungseinheit für ein auf einen Wickelkern gerolltes Glas |
| CN103102350A (zh) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种左亚叶酸盐的制备方法 |
| CN102584826B (zh) * | 2012-01-20 | 2015-04-29 | 连云港金康医药科技有限公司 | (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| CN104557937B (zh) * | 2012-01-20 | 2017-03-08 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| US9382251B2 (en) * | 2012-07-27 | 2016-07-05 | Chemic Laboratories Inc. | Compositions comprising folic acid derivatives, their preparations and methods of use |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| CN105399747A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-03-16 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法 |
| CN108033962B (zh) * | 2017-01-20 | 2019-08-30 | 连云港金康和信药业有限公司 | 一种合成(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2688018A (en) * | 1952-06-28 | 1954-08-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin |
| JPS5838285A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (fi) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag |
-
1988
- 1988-06-29 DE DE3821875A patent/DE3821875C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-11 EP EP89108451A patent/EP0348641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 AT AT89108451T patent/ATE124042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-11 DE DE58909305T patent/DE58909305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 ES ES89108451T patent/ES2075010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-16 DK DK198902377A patent/DK175118B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 IE IE165289A patent/IE68942B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 NZ NZ229254A patent/NZ229254A/xx unknown
- 1989-06-23 KR KR89008699A patent/KR960003613B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 CN CN89104352A patent/CN1032206C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 DD DD89330013A patent/DD284018A5/de unknown
- 1989-06-27 PH PH38863A patent/PH27148A/en unknown
- 1989-06-28 FI FI893158A patent/FI93960C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-28 NO NO892697A patent/NO167665C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 HU HU893250A patent/HU203237B/hu unknown
- 1989-06-28 AU AU37161/89A patent/AU624620B2/en not_active Expired
- 1989-06-28 PT PT90999A patent/PT90999B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CA CA000604256A patent/CA1339675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 ZA ZA894896A patent/ZA894896B/xx unknown
- 1989-06-29 US US07/373,007 patent/US5006655A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 JP JP1165487A patent/JPH0826022B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93960B (fi) | Menetelmä tetrahydrofolaattien valmistamiseksi | |
| FI109906B (fi) | Menetelmä (6S)- ja (6R)-tetrahydrofoolihapon valmistamiseksi | |
| FI91157B (fi) | Menetelmä (6R,S)-folinaattien erottamiseksi | |
| EP0631581A4 (en) | INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD FOR PRODUCING C6 STEREOISOMERIC TETRAHYDROPTERIDINES INCLUDING (6S) -ETRAHYDROFOLATE AND N5-FORMYL- (6S) -ETRAHYDROFOLATE. | |
| US5300505A (en) | Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofolic acid | |
| US5550128A (en) | Enantiomers of gamma methylene 10-deaza aminopterin and process for preparing the same | |
| Bailey et al. | Synthesis of tetrahydropteridine C6-stereoisomers, including N5-formyl-(6S)-tetrahydrofolic acid | |
| JPH089619B2 (ja) | １０―アルキル―１０―デアザアミノプテリン化合物のジアステレオマー、それらの製造方法並びに白血病及び腹水腫瘍の治療のための製薬組成物 | |
| PT1200436E (pt) | Método para fazer estereoisómeros puros de sais de éster do ácido tetra-hidrofólico e do ácido tetra-hidrofólico por cristalização fraccionada de sais do ácido tetra-hidrofólico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: EPROVA AG |