CN105399747A - 左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法 - Google Patents

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李果
张智强
任晓峰
宋金津
赵钊
张宁
吴海明
韩瑞婷
王凯
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Abstract

本发明涉及一种制备左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的新型方法，对甲苯磺酸作为拆分剂，利用左旋和右旋的5,10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐在水中溶解性的差异对其进行手性拆分，采用本发明的方法，可以获得比旋度为[α]20 D≥-36o,(c=1,0.04N？NaOH)的5，10-亚甲基四氢叶酸，其中（6R）-5，10-亚甲基四氢叶酸含量≥89%。

Description

左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的新型方法，采用对甲苯磺酸作为拆分剂，利用左旋和右旋的5,10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐在水中溶解性的差异对其进行手性拆分。5，10-亚甲基四氢叶酸（5，10-CH=THF）是还原的叶酸，可用于抗贫血和肿瘤药物的解毒拮抗剂等。
背景技术
5,10-亚甲基四氢叶酸,（5,10-Methenyltetrahydrofolate，简称为5,10-CH=THF），化学名称：N-[4-（3-氨基-1-氧代-1，4，5，6，6a，7-六氢-8-咪唑[1，5，f]并碟啶-10-正离子-8-基）苯甲酰]-L-谷氨酸，结构式如下：
它是还原的叶酸，直接或间接转化为5，10-亚甲基四氢叶酸的聚谷氨酸盐后，作为胸甘氨酸合成酶的辅因子起作用，可用于抗贫血和肿瘤药物的解毒拮抗剂等。临床上常将5-FU与5-甲酰四氢叶酸组合使用来对抗肿瘤。最新研究表明，就人体对药物的回应率而言，与5-FU和5-甲酰四氢叶酸的组合使用相比，5，10-亚甲基四氢叶酸可将回应率提高10%-30%，5-FU和5-甲酰四氢叶酸的组合药物回应率较低的原因是多数患者服用后，在体内代谢的过程中，不能将其有效的代谢为5，10-亚甲基四氢叶酸。
合成的5,10-亚甲基四氢叶酸含有两个不对称中心，通常在5，6位双键加氢时在6位形成光学活性碳原子以外消旋形成存在，而左旋5,10-亚甲基四氢叶酸在人体内具有活性成分。本发明采用对甲苯磺酸作为拆分剂，利用左旋和右旋的5,10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐在水中溶解性的差异对其进行手性拆分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法。以对甲苯磺酸作为拆分剂将5，10-亚甲基四氢叶酸消旋体的进行拆分得到左旋5，10-亚甲基四氢叶酸。利用左旋和右旋的5,10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐在水中溶解性的差异对其进行手性拆分，采用本发明的方法，可以获得比旋度为[α]20 D≥-36o,(c=1,0.04NNaOH)的5，10-亚甲基四氢叶酸，其中（6R）-5，10-亚甲基四氢叶酸含量≥89%。
本发明提供的左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法是以新合成的5，10-亚甲基四氢叶酸和对甲苯磺酸为原料，具体的合成路线如下：
1）在惰性气体保护下，先用硼氢化钠还原叶酸，整个过程温度保持在20℃以下，滴加HCl调pH值=3-4，有固体析出，过滤，惰性气体氛围干燥得黄色四氢叶酸固体。
2）四氢叶酸固体溶于含有三氟乙酸的无水甲酸液中，搅拌，旋蒸，静止析晶，过滤，惰性氛围干燥得5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体。
3）5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体与对甲苯磺酸，分别溶于蒸馏水中，惰性气体保护，混合，升温到45-50℃反应4-6h，过滤，惰性气体氛围干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体。优选50℃下反应4h。
4）左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体溶于蒸馏水，惰性气体保护，加入2M氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌5-6h，过滤，惰性氛围干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸，[α]20 D≥-36o，(c=1,0.04NNaOH)。
所述的5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐和对甲苯磺酸的摩尔比为1：2.0-2.5，优选1：2。
所述的惰性气体为N2。
本发明提供了一种拆分剂-对甲苯磺酸，利用左旋和右旋的5,10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐在水中溶解性的差异对其进行手性拆分。采用本发明的方法，可以获得比旋度为[α]20 D≥-36o,(c=1,0.04NNaOH)的5，10-亚甲基四氢叶酸，其中（6R）-5，10-亚甲基四氢叶酸含量≥89%。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的应用。
实例1：
5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐的制备
在惰性气体（N2）保护下，先用硼氢化钠还原叶酸，整个过程温度保持在20℃以下，滴加HCl调pH值=3-4，有固体析出，过滤，惰性氛围（N2）干燥得黄色四氢叶酸固体。
四氢叶酸固体溶于100ml无水甲酸和2g三氟乙酸，搅拌，旋蒸，静止析晶，过滤，惰性氛围（N2）干燥得5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体。
称量上述得到的5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体5.0g,对甲苯磺酸3.44g，溶于蒸馏水中，打开真空，抽走瓶中空气，之后充入惰性气体（N2），体系升温到45℃反应4h，过滤，蒸馏水和无水乙醇淋洗，惰性氛围（N2）干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体5.32g，收率80%。
将左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体5g溶于250ml蒸馏水，打开真空充入惰性气体，滴加5ml2M氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌5h，过滤，蒸馏水和无水乙醇淋洗1次，惰性氛围（N2）干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸，[α]20 D≥-36o，(c=1,0.04NNaOH)。
实例2：称量5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体5.0g,对甲苯磺酸4.30g，溶于蒸馏水中，打开真空，抽走瓶中空气，之后惰性气体（N2），体系升温到50℃反应4h，过滤，用蒸馏水和无水乙醇淋洗2次，惰性氛围（N2）干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体5.32g，收率80%。
将左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体5g溶于250ml蒸馏水，打开真空充入惰性气体（N2），滴加5ml2M氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌5h，过滤，蒸馏水和无水乙醇淋洗，惰性氛围（N2）干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸，[α]20 D≥-36o，(c=1,0.04NNaOH)。

Claims (5)

1.一种左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法，包括以下步骤：
1）在惰性气体保护下，先用硼氢化钠还原叶酸，整个过程温度保持在20℃以下，滴加HCl调pH值=3-4，有固体析出，过滤，惰性气体氛围干燥得黄色四氢叶酸固体;
2）四氢叶酸固体溶于含有三氟乙酸的无水甲酸液中，搅拌，旋蒸，静止析晶，过滤，惰性氛围干燥得5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体；其特征在于：
3）5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐固体与对甲苯磺酸，分别溶于蒸馏水中，然后，惰性气体保护，将两种溶液混合，升温到45-50℃反应4-6h，过滤，惰性气体氛围干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体；
4）左旋5，10-亚甲基四氢叶酸对甲苯磺酸盐固体溶于蒸馏水，惰性气体保护，加入2M氢氧化钠溶液，冰浴下搅拌5-6h，过滤，惰性氛围干燥得左旋5，10-亚甲基四氢叶酸，[α]20 D≥-36o，(c=1,0.04NNaOH)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3）的所述的5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐和对甲苯磺酸的摩尔比为1：2.0-2.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3）的所述的5，10-亚甲基四氢叶酸甲酸盐和对甲苯磺酸的摩尔比为1：2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为50℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的惰性气体为N2。
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