NO167665B - Fremgangsmaate for fremstilling av folsyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av folsyrederivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167665B NO167665B NO892697A NO892697A NO167665B NO 167665 B NO167665 B NO 167665B NO 892697 A NO892697 A NO 892697A NO 892697 A NO892697 A NO 892697A NO 167665 B NO167665 B NO 167665B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- thf
- tetrahydrofolic
- methenyl
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 5,10-methenyl-(6R)-tetrahydrofolsyre [5,10-CH-(6R)-THF; "(6R)-I"]/ biologisk aktive tetrahydrofolater, i særdeleshet 5-formyl-[5-CHO-(6S)-THF] og 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre [5-Me-(6S-THF] samt salter derav, i særdeleshet fysiologisk akseptable kalsium-, magnesium-, natrium- og kaliumsalter derav.
De nevnte (6S)-tetrahydrofolater [(6S)-5,6,7,8-tetra-hydropteroyl-L-glutaminater] er de tilstrekkelig stabile, naturlige, biologisk aktive former av folsyre (folsyre-kofaktorer).
5-CHO-(6S)-THF er citrovorumfaktorer (= vekstfaktor for Leuconostoc citrovorum).
I organismen omdannes 5-CHO-(6S)-THF via 5,10-methyl-en-(6R)-THF til 5-Me-(6S)-THF.
Tetrahydrofolater har to asymmetriske sentra. Ved syntese derav ut fra folsyre [N-(pteroyl)-L-glutaminsyre] foreligger det chirale C-atom som er inneholdt i glutamin-syreresten i L-form, mens det chirale C-atom i 6-stilling [C(6)], hvilket C-atom fremkommer ved hydrogenering av pteroylgruppens dobbeltbinding i 5,6-stilling, forekommer i den racemiske (6R,S)-form. Syntetiske tetrahydrofolater består således alltid av en l:l-blanding av to diastereomerer.
I naturlige forekomster, f.eks. i leveren, finnes tetrahydrofolater bare i den ene diastereomere form, idet 5-CHO-THF foreligger som 5-CHO-(6S)-THF, og 5-Me-THF foreligger som 5-Me-(6S)-THF.
Den absolutte konfigurasjon ved C(6) i den naturlige tetrahydrofolsyre skal ifølge J.C. Fontecilla-Camps et al., J. Amer. Chem. Soc. 101 (20), 6114/5 (1979) spesifiseres med S ifølge sekvensregelen, og tilsvarende skal ved C(6) i naturlig 5,10-methenyl-tetrahydrofolsyre og 5,10-methenyl-tetrahydrofolsyre spesifiseres med R: R. Kalbermatten et al., Heiv. Chim. Acta 64 (8), 2627 (1981), fotnote 4.
5-CHO-(6R,S)-THF (folsyre) anvendes i form av kalsiumsaltet derav (leucovorin) som legemiddel for behandling av megaloblastisk folsyremangelanemi, som antidot til forsterk-
ning av forenligheten av folsyreantagonister, spesielt av aminopterin, methotrexat og fluoruracil i kreftbehandlingen ("leucovorin rescue"), til behandling av autoimmunsykdommer, slik som psoriasis og reumatisk arthritis, samt til for-sterkning av forenligheten av bestemte antiparasitika, eksempelvis trimethoprim-sulfamethoxazol i kjemoterapien.
Kalsium-5-methyl-(6R,S)-tetrahydrofolat finner tilsvarende anvendelse.
Etter administrering av 5-CHO-(6R,S)-THF omdannes (6S)-delen av denne diastereomerblanding hurtig til 5-Me-(6S)-THF, mens (6R)-delen ikke metaboliseres: J.A. Straw et al., Cancer Research 44, 3114-3119 (1984).
5-CH0-(6R)-THF hemmer dessuten enkelte av de enzymer som er ansvarlig for C^-overføringen (C^-transfer), og dermed tetrahydrofolatets biokjemiske virkning: R.P. Leary et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484 (1973); V.F. Scott.et al., ibid. 14, 523 (1964); G.K. Smith et al., Biochemistry, 20, 4034 (1981). Anvendelse av (6S)-tetrahydrofolater i stedet for (6R,S)-tetrahydrofolater må av den grunn også utvise terapeutiske fordeler.
Det er derfor et behov for å erstatte de hittil anvendte blandinger av diastereomerer, hvilke blandinger omfatter både (6S)- og (6R)-formen, med den naturlige (6S)-form.
Det er gjort mange anstrengelser for å atskille (6R,S)-tetrahydrofolsyre, og for asymmetrisk å syntetisere disse og isolere de fysiologisk aktive former.
D. Cosulicfr et al., J. Amer. Chem. Soc. 74, 4215-16
(1952), US-PS 2.688.018 (31.08.54) har eksempelvis forsøkt å bevirke denne separasjon ved fraksjonert krystallisering av et jordalkalisalt, f.eks. kalsium- eller strontiumsaltet av 5-CHO-(6R,S)-THF fra en vandig løsning [se også J.C. Fontecilla-Camps et al., J. Amer. Chem. Soc. 101, 6114
(1979)].
Ved de betingelser som er offentliggjort av D. Cosu-lich et al. lar den ønskede separasjon seg ikke realisere. Ved krystallisering av f.eks. kalsiumsaltet av 5-CHO-(6R,S)-THF fra vann ved pH 7-8 oppnås stadig 6R,S-formen, hvilket kvantitativt lar seg påvise ved kroraatografisk analyse på en chiral HPLC-søyle, samt ved hjelp av den optiske dreining. Det er således uten betydning om man anvender urent eller rent kalsiumsalt av 5-CHO-(6R,S)-THF til krystalliseringen, idet det oppnås til enhver tid bare (6R,S)-formen. En sepa-rering og anriking av (6S)-formen kan heller ikke oppnås når den overmettede, vandige løsning av et jordalkalisalt av 5-CH0-(6R,S)-THF podes med autentisk jordalkalisalt av 5-CH0-(6S)-THF.
Separeringen av diastereomerparet er også forsøkt ved kromatografi: J. Feeney et al., Biochemistry 20, 1837
(1981). Enn videre er (6S)-isomerene blitt fremstilt ved stereospesifikk reduksjon av dihydrofolater i nærvær av dihydrofolatreduktase: L. Rees et al., Tetrahedron 42, 117
(1986). L. Rees et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 470 og EP-A2-0.266.042 har beskrevet en fremgangsmåte for sepa-rering av (6R,S)-THF, ved hjelp av hvilken 5-CHO-(6S)-THF og 5-CHO-(6R)-THF kunne tilveiebringes i liten mengde. Frem-gangsmåten består i at man omsetter (6R,S)-THF eksempelvis med (-)-menthyl-klorformiat under dannelse av de diastereomere 5-(-)-menthyloxycarbonyl-tetrahydrofolsyrer, separerer disse ved gjentatt behandling med n-butanol, oppvarmer de erholdte diastereomerer med en mettet løsning av hydrogen-bromid i en blanding av maursyre og eddiksyre, hvorved det etter hydrolyse dannes 5-formyl-(6S)- og (6R)-THF, hvoretter disse sluttelig isoleres som kalsiumsalter. Denne fremgangsmåte er omstendelig og vanskelig, og nødvendiggjør det meget giftige fosgen for fremstilling av det chirale reagens. Enn videre er utgangsmaterialet (6R,S)-THF meget ustabilt. Ved fraspalting av den chirale hjelpe-gruppe med HBr i AcOH ved > 50°C fraspaltes en del av gluta-minsyren, og det oppstår biprodukter som bare vanskelig lar seg fraskille. Den (6S)-folsyre som fremstilles ifølge en slik fremgangsmåte, er så kostbar at anvendelsen derav i stedet for (R,S)-tetrahydrofolatet neppe kommer i betraktning . Hittil har det ikke vært kjent noen industriell anvendelig fremgangsmåte til oppnåelse av (6S)-tetrahydrofolater. Således består fremdeles denne oppgave å tilveie-bringe en enkel, industrielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av 5-CHO- og 5-Me-(6S)-THF.
5-CHO- og 5-Me-(6R,S)-THF kan fremstilles ut fra folsyre på i og for seg kjent måte. Ved formylering med maursyre dannes 10-formyl-folsyre (10-CHO-FA). Denne forbindelse kan deretter katalytisk hydrogeneres til 10-formyl-tetrahydrofolsyre (10-CHO-THF). Ved dehydratisering derav fås 5,10-methenyl-tetrahydrofolsyre (I; 5,10-CH-THF; "anhydro-leucovorin"):
I denne formel betegner X" en ekvivalent av et vilkår-lig anion, f.eks. Cl" eller Br". I kan også foreligge i form av et syreaddisjonssalt, f.eks. av klorid-hydrokloridet med den forkortede formel (5,10-CH-THF)<+>Cl<_«>HCl. Ut fra denne form kan det tilsvarende indre salt erholdes ved hjelp av en anionebytter (I, X" mangler, COO" i stedet for COOH).
De ønskede tetrahydrofolater lar seg lett fremstille ut fra I: Ved hydrolyse (transformylering) erholdes 5-formyl-tetrahydrofolsyre (5-CHO-THF), som kan isoleres som kalsiumsalt (leucovorin): CH-PS 305.574 (CYANAMID). Ved reduksjon med natriumborhydrid fås 5-methyl-tetrahydrofolsyre (5-Me-THF; mefolsyre), som kan isoleres som kalsium-eller magnesiumsalt: CH-PS 649.550 (EPROVA).
Det har nå overraskende vist seg at løsninger av
(6R,S)-I eller av salter derav (6R)-I eller syreaddisjonssalter derav (med den forkortede formel [5,10-CH-(6R)-THF]<+>X~'HX) eller indre salter derav, kan ved fraksjonert krystallisering bringes til å krystallisere, slik at inn-holdet av krystallisat av (6R)-I utgjør opptil mer enn 90 %. På sin side er (6R)-I velegnet til fremstilling av det ønskede tetrahydrofolat: ut fra dette fås 5-CHO-(6S)-THF ved hydrolyse, og 5-Me-(6S)-THF ved reduksjon.
Det er altså avgjørende at man gjennomfører diastereomerseparasjonen på trinnet med I.
Det positive resultat av denne separasjon er derfor overraskende, da Rees et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 470 for å muliggjøre separasjon innebygger et ytter-ligere chiralt senter i THF-molekylet, og dermed får en betydelig komplikasjon med på kjøpet.
Oppfinnelsen omfatter således en fremgangsmåte for fremstilling av 5,10-methenyl-(6R)-, 5-formyl-(6S)- og/eller 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre samt salter derav, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 5,10-methenyl-(6R,S)-tetrahydrofolsyre, det indre salt derav og/eller et av saltene derav med sterke syrer underkastes en diastereomer separasjon ved fraksjonert krystallisering i nærvær av maursyre og en sterk syre, og om ønsket, at den erholdte 5,10-methenyl-(6R)-tetrahydrofolsyre ved behandling med et hydrolyserende middel omdannes til 5-formyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, eller ved behandling med et reduserende middel omdannes til 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, og/eller at en erholdt fri syre ved behandling med en base omdannes til et av saltene derav.
Som konsentrerte, vandige, sterke syrer kommer eksempelvis i betraktning 20-35% saltsyre, eller andre vandige mineralsyrer, slik som hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre eller salpetersyre.
Som løsningsmiddel kan også anvendes en konsentrert, vandig mineralsyre, f.eks. konsentrert saltsyre, og som krystalliseringsmiddel en liten mengde vann. Når man derved til-nærmer vannmengden til, eller til og med setter den lik med mengden av konsentrert, vandig mineralsyre, utkrystalliseres [5,10-(6R,S)-THF]<+>X~-HX, dvs. at det ikke finner sted noen separasjon. Marusyre foretrekkes som løsningsmiddel, og som krystalliseringsmiddel foretrekkes en vandig, sterk syre, i særdeleshet fortynnet saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, en sulfonsyre eller salpetersyre.
Som sluttprodukt fås som regel et syreaddisjonssalt av 5,10-methenyl-(6R)-tetrahydrofolsyresalt I med den tilsvarende syre HX. Når f.eks. en konsentrert løsning av hydrokloridet av (6R,S)-I (X = Cl) i maursyre ("løsnings-middel") tilføres vandig konsentrert saltsyre ("krystalliseringsmiddel"), utkrystalliserer (6R)-I i form av klorid-hydrokloridet med den forkortede formel [5,10-CH-(6R)THF]-C1«HC1 med en andel av (6R) på ca. 90 %. Denne (6R)-andel kan økes ved flere gangers omkrystallisering, f.eks. fra maursyre/saltsyre. Analogt fås eksempelvis hydrobromidet av (6R)-I (X = Br) når en løsning av hydrobromidet av (6R,S)-I (X = Br) eller det indre salt av (6R,S)-I i maursyre til-settes vandig hydrobromsyre.
Syrekonsentrasjonen og mengdeforholdet mellom løsningsmiddel og krystalliseringsmiddel kan varieres innen vide grenser. Fortrinnsvis ligger konsentrasjonen av 5,10-CH- ( 6R,S) -THF mellom 10 og 40 vekt%, forholdet mellom opp-løsnings- og krystalliseringsmiddel mellom 10:1 og 1:1. Syrekonsentrasjonen i krystalliseringsmidlet kan ligge mellom 0 og 12 N. Som regel kan man oppnå høyere utbytter ved en lavere separasjonseffekt når det anvendes relativt meget krystalliseringsmiddel; anvendes derimot en liten mengde krystalliseringsmiddel, er separasjonseffekten bedre, hvilket kan minske utbyttet. Avhengig av det tilstrebede mål, de foreliggende utgangsmaterialer, oppløsnings- og krystalliseringsmiddel kan de optimale reaksjonsbetingelser uten vanskelighet bestemmes ved systematiske forsøk.
Ved å gå ut fra et syreaddisjonssalt av typen [5,10-CH- (6R,S)-THF]X•HX, kan de diastereomerseparasjonen under dannelse av [5,10-CH-(6R)-THF]X«HX allerede falle heldig ut ved fraksjonert krystallisering av et løsningsmiddel, slik som maursyre, under tilsetning av vann eller også uten noen som helst tilsetning av et krystalliseringsmiddel.
Som regel utkrystalliserer den ønskede (6R)-forbindelse først; filtratene anrikes med den diastereomere (6S)-forbindelse.
En særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen består i at en maursyreløsning som inneholder (6R,S)-I in situ, hvilken løsning er erholdt ved formylering av folsyre til 10-formyl-folsyre og etterfølgende katalytisk hydrogenering og dehydratisering, tilføres en sterk vandig syre, f.eks. saltsyre, og derved kan (6R)-diastereomeren i form av syreaddisjonssaltet med formelen [5,10-CH-(6R)-THF]X«HX, f.eks. det tilsvarende klorid-hydroklorid, bringes til krystallisering.
Ved denne fremgangsmåte er (6S)-tetrahydrofolatene, i særdeleshet 5-CHO-(6S)-THF og 5-Me-(6S)-THF, gjort meget lett og særlig økonomisk tilgjengelige.
Som fysiologisk akseptable salter kommer først og fremst kalsium-, magnesium-, natrium- og kaliumsaltene i betraktning.
Magnesiumsaltene utmerker seg ved deres vanligvis økte vannoppløselighet sammenlignet med kalsiumsaltene. Dette gir et større spillerom for dosering ved anvendelse derav. Det.er ikke nødvendig å fullstendig befri 5,10-CH-(6R)-THF eller syreaddisjonssalter derav for den ledsagende (6S)-form. Ved omdannelse ved hydrolyse eller reduksjon til hhv. 5-CHO-(6S)-THF og 5-Me-(6S)-THF og isolering derav elimineres i begge tilfeller den resterende mengde av den "uønskede" diastereomer.
Eksempel i
Kalsium 5- formyl-( 6S)- tetrahydrofolat
1.1 Fraksjonert krystallisering av 5,10-methenyl-(6R,S)-tetrahydrofolsyre [anhydro-leucovorin; (6R,S)-I]
En løsning av 1000 g [5,10-methenyl-(6R,S)-tetrahydrofolsyre]klorid•hydroklorid•dihydrat ([5,10-CH-(6R,S)-THF]-Cl-HCl-2 H20) i 2 1 maursyre ved 35°C ble tilsatt 300 ml 2 N saltsyre, ble avkjølt langsomt til 20°C og fikk krystallisere. Etter noen timer ble det utskilte produkt filtrert fra og vasket med 2 N saltsyre. Det ble erholdt (6R)-I med et diastereomerinnhold på 91,5 % av [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1, bestemt ved hjelp av HPLC under anvendelse av en chiral søyle (Resolvosil-BSA-7).
1.2 Omdannelse til kalsium-5-formyl-(6S)-tetrahydrofolat
(transformylering)
120 g krystallisat som ble erholdt ifølge 1.1, ble oppløst i vandig natriumhydroxyd, ble kokt svakt i noen
timer ved pH 5,5-6,5, ble avkjølt og tilført kalsiumklorid i overskudd. Det utfelte kalsiumsaltet av 5-CHO-(6S)-THF ble omkrystallisert fra vann, hvilket gav kalsium-5-formyl-(6S)-tetrahydrofolat'5 H20. Innhold av Ca-5-CHO-(6S)-THF > 99 areal% bestemt ved hjelp av HPLC under anvendelse av en chiral søyle.
[a]<22> = +i5oC (for vannfritt Ca-salt; c = 1,5 % i vann).
Eksempel 2
5- methyl-( 6S)- tetrahydrofolsyre og kalsium- 5- methyl-( 6S)-tetrahydrofolat
2.1 Fraksjonert krystallisering av (6R,S)-I erholdt in situ
En oppløsning erholdt ved katalytisk hydrogenering av 10-formyl-folsyre i maursyre ble ved inndamping konsentrert til et innhold på 30-35 %. En vektdel av konsentratet ble ved 35°C tilsatt ca. 0,4 vektdeler konsentrert (35 %) saltsyre. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, fikk stå over natten ved 5-10°C, det utfelte krystallisat ble filtrert fra og vasket med litt iskald saltsyre og aceton, hvilket gav [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1; (6R)-andel: 90 %.
2.2 Omkrystallisering av urent [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1
1,2 kg krystallisat erholdt ifølge 2.1, ble oppløst ved 35°C i 3 1 maursyre, ble porsjonsvis tilsatt 450 ml 2 N saltsyre, ble avkjølt til romtemperatur og opprettholdt i noen timer ved 0-5°C. Det dannede krystallisat ble filtrert fra og vasket med fortynnet saltsyre og aceton, hvilket gav [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1«2 H20 med en (6R)-andel på 98 %.
2.3 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre [5-Me-(6S)-THF]
30 g [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1«2 H20 erholdt ifølge 2.2, ble innført i en oppløsning av 25 g natriumborhydrid og 3.4 g tris-(tromethamin) i 300 ml vann, og blandingen ble omrørt over natten. Den erholdte løsning ble surgjort med saltsyre til pH 4, hvorved 5-Me-(6S)-THF ble utfelt som dihydrat. Dette ble filtrert fra og vasket med vann.
2.4 Kalsium-5-methyl-(6S)-tetrahydrofolat
Halvparten av det 5-Me-(6S)-THF•2 H20 som ble erholdt ifølge 2.3, ble oppløst i minst mulig fortynnet natriumhydroxyd, og løsningen ble behandlet med aktivt carbon og filterhjelpestoff, ble filtrert og tilsatt kalsiumklorid i overskudd. Det dannede kalsium-5-methyl-(6S)-tetrahydrofolat-pentahydrat ble utfelt litt etter litt. Etter utkrys-tallisering ved 0-3°C ble produktet filtrert fra og omkrystallisert fra vann.
[a]<25> = +40°C (for den vannfrie forbindelse; c = 1,5 %
D
vann).
Den samme forbindelse kan også erholdes når det ifølge eksempel 1.1 erholdte [5,10-CH-(6R)-THF]C1.HC1 ytter-ligere omsettes ifølge eksempel 2.3/2.4.
Eksempel 3
Magnesium- 5- methyl-( 6S)- tetrahydrofolat
Den andre halvpart av det 5-Me-(6S)-THF som ble erholdt ifølge eksempel 2.3, ble litt etter litt oppløst i den minst mulige nødvendige mengde av 2 N natriumhydroxyd og ble tilsatt magnesiumklorid i overskudd. Ved tilsetning av ethanol ble magnesiumsaltet brakt til krystallisering. Denne hittil ukjente forbindelse har god vannløselighet.
Eksempel 4
[ 5. 10- CH-( 6R)- THF] Cl«HCl
4.1 Fraksjonert krystallisering av [5,10-CH-(6R)-THF]-C1«HC1 fra maursyre 25 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]Cl«HCl«2 H20 ble oppløst i 50 ml 35°C varm maursyre, ble avkjølt til 0°C og ble podet med en liten mengde av det produkt som ble erholdt ifølge eksempel 2.2. Etter noen timer ble det erholdte [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1 filtrert fra; (6R)-andel: 79 %. Ved fornyet omkrystallisering ble (6R)-andelen øket til over 90 %.
4.2 Selektiv krystallisering av [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1
ved tilsetning av vann
25 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]C1«HC1«2 H20 ble oppløst i 50 ml maursyre ved 35°C, ble tilsatt 5 ml vann, ble avkjølt til 0°C og podet med autentisk (6R)-isomer. Etter henstand over natten ble det erholdte [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1 filtrert fra; (6R)-andel: 86,5 %.
4.3 Selektiv krystallisering av [5,10-CH-(6R)-THF]C1«HC1
fra vandig saltsyre
10 g [5,10-CH-(6R,S)-THF]C1«HC1«2 H20 ble ved 50°C oppløst i 90 ml konsentrert saltsyre, ble fortynnet med 10 ml vann og samtidig podet med autentisk materiale. [5,10-CH-(6R)-THF]C1»HC1«2 H20 utkrystalliserte; (6R)-andel: 87 %.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5,10-methenyl-(6R)-, 5-formyl-(6S)- og/eller 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre samt salter derav,
karakterisert ved at 5,10-methenyl-(6R,S)-tetrahydrofolsyre, det indre salt derav og/eller et av saltene derav med sterke syrer underkastes en diastereomer separasjon ved fraksjonert krystallisering i nærvær av maursyre og en sterk syre, og om ønsket, at den erholdte 5,10-methenyl-(6R)-tetrahydrofolsyre ved behandling med et hydrolyserende middel omdannes til 5-formyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, eller ved behandling med et reduserende middel omdannes til 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolsyre, og/eller at en erholdt fri syre ved behandling med en base omdannes til et av saltene derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den sterke syren er saltsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3821875A DE3821875C1 (no) | 1988-06-29 | 1988-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892697D0 NO892697D0 (no) | 1989-06-28 |
| NO892697L NO892697L (no) | 1990-01-02 |
| NO167665B true NO167665B (no) | 1991-08-19 |
| NO167665C NO167665C (no) | 1991-11-27 |
Family
ID=6357486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892697A NO167665C (no) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Fremgangsmaate for fremstilling av folsyrederivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006655A (no) |
| EP (1) | EP0348641B1 (no) |
| JP (1) | JPH0826022B2 (no) |
| KR (1) | KR960003613B1 (no) |
| CN (1) | CN1032206C (no) |
| AT (1) | ATE124042T1 (no) |
| AU (1) | AU624620B2 (no) |
| CA (1) | CA1339675C (no) |
| DD (1) | DD284018A5 (no) |
| DE (2) | DE3821875C1 (no) |
| DK (1) | DK175118B1 (no) |
| ES (1) | ES2075010T3 (no) |
| FI (1) | FI93960C (no) |
| HU (1) | HU203237B (no) |
| IE (1) | IE68942B1 (no) |
| NO (1) | NO167665C (no) |
| NZ (1) | NZ229254A (no) |
| PH (1) | PH27148A (no) |
| PT (1) | PT90999B (no) |
| ZA (1) | ZA894896B (no) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
| CH673459A5 (no) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| FR2643081B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-07 | Panmedica Sa | Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| CA2021042A1 (en) * | 1989-07-21 | 1991-01-22 | Fabrizio Marazza | Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| ATE139799T1 (de) * | 1989-12-11 | 1996-07-15 | American Cyanamid Co | Verfahren zur herstellung von optisch reinen diastereoisomeren von tetrahydrofolatverbindungen |
| FR2659330B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-02-11 | Sapec Sa | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. |
| CH680731A5 (no) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| US5153309A (en) * | 1990-07-27 | 1992-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives |
| CH681303A5 (no) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| CH684270A5 (de) * | 1991-10-04 | 1994-08-15 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von Erdalkalimetallsalzen von (6R)-N(10)-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CH682664A5 (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-29 | Eprova Ag | Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683690A5 (de) * | 1991-12-21 | 1994-04-29 | Sapec Fine Chemicals | Verfahren zur Herstellung von diastereoisomerenreinen Tetrahydrofolaten. |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| CH686369A5 (de) | 1994-05-09 | 1996-03-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
| RU2109015C1 (ru) * | 1993-07-16 | 1998-04-20 | Эй Си Эс Добфар С.п.А. | Способ получения (6s)-изомеров производных фолиевой кислоты |
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| DK0877563T3 (da) * | 1996-01-31 | 2004-07-26 | Univ South Alabama | Levnedsmiddel- og vitaminpræparater, der indeholder den naturlige isomer af reducerede folater |
| CH693905A5 (de) * | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH695217A5 (de) | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
| KR100415826B1 (ko) * | 2000-11-28 | 2004-01-31 | 신준식 | 구척 및 천수근을 주성분으로 함유하는 약학적 제제 |
| ITMI20020132A1 (it) * | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| TWI372055B (en) * | 2007-09-10 | 2012-09-11 | Univ Chang Gung | The medical composition having the amount of dna damaging agent and the amount of tea polyphenols |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
| JP5532506B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-06-25 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール |
| JP5435267B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-03-05 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール、ガラスロールの製造装置、及びガラスロールの製造方法 |
| JP5691148B2 (ja) | 2008-10-01 | 2015-04-01 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール、ガラスロールの製造装置、及びガラスロールの製造方法 |
| JP5532507B2 (ja) | 2008-10-01 | 2014-06-25 | 日本電気硝子株式会社 | ガラスロール及びガラスロールの処理方法 |
| AU2010206631B2 (en) * | 2009-01-24 | 2016-03-31 | Aminopterin Llc. | Pharmaceutical composition comprising racemic aminopterin |
| CN102516247A (zh) * | 2010-12-15 | 2012-06-27 | 连云港金康医药科技有限公司 | A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法 |
| DE102011081172B4 (de) | 2011-08-18 | 2013-05-08 | Schott Ag | Verpackungseinheit für ein auf einen Wickelkern gerolltes Glas |
| CN103102350A (zh) * | 2011-11-11 | 2013-05-15 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种左亚叶酸盐的制备方法 |
| CN104557937B (zh) * | 2012-01-20 | 2017-03-08 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| CN102584826B (zh) * | 2012-01-20 | 2015-04-29 | 连云港金康医药科技有限公司 | (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| US9382251B2 (en) * | 2012-07-27 | 2016-07-05 | Chemic Laboratories Inc. | Compositions comprising folic acid derivatives, their preparations and methods of use |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| CN105399747A (zh) * | 2015-10-30 | 2016-03-16 | 天津药物研究院药业有限责任公司 | 左旋5，10-亚甲基四氢叶酸的制备方法 |
| CN108033962B (zh) * | 2017-01-20 | 2019-08-30 | 连云港金康和信药业有限公司 | 一种合成(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2688018A (en) * | 1952-06-28 | 1954-08-31 | American Cyanamid Co | Method of preparing alkaline earth metal salts of 1-leucovorin |
| JPS5838285A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５−メチル−（６ｒｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−葉酸のマグネシウム塩またはその遊離酸の製法 |
| CH649550A5 (en) * | 1984-02-09 | 1985-05-31 | Eprova Ag | Process for the preparation of alkaline earth metal salts of 5-methyltetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (no) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag |
-
1988
- 1988-06-29 DE DE3821875A patent/DE3821875C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 ES ES89108451T patent/ES2075010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 AT AT89108451T patent/ATE124042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-11 EP EP89108451A patent/EP0348641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 DE DE58909305T patent/DE58909305D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-16 DK DK198902377A patent/DK175118B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-22 IE IE165289A patent/IE68942B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-24 NZ NZ229254A patent/NZ229254A/xx unknown
- 1989-06-23 KR KR89008699A patent/KR960003613B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-26 CN CN89104352A patent/CN1032206C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-27 PH PH38863A patent/PH27148A/en unknown
- 1989-06-27 DD DD89330013A patent/DD284018A5/de unknown
- 1989-06-28 HU HU893250A patent/HU203237B/hu unknown
- 1989-06-28 AU AU37161/89A patent/AU624620B2/en not_active Expired
- 1989-06-28 ZA ZA894896A patent/ZA894896B/xx unknown
- 1989-06-28 FI FI893158A patent/FI93960C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-28 PT PT90999A patent/PT90999B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 NO NO892697A patent/NO167665C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CA CA000604256A patent/CA1339675C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 JP JP1165487A patent/JPH0826022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 US US07/373,007 patent/US5006655A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167665B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av folsyrederivater. | |
| US5134235A (en) | Process for separating folinic acid | |
| NO301422B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av (6S)- og (6R)-tetrahydrofolsyre | |
| DK173425B1 (da) | Fremgangsmåde til adskillelse af (6R,S)-folinater | |
| RU2165422C2 (ru) | Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| JPH05294968A (ja) | ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な塩 | |
| FR2659330A1 (fr) | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. | |
| JPH089619B2 (ja) | １０―アルキル―１０―デアザアミノプテリン化合物のジアステレオマー、それらの製造方法並びに白血病及び腹水腫瘍の治療のための製薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |