RU2165422C2 - Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165422C2 RU2165422C2 RU95107144/04A RU95107144A RU2165422C2 RU 2165422 C2 RU2165422 C2 RU 2165422C2 RU 95107144/04 A RU95107144/04 A RU 95107144/04A RU 95107144 A RU95107144 A RU 95107144A RU 2165422 C2 RU2165422 C2 RU 2165422C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydrofolate
- crystalline
- crystallization
- tetrahydrofolic acid
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическим формам 6(R) или 6(S)-тетрагидрофолиевой кислоты, способу их получения и фармацевтической композиции. Способ заключается в кристаллизации 6(R)-, 6(S)- или 6(RS)-тетрагидрофолиевой кислоты в среде полярного растворителя. При pH 3,5 в получают 6(S)- изомер, а при pH 2 получают 6(R)изомер. Способ прост в осуществлении. Полученные кристаллические соединения отличаются высокой степенью чистоты и исключительно высокой стабильностью к воздействию воздуха и повышенных температур без дополнительных добавок. Кристаллические продукты можно использовать для изготовления лекарственных средств и для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая полученные кристаллические продукты. 6 с. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к кристаллической N-[4-[[(2-амино- 1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-(6S)- или -(6R)- птеридинил)метил]амино]бензоил]-L-глутаминовой кислоте (называемой в последующем кристаллическая (6S)-, соответственно (6R)- тетрагидрофолиевая кислота), а также к способу ее получения и фармацевтической композиции.
Производные тетрагидрофолиевой кислоты содержат два асимметричных центра. При этом в результате синтеза этих производных из фолиевой кислоты, N-(птероил)-L- глутаминовой кислоты, содержащийся в остатке глутаминовой кислоты оптически активный C-атом имеет L-конфигурацию, тогда как оптически активный C-атом, образующийся обычно в результате гидрирования двойной связи в положении 5,6 птероилового остатка, находится в положении 6 в рацемической (6R,S)-форме. Соответственно этому синтетические производные тетрагидрофолиевой кислоты состоят из смеси двух диастереомеров в соотношении 1:1.
В качестве лекарственных средств тетрагидрофолиаты применяют преимущественно в виде соли кальция 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты (лейковорин) или 5-метил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты для лечения мегалобластной анемии, в качестве антидота для улучшения совместимости антагонистов фолиевой кислоты, в частности аминоптерина и метотрексата, в терапии раковых заболеваний ("Antifolate rescue"), для усиления терапевтического эффекта фторированных пиримидинов и при лечении аутоиммунных заболеваний, как псориаз и ревматический артрит, для усиления совместимости определенных противопаразитарных средств, как триметоприм-сульфаметоксазол, а также для снижения токсичности дидеазатетрагидрофолиатов в хемотерапии. Тетрагидрофолиевая кислота служит также в качестве основной субстанции для получения различных производных тетрагидрофолиевой кислоты.
Непосредственное применение тетрагидрофолиевой кислоты в качестве лекарственного средства, равно как и в качестве основной субстанции для получения различных производных тетрагидрофолиевой кислоты не дало до настоящего времени положительных результатов из-за трудностей, связанных с получением тетрагидрофолиевой кислоты с применимой для фармацевтического действующего вещества степенью чистоты и крайней нестабильностью тетрагидрофолиевой кислоты, причем в первую очередь отмечается ее высокая окисляемость [см. также A. L. Fitzhugh, Pteridines4 (4), 187-191 (1993)]. Для устранения этой нестабильности были разработаны различные методы, причем в связи с настоящим изобретением следует специально упомянуть выложенную заявку ФРГ 2323124. Среди способов получения тетрагидрофолиевой кислоты и в связи с настоящим изобретением следует также особо упомянуть европейскую заявку EP-600460. Однако до настоящего времени не был предложен ни один удовлетворительный в техническом отношении способ, с помощью которого можно было бы получать тетрагидрофолиевую кислоту с высокой степенью чистоты и достаточной стабильностью и который тем самым обеспечивал бы возможность для фармацевтического применения тетрагидрофолиевой кислоты.
Неожиданным образом была найдена возможность для получения (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с высокой степенью химической и оптической чистоты и отличной стабильностью, заключающаяся в том, что оптически чистую (6S)- либо оптически чистую (6R)-, обогащенную (6S)- либо обогащенную (6R)-, или же (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют. Полученная таким путем кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота впервые дает возможность ее применения в качестве лекарственного средства либо в качестве исходного материала для технического получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты с высокой степенью чистоты.
Таким образом, изобретение относится к кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоте или кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоте.
Изобретение также относится к способу получения кристаллической (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты путем кристаллизации (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация изомера в полярной среде.
Кристаллизацию (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты обычно осуществляют при этом в полярной среде при значении pH≥3,5, кристаллизацию (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты обычно осуществляют в полярной среде при значении pH≥2.
В качестве полярной среды может использоваться прежде всего вода либо смесь воды и смешиваемого с водой полярного органического растворителя, такого, как водорастворимые спирты, например, метанол, этанол, n-пропанол, изопропанол, этиленгликоль, низшей алифатической водорастворимой карбоновой кислоты, как, например, муравьиная, уксусная, молочная кислота, или водорастворимых амидов, как, например, формамид, диметилформамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидон, 2-метилпирролидон, 2-пиперидинон. В принципе нет никаких ограничений относительно типа используемого растворителя и соотношения в смеси, поскольку как кристаллическая (6S)-тетрагидрофолиевая кислота, так и кристаллическая (6R)-тетрагидрофолиевая кислота отличаются в основном более хорошей растворимостью по сравнению с соответствующими аморфными формами. Кристаллизацию проводят из раствора или суспензии.
Для начальной стадии кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты следует выбирать значение pH предпочтительно в пределах от 3,5 до 6,5. Для начальной стадии кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты предпочтительное значение pH должно быть в пределах от 2 до 5,5. Выбор оптимального значения pH для начала кристаллизации зависит от используемых материалов и поставленной цели и может быть определен с помощью простых экспериментов. Основной принцип при этом заключается в следующем: чем выше содержание соли в исходном растворе, тем ниже должно быть значение pH, необходимое для начала кристаллизации, но в то же время: чем ниже значение pH, требуемое для начала кристаллизации, тем медленнее должна осуществляться кристаллизация, так как в противном случае при значениях pH порядка 3 происходит осаждение аморфной тетрагидрофолиевой кислоты. Для непосредственной кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты из реакционного раствора, полученного восстановлением боргидрида фолиевой кислоты, требуется, например, значение pH≥4,8, так как только при таком условии может начаться кристаллизация. После осуществления начальной стадии кристаллизации значение pH может быть изменено.
Во время кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, равно как и во время кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты значение pH повышается или же его можно поддерживать постоянным за счет добавок какой-либо кислоты или буфера. Для кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, если целью такой кристаллизации является оптическое обогащение названной кислоты, необходимо, чтобы значение pH во время кристаллизации лежало предпочтительно в пределах от 4,5 до 5,5; если же целью кристаллизации является получение стабильной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, то значение pH следует выбирать предпочтительно в пределах от 3,5 до 4,5. Для кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты независимо от поставленной цели предпочтительно значение pH во время кристаллизации от 3,5 до 4,5. Кристаллизацию можно осуществлять соответственно при комнатной температуре, при повышенной температуре, а также при пониженной температуре.
Процесс кристаллизации может продолжаться от нескольких минут до нескольких дней. При более длительном времени кристаллизации получают, как правило, продукты с более высокой степенью чистоты и лучшей стабильностью.
Кристаллизация (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты происходит спонтанно благодаря медленному устанавливанию значения pH либо исходя из значения pH, которое меньше необходимого для начала кристаллизации соответствующего изомера, либо предпочтительно из более высокого значения pH. Кристаллизацию можно вызывать затравкой соответствующей кристаллической тетрагидрофолиевой кислотой в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация соответствующего изомера.
(6S)-Тетрагидрофолиевую кислоту предпочтительно отделяют путем фракционной кристаллизации и из оставшегося маточного раствора выделяют (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
В качестве исходного материала для кристаллизации могут использоваться как рацемическая (6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота, обогащенная (6S)- либо (6R)-тетрагидрофолиевая кислота, так и аморфная или кристаллическая (6S)-либо (6R)-тетрагидрофолиевая кислота. Пригодными для этой цели являются как выделенные в твердом виде, например, (6R,S)-тетрагидрофолиевая кислота, (6S)-тетрагидрофолиевая кислота - серная кислота и аддитивные соли сульфокислоты, полученные согласно европейской заявке EP-495204, так и тетрагидрофолиевая кислота, получаемая in situ путем каталитического гидрирования или восстановления боргидрида из фолиевой кислоты.
Кристаллизацию (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты можно осуществлять непосредственно из маточного раствора, получаемого при кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты. Кристаллизацию обоих изомеров можно осуществлять как из раствора, получаемого, например, устанавливанием значения pH > 7 или < 2, так и из суспензии.
Благодаря применению аморфной или частично кристаллической оптически чистой тетрагидрофолиевой кислоты либо ее солей в качестве исходного материала для кристаллизации с помощью описанного выше способа получают кристаллическую тетрагидрофолиевую кислоту с такой степенью чистоты (> 98%) и такой стабильностью, которые до настоящего времени получать не удавалось.
Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота может быть использована в качестве ингредиента для получения фармацевтической композиции или для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты, так как кристаллическая (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевая кислота благодаря своей отличной стабильности в твердом виде сохраняет практически не ограниченное по времени, постоянное, очень хорошее качество.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту. Изготовление фармацевтических композиций осуществляют с помощью известных методов, как, например, лиофилизация. Применение осуществляют аналогично тому, как это проводят при использовании известных веществ, относящихся к ряду тетрагидрофолиатов, как, например, 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота.
Разделение (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты на оба диастереомера: (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту осуществляют путем фракционной кристаллизации. Указанный способ очень прост и продуктивен. Уже на первой стадии кристаллизации сырой рацемической (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты получают кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту с компонентом (6S) более 75% и с выходом свыше 70% и кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту с компонентом (6R) более 80% и с выходом свыше 50%. Последующая кристаллизация при аналогичных условиях позволяет получать кристаллическую (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту со степенью чистоты изомеров свыше 95%.
(6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота может использоваться также непосредственно, без выделения для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты. Так, например, с помощью добавок формальдегида в раствор (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты простым путем можно получать обогащенную 5,10-метилен-(6S)- тетрагидрофолиевую кислоту.
Примеры, поясняющие изобретение
Все приведенные в примерах данные относительно содержания тетрагидрофолиевой кислоты и изомерных компонентов определялись соответственно с помощью ЖХВД. Все данные по содержанию тетрагидрофолиевой кислоты указаны по отношению к безводному основанию.
Все приведенные в примерах данные относительно содержания тетрагидрофолиевой кислоты и изомерных компонентов определялись соответственно с помощью ЖХВД. Все данные по содержанию тетрагидрофолиевой кислоты указаны по отношению к безводному основанию.
Пример 1 (Стабильность)
Для определения стабильности кристаллической (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислот вещества выдерживали вместе с образцами для сравнения в стрессовых условиях при температуре 60oС на воздухе (см. табл. 1). Через определенные промежутки времени измеряли оставшееся количество тетрагидрофолиевой кислоты и сравнивали его с исходным значением.
Для определения стабильности кристаллической (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислот вещества выдерживали вместе с образцами для сравнения в стрессовых условиях при температуре 60oС на воздухе (см. табл. 1). Через определенные промежутки времени измеряли оставшееся количество тетрагидрофолиевой кислоты и сравнивали его с исходным значением.
Кристаллическая (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевая кислота даже после продолжительной выдержки при температуре 60oC на воздухе остается очень светлой, почти белой. В отличие от вышеназванных кислот другие продукты, использующиеся в качестве сравнительных, изменяют свой цвет быстро и очень сильно.
Использовавшиеся в экспериментах на стабильность вещества получали следующим образом:
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки;
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи'' согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
аморфную (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R,S)- тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира.
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки;
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи'' согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
аморфную (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира;
аморфную (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту следующим путем: (6R,S)- тетрагидрофолиевую кислоту растворяют в уксусной кислоте и осаждают с помощью простого диэтилового эфира.
Пример 2 (Порошковые рентгенодиаграммы)
Для характеристики структурных свойств (кристалличности) кристаллической (6S)- и кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислот снимали при одних и тех же условиях порошковые рентгенодиаграммы (дифракционные спектры) названных веществ вместе с образцами для сравнения.
Для характеристики структурных свойств (кристалличности) кристаллической (6S)- и кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислот снимали при одних и тех же условиях порошковые рентгенодиаграммы (дифракционные спектры) названных веществ вместе с образцами для сравнения.
У обеих кислот, как кристаллической (6S)-, так и кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, наблюдаются различные, с хорошим разрешением спектры с резкими полосами и низким фоном. Спектры указывают на высокий процент кристалличности. В отличие от этого спектр "кристаллической (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты согласно Яманучи" отличается плохим разрешением, нечеткими полосами (диффузные максимумы) и высоким фоном. Такой спектр указывает на наличие преимущественно аморфной (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты с лишь незначительным процентом кристалличности.
Использовавшиеся для получения порошковых рентгенодиаграмм вещества получали следующим образом:
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки (приложение 1);
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
"кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи" согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3.
кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 6 настоящей заявки (приложение 1);
кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно примеру 9 настоящей заявки;
"кристаллическую (6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту согласно Яманучи" согласно выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3.
Пример 3 (табл. 2-5)
а) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.
а) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.
б) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.
в) 4 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 16 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9. Полученный раствор при температуре 50oC устанавливают сначала с помощью соляной кислоты на pH 5, а затем с помощью едкого натра медленно на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.
г) 10 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 80 мл воды и с помощью 1 н. раствора соляной кислоты устанавливают на pH 1,3. Полученный раствор при комнатной температуре с помощью 1,8 н. раствора аммиака медленно устанавливают на требуемое значение pH. По достижении указанного значения pH берут пробы соответственно по 2 мл, которые фильтруют на нутче и промывают небольшим количеством воды.
Приведенные в табл. 2-5 значения не соответствуют оптимальным параметрам способа, так как все эксперименты проводились аналогично с целью получения лучшей возможности для сравнения.
Пример 4 (табл. 6)
Соответственно по 5 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 50 мл воды и дают отстояться в течение 5 дней при комнатной температуре соответственно при 40oC. После отфильтровывания на нутче (температура фильтрации идентична температуре кристаллизации) и промывания получают:
1) значение pH при суспендировании (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты без поправок, аналогично выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
2) установлено с помощью едкого натра на требуемое значение pH.
Соответственно по 5 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 50 мл воды и дают отстояться в течение 5 дней при комнатной температуре соответственно при 40oC. После отфильтровывания на нутче (температура фильтрации идентична температуре кристаллизации) и промывания получают:
1) значение pH при суспендировании (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты без поправок, аналогично выложенной заявке ФРГ 2323124, пример 3;
2) установлено с помощью едкого натра на требуемое значение pH.
Приведенные в таблице значения не соответствуют оптимальным параметрам способа, так как все эксперименты проводились аналогично с целью получения лучшей возможности для сравнения.
Пример 5
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и устанавливают с помощью 25%-ного аммиака на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и во время последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания кристаллизации охлаждают до 0-5oC, фильтруют под давлением и промывают водой. Таким путем получают 19 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 95,9% и содержанием (6S) 80,5%.
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и устанавливают с помощью 25%-ного аммиака на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и во время последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания кристаллизации охлаждают до 0-5oC, фильтруют под давлением и промывают водой. Таким путем получают 19 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 95,9% и содержанием (6S) 80,5%.
Из одной половины маточного раствора осаждением с помощью этанола получают 1,1 г обогащенной аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 63,3% и содержанием (6R) 75,9%, а из другой половины маточного раствора быстрым устанавливанием значения pH на 3,5 с помощью соляной кислоты получают 6,3 г обогащенной аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 84,8% и содержанием (6R) 75,9%.
Пример 6
60 г аддитивной соли (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты - бензолсульфокислоты с содержанием (6S) 99,9% (получение согласно европейской заявке 495204) суспендируют в 240 мл воды и с помощью 63 мл 1,8н. раствора аммиака либо 55,2 мл 2н. раствора едкого натра устанавливают на pH 5,5. Значение pH поддерживают равным 5,5. Затем белую густую суспензию с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 9,3 и полученный прозрачный раствор нагревают до 50oC.
60 г аддитивной соли (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты - бензолсульфокислоты с содержанием (6S) 99,9% (получение согласно европейской заявке 495204) суспендируют в 240 мл воды и с помощью 63 мл 1,8н. раствора аммиака либо 55,2 мл 2н. раствора едкого натра устанавливают на pH 5,5. Значение pH поддерживают равным 5,5. Затем белую густую суспензию с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 9,3 и полученный прозрачный раствор нагревают до 50oC.
Затем после медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на pH 5,2 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 43,0 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,8% и содержанием (6S) 99,9%.
После растворения 40 г полученной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты в 160 мл воды при pH 9 и последующего медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 4,2 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 32,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 98,5% и содержанием (6S) 100%.
Путем последующей перекристаллизации при pH 4,2 получают кристаллическую (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту с химическим содержанием > 99% и содержанием (6S) 100%.
Растворимость полученной таким путем кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты при комнатной температуре в воде составляет 0,0022%.
Пример 7
40 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и 40 мл метанола и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,1. Полученный раствор с помощью соляной кислоты при температуре 50oC медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации при температуре 50oC фильтруют на нутче пробу в 20 мл и промывают ее водой/метанолом. В результате получают 1,3 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,1% и содержанием (6S) 83,0%.
40 г (6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и 40 мл метанола и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,1. Полученный раствор с помощью соляной кислоты при температуре 50oC медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации при температуре 50oC фильтруют на нутче пробу в 20 мл и промывают ее водой/метанолом. В результате получают 1,3 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,1% и содержанием (6S) 83,0%.
Основное количество вышеназванного раствора охлаждают до 0-5oC, фильтруют под давлением и промывают водой/метанолом. Таким путем получают 18,6 г кристаллической (6S)-тeтpaгидpoфoлиевoй кислоты с химическим содержанием 90,9% и содержанием (6S) 67,1%.
Пример 8
60 г фолиевой кислоты суспендируют в 240 мл воды и с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 11,5. Полученный раствор восстанавливают с помощью 30 г боргидрида натрия в 120 мл воды и 12 г 30%-ного едкого натра при температуре 70oC. Примерно через 5 ч, в течение которых протекает реакция, реакционную смесь разбавляют 180 мл воды и с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 4,5. В ходе последующей кристаллизации значение pH возрастает до приблизительно 5,5. Суспензию фильтруют под давлением при температуре 0-5oC и промывают небольшим количеством воды.
60 г фолиевой кислоты суспендируют в 240 мл воды и с помощью 30%-ного едкого натра устанавливают на pH 11,5. Полученный раствор восстанавливают с помощью 30 г боргидрида натрия в 120 мл воды и 12 г 30%-ного едкого натра при температуре 70oC. Примерно через 5 ч, в течение которых протекает реакция, реакционную смесь разбавляют 180 мл воды и с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 4,5. В ходе последующей кристаллизации значение pH возрастает до приблизительно 5,5. Суспензию фильтруют под давлением при температуре 0-5oC и промывают небольшим количеством воды.
Таким путем получают 25,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,4% и содержанием (6S) 82,7%. Содержание воды после сушки составляет 4,0%.
После растворения 20 г полученной кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты в 80 мл воды при pH 9 и последующего медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 5,1 и после затравки кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислотой получают 4,5 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,0% и содержанием (6S) 94,7%. Содержание воды после сушки составляет 1,8%.
Пример 9
50 г аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R) 99,4% суспендируют в 600 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,0. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры 50oC.
50 г аморфной (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с содержанием (6R) 99,4% суспендируют в 600 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,0. Полученный прозрачный раствор нагревают до температуры 50oC.
Затем после медленного устанавливания значения pH с помощью соляной кислоты на 4,4 и поддерживания этого значения на указанном уровне получают 42,0 г кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 96,2% и содержанием (6R) 99,5%.
Растворимость полученной таким путем кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты в воде при комнатной температуре составляет 0,014%.
Путем последующей перекристаллизации при pH 4,4 получают кристаллическую (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту с химическим содержанием > 98,0% и с содержанием (6R) > 99,5%.
Пример 10
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации охлаждают до комнатной температуры, фильтруют под давлением и промывают водой.
40 г (6R, S)-тетрагидрофолиевой кислоты суспендируют в 160 мл воды и с помощью 25%-ного аммиака устанавливают на pH 9,3. Полученный раствор при температуре 50oC с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 5,1 и в ходе последующей кристаллизации значение pH поддерживают в пределах от 5,1 до 5,2. После окончания процесса кристаллизации охлаждают до комнатной температуры, фильтруют под давлением и промывают водой.
Таким путем получают 18,2 г кристаллической (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 94,0% и содержанием (6S) 77,8%.
Маточный раствор, из которого кристаллизовали (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту, повторно нагревают до 50oC, затем с помощью соляной кислоты медленно устанавливают на pH 4,4 и в ходе последующей кристиллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты поддерживают значение pH в пределах от 4,0 до 4,5. После окончания процесса кристаллизации охлаждают до комнатной температуры, фильтруют под давлением и промывают водой.
В результате получают 12 г кристаллической (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с химическим содержанием 78,0% и с содержанием (6R) 74,8%.
Пример 11 (табл.7)
(6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту суспендируют в воде и немедленно добавляют по каплям 20%-ный водный раствор натриевой щелочи до получения гомогенного раствора с pH 6,5.
(6R, S)-тетрагидрофолиевую кислоту суспендируют в воде и немедленно добавляют по каплям 20%-ный водный раствор натриевой щелочи до получения гомогенного раствора с pH 6,5.
Добавляя по каплям 18%-ный водный раствор соляной кислоты, доводят pH до 5,2 и поддерживают постоянным. Температуру устанавливают 45oC. Выпавшее вещество отделяют и определяют его химическую и оптическую 5 чистоту. Этот процесс повторяют и фиксируют общий выход до достижения необходимой степени очистки.
Как ясно видно из приведенных данных, благодаря многократному осуществлению вышеописанного способа можно, по-видимому, повысить содержание (6S) в конечном продукте, при этом, правда, приходится смириться со снижением содержания продукта, обусловленным многократным проведением способа. По этой причине получение продукта со степенью чистоты более 98% даже при многократном осуществлении этого способа невозможно.
Пример 12
Таблетка, содержащая 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 10 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 4 кг лактозы, 1,2 кг крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют в форме таблеток таким образом, что каждая таблетка содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Таблетка, содержащая 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 10 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 4 кг лактозы, 1,2 кг крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют в форме таблеток таким образом, что каждая таблетка содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Таблетки могут применяться как таблетки, покрытые оболочкой, или могут быть размолоты и помещены в капсулы.
Пример 13
Свечи, содержащие 60 мг (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 500 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 50 гидроксипропилцеллюлозы и 2 кг полусинтетического глицерида сплавляют в форме суппозиториев таким образом, что каждая свеча содержит 500 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Свечи, содержащие 60 мг (6S)- тетрагидрофолиевой кислоты
Смесь 500 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 50 гидроксипропилцеллюлозы и 2 кг полусинтетического глицерида сплавляют в форме суппозиториев таким образом, что каждая свеча содержит 500 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Пример 14
Раствор для инъекций, содержащий 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
0,5 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 10 г глутатиона, 30 г лимонной кислоты, 160 г маннита, 1 г метил-пара-гидроксибензойной кислоты, 17,7 г гидроксида натрия (или количества, необходимого для установления в растворе pH от 7,3 до 7,8) растворяют в 3 л воды для инъекции и разливают в ампулы таким образом, что каждая ампула содержит 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Раствор для инъекций, содержащий 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
0,5 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, 10 г глутатиона, 30 г лимонной кислоты, 160 г маннита, 1 г метил-пара-гидроксибензойной кислоты, 17,7 г гидроксида натрия (или количества, необходимого для установления в растворе pH от 7,3 до 7,8) растворяют в 3 л воды для инъекции и разливают в ампулы таким образом, что каждая ампула содержит 0,5 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Пример 15
Сухой препарат (лиофилизат) для инъекций, содержащий 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Раствор 1 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (в виде натриевой соли) в 1000 мл дважды перегнанной воды стерилизуют в ампулах и высушивают лиофильно таким образом, что каждая ампула содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Сухой препарат (лиофилизат) для инъекций, содержащий 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты
Раствор 1 г (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты (в виде натриевой соли) в 1000 мл дважды перегнанной воды стерилизуют в ампулах и высушивают лиофильно таким образом, что каждая ампула содержит 1 мг (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты.
Тетрагидрофолиевая кислота очень чувствительна к кислороду, поэтому с ней обязательно надо работать в бескислородной среде. Может оказаться необходимым добавление антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота.
Claims (13)
1. Кристаллическая (6S)-тетрагидрофолиевая кислота.
2. Кристаллическая (6R)-тетрагидрофолиевая кислота.
3. Способ получения кристаллической (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, отличающийся тем, что кристаллизацию (6S)- или (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты проводят в диапазоне значений pH, при которых начинается кристаллизация изомера в полярной среде.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что (6S) тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют при значении pH ≥ 3,5.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту кристаллизуют при значении pH ≥ 2.
6. Способ по одному из пп.3 - 5, отличающийся тем, что в качестве полярной среды применяют воду либо смесь из воды и полярного водорастворимого органического растворителя и кристаллизацию осуществляют из раствора или суспензии.
7. Способ по п. 4 или 6, отличающийся тем, что для осуществления начальной стадии кристаллизации (6S)-тетрагидрофолиевой кислоты устанавливают значение pH 3,5 - 6,5.
8. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что для осуществления начальной стадии кристаллизации (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты устанавливают значение pH 2 - 5,5.
9. Способ по одному из пп.3 - 8, отличающийся тем, что значение pH в процессе кристаллизации поддерживают постоянным.
10. Способ по одному из пп.3 - 9, отличающийся тем, что (6S)-тетрагидрофолиевую кислоту отделяют путем фракционированной кристаллизации и из оставшегося маточного раствора выделяют (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
11. Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота в качестве компонента для изготовления лекарственных средств и для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты.
12. Кристаллическая (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевая кислота, получаемая по одному из пп. 3 - 10, в качестве компонента для изготовления лекарственных средств для получения других производных тетрагидрофолиевой кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент в виде тетрагидрофолиевой кислоты, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит кристаллическую (6S)- и/или (6R)-тетрагидрофолиевую кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH01442/94-6 | 1994-05-09 | ||
CH144294A CH686369A5 (de) | 1994-05-09 | 1994-05-09 | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95107144A RU95107144A (ru) | 1997-03-20 |
RU2165422C2 true RU2165422C2 (ru) | 2001-04-20 |
Family
ID=4210562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95107144/04A RU2165422C2 (ru) | 1994-05-09 | 1995-05-05 | Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6271374B1 (ru) |
EP (1) | EP0682026B2 (ru) |
JP (2) | JP3419585B2 (ru) |
KR (1) | KR950032192A (ru) |
CN (1) | CN1063444C (ru) |
AT (1) | ATE188699T1 (ru) |
AU (1) | AU704363B2 (ru) |
CA (1) | CA2148671C (ru) |
CH (1) | CH686369A5 (ru) |
DE (1) | DE59507591D1 (ru) |
DK (1) | DK0682026T4 (ru) |
ES (1) | ES2144066T5 (ru) |
FI (1) | FI120585B (ru) |
GR (1) | GR3032984T3 (ru) |
HU (1) | HUT71612A (ru) |
NO (1) | NO313673B1 (ru) |
PT (1) | PT682026E (ru) |
RU (1) | RU2165422C2 (ru) |
ZA (1) | ZA953673B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11185545B2 (en) | 2017-03-31 | 2021-11-30 | Merck Patent Gmbh | Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid |
US11377448B2 (en) | 2017-03-31 | 2022-07-05 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
CH694251A5 (de) | 1999-07-14 | 2004-10-15 | Eprova Ag | Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten. |
CH695217A5 (de) * | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
ITMI20020132A1 (it) | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
JP2007511536A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 代謝障害の処置のための方法及び組成物 |
CN1748704B (zh) * | 2004-09-15 | 2011-05-04 | 尼普洛株式会社 | 注射用水溶液制剂及其稳定化方法 |
AU2005313940A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
CA3031481C (en) * | 2009-07-10 | 2021-03-16 | Linzy O. Scott, Iii | Methods and compositions for treating thyroid-related medical conditions with reduced folates |
EP2575825A4 (en) | 2010-02-12 | 2014-01-01 | Alexander Vuckovic M D Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DEPRESSION |
PL2837632T3 (pl) | 2012-04-13 | 2017-01-31 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. | Pochodne triazabicyklo[3.2.1]oktanu użyteczne do leczenia chorób proliferacyjnych |
US9492421B1 (en) | 2013-11-14 | 2016-11-15 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia |
US9629846B1 (en) | 2013-11-14 | 2017-04-25 | Argent Development Group, Llc | Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women |
WO2016185413A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Nestec S.A. | Modified release formulations |
US10059710B2 (en) * | 2016-02-17 | 2018-08-28 | Merck & Cie | Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
US11110113B2 (en) | 2016-11-03 | 2021-09-07 | Gentelon, Inc. | Compositions and methods for treating depression |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS497416A (ru) * | 1972-05-12 | 1974-01-23 | ||
CH673459A5 (ru) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
DE3821875C1 (ru) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
CH681303A5 (ru) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
US5198547A (en) * | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
US5698693A (en) * | 1992-11-16 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives |
CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
WO2001070922A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Bbj Environmental Solutions Inc. | Aqueous cleaning composition with controlled ph |
-
1994
- 1994-05-09 CH CH144294A patent/CH686369A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-27 EP EP95106285A patent/EP0682026B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 DK DK95106285T patent/DK0682026T4/da active
- 1995-04-27 AT AT95106285T patent/ATE188699T1/de active
- 1995-04-27 DE DE59507591T patent/DE59507591D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 ES ES95106285T patent/ES2144066T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 PT PT95106285T patent/PT682026E/pt unknown
- 1995-05-02 JP JP10888195A patent/JP3419585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 CA CA002148671A patent/CA2148671C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-05 RU RU95107144/04A patent/RU2165422C2/ru active
- 1995-05-08 FI FI952198A patent/FI120585B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 CN CN95106005A patent/CN1063444C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-08 ZA ZA953673A patent/ZA953673B/xx unknown
- 1995-05-08 AU AU17931/95A patent/AU704363B2/en not_active Ceased
- 1995-05-08 HU HU9501348A patent/HUT71612A/hu unknown
- 1995-05-08 NO NO19951796A patent/NO313673B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 KR KR1019950011214A patent/KR950032192A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,266 patent/US6271374B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-16 GR GR20000400684T patent/GR3032984T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-08 US US09/755,072 patent/US6596721B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-28 JP JP2003019261A patent/JP4898081B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11185545B2 (en) | 2017-03-31 | 2021-11-30 | Merck Patent Gmbh | Crystalline monosodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid |
US11377448B2 (en) | 2017-03-31 | 2022-07-05 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6S)-tetrahydrofolic acid |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2165422C2 (ru) | Стабильная кристаллическая 6(s) или 6(r)-тетрагидрофолиевая кислота, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
RU2265605C2 (ru) | Кристаллические щелочно-земельные соли 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (варианты), способ их получения и композиция для фармацевтических средств и пищевых добавок | |
JPH0826022B2 (ja) | テトラヒドロ葉酸類の製造方法 | |
RU2187508C2 (ru) | Стабильные кристаллические соли тетрагидрофолиевой кислоты (варианты), способ их получения и фармацевтическая композиция | |
US5010194A (en) | Method for the resolution of folinic acid | |
JPH0742288B2 (ja) | 5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な塩 | |
SU1282815A3 (ru) | Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов |