JPH0841062A - 安定な結晶性（６ｓ）− 及び（６ｒ）− テトラヒドロ葉酸 - Google Patents

安定な結晶性（６ｓ）− 及び（６ｒ）− テトラヒドロ葉酸

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JPH0841062A
JPH0841062A JP7108881A JP10888195A JPH0841062A JP H0841062 A JPH0841062 A JP H0841062A JP 7108881 A JP7108881 A JP 7108881A JP 10888195 A JP10888195 A JP 10888195A JP H0841062 A JPH0841062 A JP H0841062A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 安定な結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒ
ドロ葉酸 【構成】 本発明は安定な、結晶性（６Ｓ)-及び（６
Ｒ)-テトラヒドロ葉酸、その使用方法並びにその製造方
法に関する。結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸は高純度及び著しく高い安定性を有する。空気及び
高められた温度に対しても、通常極めて酸化に敏感な物
質が、安定剤を添加することなく完全に不活性に作用す
る。結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の製造に必要な結
晶化処理を、ｐＨ- 値≧３．５で、結晶性（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸の製造に必要な結晶化処理を、ｐＨ- 値≧
２で容易に実施することができ、極めて生産性である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性Ｎ- 〔４-
〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８- ヘキサヒ
ドロ -４- オキソ-(６Ｓ)-及び-(６Ｒ)-プテリビニル）
メチル〕アミノ〕ベンゾイル〕 -Ｌ- グルタミン酸（以
下結晶性（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸と呼称
する。）、その使用方法並びにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テトラヒドロ葉酸- 誘導体は２個の不斉
中心を含有する。その際葉酸、すなわちＮ-(プテロイ
ル)-Ｌ- グルタミン酸からこの誘導体を合成することに
基づきグルタミン酸残基中に含有される光学的に活性な
Ｃ- 原子はＬ- 型で存在し、一方常法でプロテイル−残
基の５，６- 位にある二重結合の水素化することによっ
て生じる光学的に活性なＣ- 原子は６位にラセミ性（６
Ｒ，Ｓ)-型で存在する。したがってテトラヒドロ葉酸の
誘導体は、２個のジアステレオマーの１：１混合物から
成る。
【０００３】薬剤としてテトラヒドロ葉酸塩を主に５-
ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸（ロイコ
ボリン) の又は５- メチル -５，６，７，８- テトラヒ
ドロ葉酸のカルシウム塩として巨大赤芽球性葉酸欠乏-
貧血の治療に、解毒薬として癌治療（“抗葉酸救済”）
に於けるフッ素- 拮抗剤、特にアミノプテリン及びメト
トレキサートの相容性の強化のために、フッ素化された
ピリミジンの治療効果の及び自己免疫疾患、たとえば乾
癬及びリュウマチ性関節炎の治療の強化のために、特定
の駆虫剤、トリメトプリム- スルフアメトキサゾールの
相容性の強化のために並びに化学療法に於けるジデアザ
テトラヒドロホラートの毒性の減少のために使用する。
同様にテトラヒドロ葉酸は多様なテトラヒドロ葉酸- 誘
導体の製造用基本物質として使用される。
【０００４】テキラヒドロ葉酸を薬剤として又は多様な
テトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための基本物質とし
て直接使用することは、従来薬学的有効物質として容認
できる純度を有するテトラヒドロ葉酸の製造で困難につ
きあたり、そしてテトラヒドロ葉酸の著しい不安定性が
障害となる。この際特に高い酸化敏感性が注目される
〔Ａ．Ｌ．フィツフーフ(Fitzhugh)、Pteridines ４
（４），１８７−１９１（１９９３）参照〕。この不安
定性の克服するために、種々の方法が開発されている。
但しドイツ特許出願公開第２，３２３，１２４号公報に
は本発明に関連することが特に述べられている。テトラ
ヒドロ葉酸の製造法及び本発明に関連することがヨーロ
ッパ特許第６００４６０号明細書中に同様、特に述べら
れている。しかし従来まだ高純度及び優れた安定性を有
するテトラヒドロ葉酸の製造に適し、同時にテトラヒド
ロ葉酸の薬学的使用を可能にする、工業的に実施できる
方法を見い出すことができなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今や、驚くべきことに
本発明者は、高い化学的及び光学的純度及び優れた安定
性を有する（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が次
の様にして得られることを見い出した。すなわち光学的
に純粋な（６Ｓ)-又は光学的に純粋な（６Ｒ)-、濃厚な
（６Ｓ)-又は濃厚な（６Ｒ）−、又は（６Ｒ，Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸を結晶化する。得られた結晶性（６Ｓ)-及
び（又は）（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸は、先ずこれを薬
剤として又は高い純度を有する他のテトラヒドロ葉酸-
誘導体の工業的製造のための出発化合物として使用する
ことができる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】その際（６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶は、極性媒体からｐＨ- 値≧３．５で行
われ、（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は極性媒体か
らｐＨ- 値≧２で行われる。
【０００７】極性媒体として、特に水又は水及び水と混
和しうる有機溶剤、たとえばアルコール、たとえばメタ
ノール、エタノール、ｎ- プロパノール、イソ- プロパ
ノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性カルボ
ン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミド、た
とえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、１- メチルピロリドン、２- メチルピロ
リドン、２- ピペリジノンから成る混合物が適する。使
用される溶剤の種類及び混合割合に関して特別の制限は
ない。というのは結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸及び
結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が一般に対応する非晶
質形に比してより低い溶解度を有するからである。
【０００８】（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の開始
時には特にｐＨ- 値３．６〜６．５が適する。（６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸の結晶化の開始時には特にｐＨ- 値２
〜５．５が適する。結晶化の開始時の最適なｐＨ- 値
は、使用される材料及び所望の目的に依存し、簡単な試
験によって特定化することができる。一般に塩含有量が
出発溶液中で高くなればなるほど、結晶化開始時のｐＨ
- 値はますます低下するが、結晶化開始時のｐＨ- 値が
低くければ低いほど、結晶化はますますゆっくり行わね
ばならない。というのは更に約３のｐＨ- 値で非晶質の
テトラヒドロ葉酸が沈殿するからである。葉酸の水素化
ホウ素- 還元により得られた反応溶液から（６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸を直接結晶化するために、たとえば結晶化
開始時のｐＨ- 値は≦４．８が必ず必要である。結晶化
の開始後、ｐＨ- 値を変えることができる。
【０００９】（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の間及
び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の間も、ｐＨ- 値
は増加するか又はｐＨ- 値を酸又は緩衝液の添加によっ
て一定に保つことができる。（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
の光学的増加が結晶化の目的の場合、結晶化の間４．５
〜５．５のｐＨ- 値が好ましいといえる。安定な結晶性
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の製造が結晶化の目的の場
合、結晶化の間３．５〜４．５のｐＨ- 値が好ましい。
（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化に対して、所望の目
的に関係なく結晶化の間のｐＨ- 値３．５〜４．５が好
ましい。結晶化は、夫々室温で、高められた温度で、し
かしまたより低い温度で実施することができる。
【００１０】結晶化時間は、２〜３分〜数日である。よ
り長い結晶化時間は、一般に高められた純度及び安定な
生成物を生じる。（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶化は、ｐＨ- 値の徐々の調整によって対応する
異性体の結晶化の開始時に適するｐＨ- 値よりも小さい
ｐＨ- 値から又は好ましくは高められたｐＨ- 値から自
然発生的に生じる。結晶化を、対応する結晶性テトラヒ
ドロ葉酸を用いて結晶種を注入することによって対応す
る異性体の結晶化開始時に適するｐＨ- 範囲内で生じる
ことができる。
【００１１】結晶化の出発材料としてラセミ性（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、濃厚な（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸及び非晶質の（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸を使用することができる。その際、単離さ
れた固体、たとえば（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- 硫酸及びスルホン酸- 付加
塩──これらはヨーロッパ特許第４９５，２０４号明細
書に従って製造される──及びその場で接触水素化又は
水素化ホウ素- 還元によって葉酸から製造されるテトラ
ヒドロ葉酸が出発材料として適する。（６Ｒ)-テトラヒ
ドロ葉酸の結晶化は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- 結晶化
の母液から直接行うことができる。２つの異性体の結晶
化は、たとえばｐＨ- 値＞７又は＜２の調整によって得
られる溶液から及び懸濁液から行うことができる。
【００１２】非晶質の又は結晶性光学的に純粋なテトラ
ヒドロ葉酸又はその塩を結晶化に対する出発材料として
使用することによって、本法によって従来決して得られ
なかった純度（＞９８％）及び従来同様に決して得られ
なかった安定性の結晶性テトラヒドロ葉酸が得られる。
【００１３】本発明は、結晶性（６Ｓ)-及び（又は）
（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を薬剤の製造のための成分と
して又は他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための
成分として使用することに関する。というのは結晶性
（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が固形でその優
れた安定性に基づき、時間的に実質上制限されない、一
定の極めて良好な品質を所持するからである。同様に、
本発明は結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸
を含有する薬学的調製物にも関する。薬学的調製物の製
造は、公知方法、たとえば凍結乾燥によって行われる。
その使用は、公知物質の使用と同様にテトラヒドロホラ
ート、たとえば５- ホルミル -５，６，７，８- テトラ
ヒドロ葉酸の領域から行われる。
【００１４】更に、本発明は、（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒド
ロ葉酸を２つのジアステレオマー（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸に分別結晶によって分離する方法に関
する。この方法は、極めて簡単かつ生産性が高い。粗ラ
セミ性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の最初の結晶です
でに７５％以上の（６Ｓ)-割合を有する結晶性（６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸が７０％以上の収率で及び８０％以上
の（６Ｒ)-割合を有する結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸が５０％以上の収率で得られる。同様な条件下で別の
結晶化によって９５％以上の異性体純度を有する結晶性
（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を得ることがで
きる。
【００１５】（６Ｒ)-又は（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸
を、単離せずに他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造に
使用することもできる。したがってたとえば（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸溶液にホルムアルデヒドを添加すること
によって極めて簡単に濃厚な５，１０- メチレン-(６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を製造することができる。
【００１６】
【実施例】以下に本発明を説明するために、例によって
説明する。例中に記載されるテトラヒドロ葉酸の含有量
および異性体割合を、夫々ＨＰＬＣで測定する。すべて
のテトラヒドロ葉酸- 含有量は無水のものに対してであ
る。 〔例１〕（安定性） 結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の安定性
測定のために、物質を比較試料と一緒に負荷条件下で６
０℃で空気中下に保存する。周期的間隔でテトラヒドロ
葉酸の残存含有量を測定し、出発値と比較して記載す
る。
【００１７】
【表１】
【００１８】結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸は、比較的長い負荷期間後６０℃で空気中でまだ極
めて明るく、ほとんど白である。これに反して他の比較
生成物は速やかに、極めて著しく変色する。
【００１９】安定性試験に使用される物質を下記の様に
製造する： ・結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸。 本発明の例６に従って。 ・結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸。
【００２０】本発明の例９に従って。 ・“ヤマノウチによる結晶性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸”。 ドイツ特許出願公開第２，３２３，１２４号明細書例３
に従って。 ・非晶質の（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸。
【００２１】（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に溶解
し、ジエチルエーテルで沈殿させる。 ・非晶質の（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸。
【００２２】（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に溶解
し、ジエチルエーテルで沈殿させる。 ・非晶質の（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸。
【００２３】（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を酢酸中に
溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させる。 〔例２〕（粉末Ｘ線図） 結晶性（６Ｓ)-及び(6）−テトラヒドロ葉酸の構造性質
（結晶度）を調べるために、これらの物質と比較物質よ
って同一条件下で粉末Ｘ線図（回析スペクトル）を採用
する。
【００２４】結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ
葉酸は２つの十分に分割された異なる、鮮明なバンド及
び低い基底を有するスペクトルを生じる。これに反して
“ヤマグチによる結晶性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸”は、不良に分割された不鮮明なバンド（ぼやけ最
大）及び高い基底を有するスペクトルを生じる。このス
ペクトルは、ほんの僅かの結晶性部分を有する、主に存
在する非晶質の（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を示す。
【００２５】粉末Ｘ線の測定のために、使用される物質
を下記の様に製造する： ・結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸。 本発明の例６に従って。 ・結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸。
【００２６】本発明の例９に従って。 ・“ヤマノウチによる結晶性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ
葉酸”。 ドイツ特許出願公開第２，３２３，１２４号明細書例３
に従って。 〔例３〕 ａ）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４ｇを、水１６ｍｌ
中に懸濁し、２５％アンモニアでｐＨ９に調整する。生
じる溶液を５０℃で塩酸によりｐＨ５に、その後苛性ソ
ーダ溶液で徐々に所望されるｐＨ- 値に調整する。記載
のｐＨ- 値で夫々２ｍｌ- 試料を取り出し、濾取し、少
量の水で洗滌する。
【００２７】 ｐＨ 量 （６Ｓ)-割合 ｐＨ５．５ ０．０３ｇ ８７．８％ ｐＨ６．０ ０．０６ｇ ８７．８％ ｐＨ６．４ ０．０２ｇ ８８．６％ ｂ）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４ｇを、水１６ｍｌ
中に懸濁し、２５％アンモニアでｐＨ９に調整する。生
じる溶液を５０℃で塩酸によりｐＨ５に、その後塩酸で
徐々に所望されるｐＨ- 値に調整する。記載のｐＨ- 値
で夫々２ｍｌ- 試料を取り出し、濾液し、少量の水で洗
滌する。
【００２８】 ｐＨ 量 （６Ｓ)-割合 ｐＨ４．８ ０．０９ｇ ７２．７％ ｐＨ４．５ ０．１５ｇ ５７．９％ ｐＨ４．２ ０．２７ｇ ５１．８％ ｃ）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４ｇを、水１６ｍｌ
中に懸濁し、２５％アンモニアでｐＨ９に調整する。生
じる溶液を５０℃で塩酸によりｐＨ５に、その後塩酸で
徐々に所望されるｐＨ- 値に調整する。記載のｐＨ- 値
で夫々２ｍｌ- 試料を取り出し、濾取し、少量の水で洗
滌する。
【００２９】 ｐＨ 量 （６Ｓ)-割合 ｐＨ４．１ ０．１６ｇ ５６．２％ ｐＨ３．８ ０．１０ｇ ５２．２％ ｐＨ３．５ ０．２２ｇ ５１．８％ ｐＨ３．０ ０．１２ｇ ５１．６％ ｄ）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１０ｇを、水８０ｍ
ｌ中に懸濁し、１Ｎ塩酸でｐＨ１．３に調整する。生じ
る溶液を室温で１．８Ｎアンモニアにより徐々に所望さ
れるｐＨ- 値に調整する。記載のｐＨ- 値で夫々２ｍｌ
- 試料を取り出し、濾取し、少量の水で洗滌する。
【００３０】 ｐＨ 量 （６Ｓ)-割合 ｐＨ２．０ ０．０３ｇ ５０．３％ ｐＨ２．３ ０．１３ｇ ５０．５％ ｐＨ２．５ ０．１２ｇ ４９．３％ ｐＨ２．８ ０．２２ｇ ５０．８％ ｐＨ３．１ ０．１７ｇ ４９．５％ ｐＨ３．５ ０．２１ｇ ５１．５％ ｐＨ４．０ ０．１４ｇ ５９．１％ ｐＨ４．５ ０．１６ｇ ５６．１％ ｐＨ５．１ ０．２２ｇ ７２．７％ ｐＨ５．５ ０．２０ｇ ７０．９％ 表ａ）〜ｄ）中に記載された値は、最適な処理パラメー
ターに相当しない。というのは、すべての試験を、比較
可能性を改良するために、一定に実施するからである。 〔例４〕（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸５ｇ夫々を水５
０ｍｌ中に懸濁し、５日間室温で又は４０℃で放置す
る。濾取（濾過温度＝結晶化温度）及び洗滌後に、次の
値が得られる。
【００３１】 室温 ４０℃ 量 （６Ｓ)-割合 量 （６Ｓ)-割合 ｐＨ３．１1) ４．２ｇ ５２．５％ ４．５ｇ ５２．２％ ｐＨ４．２2) ３．５ｇ ５８．９％ ３．９ｇ ５９．３％ ＰＨ５．１2) １．８ｇ ８２．１％ １．５ｇ ８１．０％ １） ドイツ特許出願公開第２，３２３，１２４号明細書、例３と同様に、 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の懸濁時のｐＨ- 値（未補正） ２） 苛性ソーダ溶液で所望のｐＨ- 値に調整。
【００３２】表中に記載された値は、最適な処理パラメ
ーターに相当しない。というのはすべての試験を比較可
能性を改良するために一定に実施するからである。 〔例５〕（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０ｇを水１６
０ｍｌ中に懸濁し、２５％アンモニアでｐＨ９．３に調
整する。生じる溶液を５０℃で塩酸で徐々にｐＨ５．１
に調整し、引続きの結晶化の間ｐＨ５．１〜５．２に保
つ。結晶化を行った後に、０〜５℃に冷却し、濾過し、
水洗する。
【００３３】化学含有量９５．９％及び（６Ｓ)-割合８
０．５％を有する結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１９
ｇが得られる。母液の半分から、エタノールによる沈殿
によって化学含有量６３．３％及び（６Ｒ)-割合７５．
９％を有する、濃厚な非晶質の（６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸が得られ、母液のもう半分から塩酸でｐＨ- 値３．５
を速やかに調整することによって、化学含有量８４．８
％及び（６Ｒ)-割合７５．９％を有する、濃厚な非晶質
の（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸６．３ｇが得られる。 〔例６〕ヨーロッパ特許第４９５２０４号明細書に従っ
て製造された（６Ｓ)-割合９９．９％を有する（６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸- ベンゾールスルホン酸- 付加塩６０
ｇを水２４０ｍｌ中に懸濁し、１．８Ｎアンモニア６３
ｍｌ又は２Ｎ苛性ソーダ溶液５５．２ｍｌでｐＨ５．５
に調整する。ｐＨ- 値を５．５で。保つ。次いで白色の
濃い懸濁液を３０％苛性ソーダ溶液でｐＨ９．３に調整
し、生じる澄明溶液を５０℃に加熱する。
【００３４】ｐＨ５．２に塩酸でｐＨ- 値を引続き徐々
に調整後、結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を接種後、
化学含有量９６．８％及び（６Ｓ)-割合９９．９％を有
する結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４３．０ｇが得ら
れる。
【００３５】水１６０ｍｌ中にｐＨ９で得られた結晶性
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０ｇを溶解し、塩酸でｐＨ
- 値を４．２で引続き徐々に調整して、結晶性（６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸を接種後、化学含有量９８．５％及び
（６Ｓ)-割合１００．０％を有する結晶性（６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸３２．５ｇが得られる。
【００３６】ｐＨ４．２で更に再結晶して、化学含有量
＞９９％及び（６Ｓ)-割合１００．０％を有する結晶性
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸が得られる。室温で水中での
得られた結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の溶解度は、
０．００２２％である。 〔例７〕（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０ｇを水１６
０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌ中に懸濁し、２５％アン
モニアでｐＨ９．１に調整する。生じる溶液を５０℃で
塩酸で徐々にｐＨ５．１に調整し、引続きの結晶化の間
ｐＨ５．１〜５．２に保つ。結晶化を行った後に、部分
試料２０ｍｌを５０℃で濾取し、水／メタノールで洗滌
する。化学含有量９６．１％及び（６Ｓ)-割合８３．０
％を有する結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１．３ｇが
得られる。
【００３７】主な量を０〜５℃に冷却し、加圧濾過し、
水／メタノールで洗滌する。化学含有量９０．９％及び
（６Ｒ)-割合６７．１％を有する、別の結晶性（６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸１８．６ｇが得られる。 〔例８〕葉酸６０ｇを水２４０ｍｌ中に懸濁し、３０％
苛性ソーダ溶液をｐＨ１１．５に調整する。生じる溶液
を水素化ホウ素ナトリウム３０ｇで水１２０ｍｌ及び３
０％苛性ソーダ溶液１２ｇ中で７０℃で還元する。約５
時間の反応時間後、反応混合物を水１８０ｍｌで希釈
し、塩酸で徐々にｐＨ４．５に調整する。引続きの結晶
の後、ｐＨを約５．５に上げる。懸濁液を０〜５℃で加
圧濾過し、水少量で洗滌する。
【００３８】化学含有量９４．４％及び（６Ｓ)-割合８
２．７％を有する結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２
５．５ｇが得られる。乾燥後の水分含有量は４．０％で
ある。水８０ｍｌ中にｐＨ９で得られた結晶性（６Ｓ)-
テトラヒドロ葉酸２０ｇを溶解し、塩酸でｐＨ- 値を
５．１で引続き徐々に調整して、結晶性（６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸を接種後、化学含有量９４．０％及び（６
Ｓ)-割合９４．７％を有する結晶性（６Ｓ)-テトラヒド
ロ葉酸４．５ｇが得られる。乾燥後の水分含有量は１．
８％である。 〔例９〕（６Ｒ)-割合９９．４％を有する非晶質の（６
Ｒ)-テトラヒドロ葉酸５０ｇを、水６００ｍｌ中に懸濁
し、２５％アンモニアでｐＨ９．０に調整する。生じる
澄明な溶液を５０℃に加熱する。
【００３９】ｐＨ４．４に塩酸でｐＨ- 値を引続き徐々
に調整し、この値を保った後、化学含有量９６．２％及
び（６Ｓ)-割合９９．５％を有する結晶性（６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸４２．０ｇが得られる。室温で水中で得ら
れた結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の溶解度は０．０
１４％である。
【００４０】ｐＨ４．４で更に再結晶して、化学含有量
＞９８％及び（６Ｒ)-割合９９．５％を有する結晶性
（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が得られる。 〔例１０〕（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０ｇを水１
６０ｍｌ中に懸濁し、２５％アンモニアでｐＨ９．３に
調整する。生じる溶液を５０℃で塩酸で徐々にｐＨ５．
１に調整し、引続きの結晶化の間ｐＨ５．１〜５．２に
保つ。結晶化を行った後に、室温に冷却し、加圧濾過
し、水洗する。
【００４１】化学含有量９４．０％及び（６Ｓ)-割合７
７．８％を有する結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１
８．２ｇが得られる。（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- 結晶
の母液を、再び５０℃に加熱し、塩酸で徐々に４．４に
調整し、（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化を行う間ｐ
Ｈ４．０〜４．５に保つ。結晶化を行った後に、室温に
冷却し、加圧濾過し、水洗する。
【００４２】化学含有量７８．０％及び（６Ｒ)-割合７
４．８％を有する結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸１２
ｇが得られる。 〔例１１〕ヨーロッパ特許第６００４６０号明細書中に
記載された条件と同様に、ラセミ性テトラヒドロ葉酸か
ら出発して記載の方法をｐＨ５．２及び４５℃でくり返
し実施する。その際得られた生成物を化学的にかつ光学
的純度について測定する。同様に化学的全収率をその夫
々の段階に至るまで記録する。
【００４３】 純度 割合 含有量ｇ／ｇ ６Ｓ- 割合・含有量 全収率 出発化合物 ５０ ％ ８９．６％ ４４．８％ １００ ％ １．段階 ８０ ５％ ９６．９％ ７８．０％ ５３．５％ ２．段階 ９０．０％ ９７．３％ ８７．６％ ４５．４％ ３．段階 ９４．４％ ９７．４％ ９１．９％ ４２．０％ ４．段階 ９６．４％ ９６．７％ ９３．２％ ３８．９％ ５．段階 ９７．７％ ９６．２％ ９４．０％ ３５．２％ ６．段階 ９８．４％ ９５．６％ ９４．１％ ３２．２％ ７．段階 ９８．９％ ９６．０％ ９４．９％ ２８．６％ この記載から明らかな様に、この処理の数回の使用によ
って目的生成物中の（６Ｓ)-割合は十分に上昇し、一方
処理の数回の実施が原因となる、生成物含有量の減少は
受け入れねばならない。したがって９８％以上の純度を
有する生成物の製造はこの処理の数回の使用によっても
不可能である。
【００４４】
【発明の効果】本発明による方法によれば、高純度で優
れた安定性を有するテトラヒドロ葉酸を製造することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルードルフ・モーザー スイス国、8212ノイハウゼン、ツウバスト ラーセ、29 (72)発明者 トマース・アムマン スイス国、8460マルトハーレン、ゼーベス トラーセ、315

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸。
  2. 【請求項２】 結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸。
  3. 【請求項３】 （６Ｓ)-,(６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テト
    ラヒドロ葉酸を結晶化することを特徴とする、結晶性
    （６Ｓ)-及び（又は）（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の製造
    方法。
  4. 【請求項４】 （６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ
    葉酸を極性媒体中でｐＨ- 値≧３．５で結晶化すること
    を特徴とする、結晶性（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の製造
    方法。
  5. 【請求項５】 （６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ
    葉酸を極性媒体中でｐＨ- 値≧２で結晶化することを特
    徴とする、結晶性（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の製造方
    法。
  6. 【請求項６】 極性媒体として水又は水と極性水溶性有
    機溶剤から成る混合物を使用し、結晶化を溶液から又は
    懸濁液から行う、請求項４又は５記載の方法。
  7. 【請求項７】 （６Ｓ）- テトラヒドロ葉酸の結晶化の
    開始時にｐＨ- 値３．５〜６．５を調整する、請求項５
    又は６記載の方法。
  8. 【請求項８】 （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化の開
    始時にｐＨ- 値２〜５．５を調整する、請求項５又は６
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 ｐＨ- 値を結晶化の間一定に保つ、請求
    項３，４，５，６，７又は８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸を分別結晶
    によって分離し、残存する母液から（６Ｒ)-テトラヒド
    ロ葉酸を単離する、請求項３，４，５，６，７，８又は
    ９のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項１１】 薬剤の製造ための又は他のテトラヒド
    ロ葉酸- 誘導体の製造ための成分として結晶性（６Ｓ)-
    及び（又は）（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を使用する方
    法。
  12. 【請求項１２】 薬剤の製造ための又は他のテトラヒド
    ロ葉酸- 誘導体の製造ための成分として請求項３，４，
    ５，６，７，８，９又は１０のいずれかに記載の結晶性
    （６Ｓ)-及び（又は）（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を使用
    する方法。
  13. 【請求項１３】 結晶性（６Ｓ)-及び（又は）（６Ｒ)-
    テトラヒドロ葉酸を含有する薬学的調製物。
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