HUT71612A - Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it Download PDF

Info

Publication number
HUT71612A
HUT71612A HU9501348A HU9501348A HUT71612A HU T71612 A HUT71612 A HU T71612A HU 9501348 A HU9501348 A HU 9501348A HU 9501348 A HU9501348 A HU 9501348A HU T71612 A HUT71612 A HU T71612A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydrofolic acid
crystalline
acid
tetrahydrofolic
crystallization
Prior art date
Application number
HU9501348A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Ulmann
Hans Rudolf Mueller
Rudolf Moser
Thomas Ammann
Original Assignee
Eprova Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4210562&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT71612(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eprova Ag filed Critical Eprova Ag
Publication of HUT71612A publication Critical patent/HUT71612A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Description

A találmány kristályos N-[4-[[(2-amino-l,4,5,6,7,8-hexahidro-4-oxo-(6S) - és -(6R)-pteridinil)-metil]-amino]-benzoil]-L-glutaminsavra (a továbbiakban kristályos (6S)illetve (6R)-tetrahidro-folsav), ezek előállítására és alkalmazására vonatkozik.
A tetrahidro-folsav-származékok két aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Ennek során a származékok folsavból, vagyis N-pteroil-L-glutaminsavból történő előállításánál a glutaminsav-maradékban található optikailag aktív szénatom L-formában található, míg a pteroil-rész 5-6-helyzetében található kettős kötés szokásos módon történő hidrogénezésével keletkező 6-helyzetü, optikailag aktív szénatom racém (6R,S)-formában található. A tetrahidro-folsav szintetikus származékai ezért a két diasztereomer 1:1 keverékéből állnak.
Gyógyszer hatóanyagként a tetrahidro-folátot túlnyomórészt az 5-formil-5,6,7,8-tetrahidro-folsav kalciumsójaként (leukovorin) vagy 5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-folsavként alkalmazzák a megaloblasztikus folsav anémia kezeléséhez a folsav antagonisták elviselhetőségét elősegítő antidótumként, elsősorban a rák terápiában alkalmazott aminopterin és metotrexát esetében, a fluorozott pirimidin-származékok terápiás hatásának erősítésében, és autoimmun betegségek, így pszoriázis és reumás artritisz kezelésében, bizonyos antiparazitikumok, így trimetoprin-szulfametoxazol elviselhetőségének erősítésében, valamint a kemoterápiában alkalmazott didezaza-tetrahidro-folátok toxicitásának csökkentésében. A .
• ·
- 3 tetrahidro-folsav alapanyagként alkalmazható továbbá különböző tetrahidro-folsav-származékok előállításához.
A tetrahidro-folsav gyógyszerként, valamint más tetrahidro-folsav-származékok előállítására alkalmas alapanyagként történő közvetlen felhasználását eddig gátolta, hogy a tetrahidro-fölsavat nehéz a gyógyszer hatóanyagokhoz szükséges tisztaságban előállítani, és a kapott tetrahidro-folsav különösen instabil, elsősorban oxidációra érzékeny (A.L. Fitzhugh: Pteridines, 4(4), 187-191 (1993)). Az instabilitás áthidalásához különböző módszereket fejlesztettek ki (például DE 2 323 124 számú irat). A tetrahidro-folsav előállítását ismerteti például az EP 600 460 számú irat. Nem sikerült azonban eddig olyan technikailag járható eljárást találni, amely lehetővé tenné nagy tisztaságú és kielégítő stabilitású, és így farmakológiailag alkalmazható tetrahidro-folsav előállítását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (6S)- vagy (6R)-tetrahidro-folsav nagy kémiai és optikai tisztasággal és kiváló stabilitással előállítható, ha optikailag tiszta (6S)- vagy optikailag (6R)-, dúsított (6S) - vagy dúsított (6R)- vagy (6R,S)-tetrahidro-folsavat kristályosítunk. Az így kapott kristályos (6S) - és/vagy (6R)-tetrahidro-folsav először alkalmazható gyógyszerként vagy kiindulási anyagként más, nagy tisztaságú tetrahidro-folsav-származékok előállításához .
A (6S)-tetrahidro-folsav kristályosítását poláros közegből pH a 3,5 értéknél, a (6R)-tetrahidro-folsav kristályosítását poláros közegből pH a 2 értéknél végezzük.
Poláros közegként előnyösen alkalmazható a víz vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer elegye. Szerves oldószerként alkalmazható például vízzel elegyedő alkohol, így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, etilén-glikol, rövidszénláncú alifás, vízzel elegyedő karbonsav, így hangyasav, ecetsav, tej sav vagy vízzel elegyedő amid, így formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, 1-metil-pirrolidon, 2-metil-pirrolidon vagy 2-piperidinon. Az alkalmazott oldószer és keverési arány vonatkozásában nincsenek különleges korlátozások, mivel a kristályos (6S)-tetrahidro-folsav és kristályos (6R)-tetrahidro-folsav általában kisebb oldékonyságot mutat, mint a megfelelő amorf formák.
A (6S) -tetrahidro-folsav kristályosodásának megindításához különösen alkalmas a pH = 3,5-6,5 érték. A (6R)-tetrahidro-folsav kristályosodásának megindításához különösen alkalmas a pH = 2-5,5 érték. A kristályos megindításához szükséges optimális pH-érték az alkalmazott anyagoktól és a kívánt céltól függ, és egyszerű kísérletekkel meghatározható. Általános érvényű, hogy minél nagyobb a kiindulási oldat sótartalma, annál alacsonyabbnak kell lenni a kristályosodás megindításához alkalmazott pH-értéknek, de minél kisebb a kristályosodás megindításához alkalmazott pH-érték, annál lassabban kell végezni a kristályosítást, mivel pH = 3 érték körül az amorf tetrahidro-folsav kiválik. A (6S)-tetrahidro-fölsavnak közvetlenül a folsav bórhidrides redukciójával kapott reakcióoldatból történő kristályosításához pél-
dául mindenképp pH s 4,8 érték, kall a kristályosodás megin táztatható.
A (SS) -tetrábldro-folsav kristályosodása (6R.; -tetrahídro-folsav kristályosodása sarán vagy sav vagy puffer adagolásával állandó szinten tartható.
előnyösen pH ~folsav előállítása. A (-6R)-tetrahidro-folsav' kristályo mérsékleten vagy ennél, nagyobb vagy
A kristályosodás időtartama -néhány perc és több nap kö· tályosodásának megindításához szükséges pH-érLéknél kisebb < V
-Λ* .<
k r i s t á 1 yo s odá-s á nák ír* (6R) ' * ♦ X . ♦ *« Φ ·** y <
* *·* V '**’> ·> φΛ, léit szilárd anyag.
-tatrakidre-fölsav
Kiindulási :ént alkalmazható izopéldául (6R,S)-tetrahidro~folsav, (6S) kénsav vagy szulfonsav addiciós
495 204 szám irat), valamint a fölsav katalitikus hidrogénezésével vagy bőrhidrides redukciójával. in situ sítása közvetlenül megvalósítható a i&S)tetrahidro-folsav
*.
Amorf vagy részben kristályos,·, optikailag tiszta tétrahidro-· föl-sav :vagy ennek sói kiindulási anyagként történd alolsav állítható elő, amely eddig le nem írt fisztaSággal (> 98 %) eddiö le nem írt stabilitással rendelkezik.
a xmány es/vagy kásához, -mivel a szi1árd formában é g é t ov a k or 1 a t í 1 a kristályos (65}- és/vagy (6R.)-tetrahidro••fölsavat tartalmazd gyógyszerkészítményre. A -gyógyszerké szxtmény előállítását a szokásos módon, például liofilizá-
lássál végezzük. Az alkalmazást az ismert tetx'ahidro-folá tok, így például 5-förmil-5,á,7,8-tetrahidro-folsav aíkal mazásával análőg módon végezzük.
történd szétválasztására, amit frakeionált kristályosítással végzünk. Ez az eljárás nagyon egyszerű és termelékeny. A nyers racém (6R, S) tetrahidro-f.olsav első kristályosításánál legalább 75 %< kitermelése legalább 70 %, és a kristályos
-tolsav állítható elő legalább 9§ %-os izomer tisztasággal
A (GR)- vagy (6S)-tetrahidro-folsav közvetlenül, izolá lás nélkül is felhasználható más tetrahidro-f-olsav-származé oldatának formaldehiddel történő kezelésével nagyon egysze rüen előállítható a feli híd adjuk, meg.
blsav mennyiségét mindig vízmentes bázisra vonatkoztatva • ··
1. példa (stabilitás)
A kristályos (6S) - és (6R)-tetrahidro-folsav stabilitásának meghatározásához az anyagokat az összehasonlító anyagokkal együtt 60 °C hőmérsékleten, levegőn terheljük. Rendszeres időközökben mérjük a tetrahidro-folsav mennyiségét, és a kiindulási értékhez viszonyítva százalékban adjuk meg.
Terhelés ideje (nap, 60 °C, levegő)
2 6 13 21 28 57 360
Kristályos (6S)-tetrahidro-folsav 100,0 100,1 102,5
Kristályos (6R)-tetrahidro-folsav 100,0
Kristályos (6R,S)-tetrahidro-folsav Yamanouchi 100,0
Amorf (6S)-tetrahidro-folsav 100,0
98,7 103,6 103,1 101,1 93,3
98,4 96,1
83,6
93,3 92,7 82,0
48,6 31,0 13,4
13,7 7,9 ·« • · * · ·
Terhelés ideje (nap, 60 °C, levegő)
2 6 13 21 28 57360
Amorf (6R)-tetrahidro-folsav 100,0 70,5 29,1 21,69,8
Amorf (6R,S)-tetrahidro-folsav 100,0 53,4 17,413,2
A kristályos (6S)- és (6R)-tetrahidro-folsav 60 °C hőmérsékleten, levegőn tárolva hosszabb tárolási idő után is világos, majdnem fehér. Ezzel ellentétben, az összehasonlító anyagok gyorsan és erősen elszineződnek.
A stabilitás vizsgálatnál alkalmazott anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő:
- kristályos (6S)-tetrahidro-folsav találmány szerinti 6. példa;
- kristályos (6R)-tetrahidro-folsav találmány szerinti 9. példa;
- kristályos (6R,S)-tetrahidrofolsav, Yamanouchi DE 2 323 124 számú irat 3. példája;
- amorf (6S)-tetrahidro-folsav (6S)-tetrahidro-folsavat ecetsavban oldunk, dietil-éterrel kicsapjuk;
- amorf (6R)-tetrahidro-folsav (6R)-tetrahidro-folsavat ecetsavban oldunk, dietil•r<
• · · « · · • · · ··· · • · · 4 « ·· ·· k·
- 10 -éterrel kicsapjuk;
- amorf (6R,S)-tetrahidro-folsav (6R, S)-tetrahidro-folsavat ecetsavban oldunk, dietil-éterrel kicsapjuk.
2. példa (porröntgen diagramm)
A kristályos (6S)- és (6R)-tetrahidro-folsav szerkezeti tulajdonságainak (kristályosságának) jellemzéséhez az anyagról az összehasonlító anyagokkal együtt porröntgen diagrammot veszünk fel.
A kristályos (6S)- és a kristályos (6R)-tetrahidro-folsav jó feloldású, eltérő spektrumot ad éles sávokkal és alacsony háttérzajjal. A spektrumok nagy mennyiségű kristályos részre utalnak. Ezzel ellentétben az kristályos (6R,S)-tetrahidro-folsav, Yamanouchi gyenge feloldású spektrumot ad életlen sávokkal (diffúz maximum) és nagy háttérzajjal. Ez a spektrum túlnyomórészt amorf (6R,S)-tetrahidro-folsav és csak csekély mennyiségű kristályos rész jelenlétére utal.
A porröntgen diagramm vizsgálatnál alkalmazott anyagok előállítása:
- kristályos (6S)-tetrahidro-folsav találmány szerinti 6. példa;
- kristályos (6R)-tetrahidro-folsav találmány szerinti 9. példa;
···· «4 • · · · • · · · ··· ·
- 11 - kristályos (6R,S)-tetrahidrofolsav, Yamanouchi
DE 2 323 124 számú irat 3. példája.
3. példa
a) 4 g (6R,S)-tetrahidro-folsavat 16 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten sósavval pH = 5 értékre állítjuk, majd nátrium-hidroxid oldattal lassan beállítjuk a kívánt pH-értéket. A megadott pH-értéknél 2 ml mintát veszünk, szűrjük, és kevés vízzel mossuk.
pH mennyiség (6S)-tartalom
5,5 0,03 9 87,8 %
6,0 0,06 9 87,8 o, o
6,4 0,02 9 88,6 O, O
b) 4 g (6R, S)-tetrahidro-folsavat 16 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten sósavval pH = 5 értékre állítjuk, majd sósavval lassan beállítjuk a kívánt pH-értéket. A megadott pH-értéknél 2 ml mintát veszünk, szúrjuk, és kevés vízzel mossuk.
·· ···· • ·> * • · ··· · • · ·· ♦ ·
PH mennyiség (6S)-tartalom
4,8 0,09 g 72,7 %
4,5 0,15 g 57,9%
4,2 0,27 g 51,8 %
c) 4 g (6R,S)-tetrahidro-folsavat 16 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten sósavval pH = 5 értékre állítjuk, majd sósavval lassan beállítjuk a kívánt pH-értéket. A megadott pH-értéknél 2 ml mintát veszünk, szűrjük, és kevés vízzel mossuk.
PH mennyiség (6S)-tartalom
4,1 0,16 g 56,2 %
3,8 0,10 g 52,2 %
3,5 0,22 g 51,8%
3,0 0,12 g 51,6 %
d) 10 g (6R,S)-tetrahidro-folsavat 80 ml vízben felveszünk, és In sósavval pH = 1,3 értékre állítjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten l,8n ammóniával lassan a kívánt pH-értékre állítjuk. A megadott pH-értéknél 2 ml mintát veszünk, szűrjük, és kevés vízzel mossuk.
··· ·
PH mennyiség (6S)-tartalom
2,0 0,03 g 50,3 %
2,3 0,13 g 50,5 %
2,5 0,12 g 49,3 %
2,8 0,22 g 50,8 %
3,1 o,17 g 49,5 %
3,5 0,21 g 51,5 %
4,0 0,14 g 59,1%
4,5 0,16 g 56,1 %
5,1 0,22 g 72,7 %
5,5 0,20 g 70,9%
Az a) -d) pontokban megadott táblázatokban szereplő adatok nem azonosak az optimális eljárási paraméterekkel, mivel a jobb összehasonlíthatóság érdekében az összes kísérletet azonos módon végeztük.
4. példa
Egyenként 5 g (6R,S)-tetrahidro-folsavat 50 ml vízben felveszünk, és 5 napon keresztül szobahőmérsékleten, illetve 40 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrés után (szűrési hőmérséklet azonos a kristályosodási hőmérséklettel) és mosás után a következő eredményeket kapjuk:
- 14 PH
Szobahőmérséklet °C mennyiség (6S)-tartalom mennyiség (6S)-tartalom
3,11) 4,2 g 52,5 %
4,22) 3,5 g 58,9 %
5,12) 1,8 g 82,1 %
4,5 g 52,2 %
3,9 g 59,3 %
1,5 g 81,0 %
1) : A (6R, S)-tetrahidro-folsav felvételekor mért pH- érték, javítás nélkül a DE 2 323 124 számú irat
3. példája szerint.
2) : nátrium-hidroxiddal a kívánt pH-értékre állítva.
A táblázatban megadott adatok nem azonosak az optimális eljárási paraméterekkel, mivel a jobb összehasonlíthatóság érdekében valamennyi kísérletet azonos módon végeztünk.
5. példa g (6R,S)-tetrahidro-folsavat 160 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9,3 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten sósavval lassan pH = 5,1 értékre állítjuk, és a kristályosítás során pH = 5,1-5,2 értéken tartjuk. Kristályosítás után 0-5 °C hőmérsékletre hütjük, szűrjük, és vízzel mossuk. így 19 g kristályos (6S) -tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma
95,9 %, (6S)-tartalma 80,5 %.
Az anyalúg feléből etanollal kicsapja 1,1 g feldúsított, amorf (6R)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tar- talma 63,3 %, (6R)-tartalma 75,9 %, míg az anyalúg másik feléből a pH-értéket sósavval gyorsan 3,5-re állítva 6,3 g feldúsított, amorf (6R)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 84,8 %, (6R)-tartalma 75,9 %.
6. példa g (6S)-tetrahidro-folsav-benzol-szulfonsav addiciós sót, amelynek (6S)-tartalma 99,9 % (EP 495 204 számú irat szerint előállítva) 240 ml vízben felveszünk, és 63 ml l,8n ammóniával vagy 55,2 ml 2n nátrium-hidroxiddal pH = 5,5 értékre állítjuk. A pH-t ezen az értéken tartjuk. A fehér sürü szuszpenziót 30 %-os nátrium-hidroxiddal végül pH = 9,3 értékre állítjuk, és a keletkezett tiszta oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük.
Ezután sósavval lassan pH = 5,2 értékre állítjuk, és kristályos (6S)-tetrahidro-folsawal beoltjuk. így 43,0 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 96,8 %, (6S)-tartalma 99,9 %.
g fenti kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat 160 ml vízben pH = 9 értéken oldunk, és sósavval lassan pH = 4,2 értékre állítjuk, és kristályos (6S)-tetrahidro-folsawal beoltjuk. így 32,5 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 98,5 %, (6S)-tartalma
100,0 %.
pH = 4,2 értéken végzett további átkristályosítással a kapott kristályos (6S)-tetrahidro-folsav kémiai tartalma • * ····
- 16 nagyobb, mint 99 %, (6S)-tartalma 100,0 %.
Az így előállított kristályos (6S)-tetrahidro-folsav szobahőmérsékleten mért vízoldékonysága 0,0022 %.
7, példa g (6R, S)-tetrahidro-folsavat 160 ml vízben és 40 ml metanolban felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9,1 értékre állítjuk. A kapott oldatot sósavval 50 °C hőmérsékleten lassan pH = 5,1 értékre állítjuk, és a kristályosítás alatt pH = 5,1-5,2 értéken tartjuk. A kristályosítás után 20 ml mintát veszünk, 50 °C hőmérsékleten szűrjük, és víz/metanol eleggyel mossuk. így 1,3 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 96, 1 %, (6S)-tartalma 83,0 %.
A fő tömeget 0-5 °C hőmérsékletre hütjük, szűrjük, és víz/metanol eleggyel mossuk. így 18,6 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 90,9 %, (6S)-tartalma 67,1 %.
8. példa g folsavat 240 ml vízben szuszpendálunk, és 30 %-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 11,5 értékre állítjuk. A kapott oldatot 30 g nátrium-bórhidrid 120 ml vízben felvett oldatával és 12 g 30 %-os nátrium-hidroxiddal 70 °C hőmérsékleten redukáljuk. Mintegy 5 óra reakcióidő után az ele- gyet 180 ml vízzel hígítjuk, és sósavval lassan pH = 4,5 értékre állítjuk. A kristályosodás után a pH-érték mintegy
5,5-re emelkedik. A szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékleten szűrjük, és kevés vízzel mossuk. így 25,5 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 94,4 %, (6S)-tartalma 82,7 %. Víztartalma szárítás után 4,0 %.
g fent előállított kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat 80 ml vízben pH = 9 értéken oldunk, és sósavval lassan pH = 5,1 értékre állítjuk, és kristályos (6S)-tetrahidro-folsawal beoltjuk. így 4,5 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 94,0 %, (6S)-tartalma 94,7 %. Víztartalma szárítás után 1,8 %.
9. példa g amorf (6R)-tetrahidro-folsavat, amelynek (6R)-tartalma 99,4 %, 600 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9,0 értékre állítjuk. A kapott tiszta oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Sósavval lassan pH = 4,4 értékre állítjuk, és ezen a szinten tartjuk. így 42,0 g kristályos (6R)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 96,2 %, (6R)-tartalma 99,5 %. A kapott kristályos (6R) - tetrahidro-folsav vízoldékonysága szobahőmérsékleten 0,014 %.
További átkristályosítással (pH = 4,4) olyan kristályos (6R)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma nagyobb, mint 98 %, és (6R)-tartalma nagyobb, mint 99,5 %.
10. példa g (6R, S)-tetrahidro-folsavat 160 ml vízben felveszünk, és 25 %-os ammóniával pH = 9,3 értékre állítjuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten sósavval lassan pH = = 5,1 értékre állítjuk, és a kristályosítás alatt pH = = 5,1-5,2 értéken tartjuk. Kristályosítás után szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és vízzel mossuk. így 18,2 g kristályos (6S)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 94,0 %, (6S)-tartalma 77,8 %.
A (6S)-tetrahidro-folsav kristályosítása során kapott anyalúgot ismét 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és sósavval lassan pH = 4,4 értékre állítjuk, és a (6R)-tetrahidro-folsav kristályosítása során pH = 4,0-4,5 értéken tartjuk. Kristályosítás után szobahőmérsékletre hütjük, szűrjük, és vízzel mossuk. így 12 g kristályos (6R)-tetrahidro-folsavat kapunk, amelynek kémiai tartalma 78,0 %, és (6R)-tartalma 74,8 %.
11. példa
Az EP 600 460 számú irat 2. példájában leírt módon racém tetrahidro-folsavból kiindulva megismételjük a leírt eljárást pH = 5,2 értéken és 45 °C hőmérsékleten. A kapott termék kémiai és optikai tisztaságát vizsgáljuk, és meghatározzuk a kémiai össz kitermelést.
·*·· (6S)-tartalom Tartalom Tisztaság
Ossz kiter·· «·*· • · ··· ♦
- 19 (9/9) (6S-tartalom/ melés tartalom)
Kiind.anyag 50 % 89,6 % 44, 8 % 100 %
1. fokozat 80,5 % 96,9 % 78,0 % 53,5 %
2. fokozat 90,0 % 97,3 % 87,6 % 45,4 %
3. fokozat 94,4 % 97,4 % 91,9 % 42,0 %
4. fokozat 96,4 % 96,7 % 93,2 % 38,9 %
5. fokozat 97,7 % 96,2 % 94,0 % 35,2 %
6. fokozat 98,4 % 95,6 % 94,1 % 32,2 %
7 . fokozat 98,9 0, 0 96,0 % 94,9 % 28,6 %
Az adatokból látható, hogy az eljárás többszöri alkalmazásával a termék (6S)-tartalma növelhető, de a többszörös megvalósítás miatt a termék mennyiség csökkenésével kell számolni. 98 %-nál nagyobb tisztaságú termék előállítása ezért az eljárás többszörös megvalósításával nem lehetséges.

Claims (12)

1. Kristályos (6S)-tetrahidro-folsav.
2. Kristályos (6R)-tetrahidro-folsav.
3. Eljárás kristályos (6S)- és/vagy (6R)-tetrahidro-
-folsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (6S)-, (6R)vagy (6R,S)-tetrahidro-folsavat kristályosítunk.
4. Eljárás kristályos (6S)-tetrahidro-folsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (6S)- vagy (6R,S)-tetrahidro-folsavat poláros közegben pH a 3,5 értéknél kristályosítunk .
5. Eljárás kristályos (6R)-tetrahidro-folsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (6R)- vagy (6R,S)-tetrahidro-folsavat poláros közegben pH s 2 értéknél kristályosítunk .
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros közegként vizet vagy víz és poláros, vízben oldható szerves oldószer elegyét alkalmazzuk, és a kristályosítást oldatból vagy szuszpenzióból végezzük.
7. A 4. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6S)-tetrahidro-folsav kristályosodásának • · ·· ·· ν··· .· : t ···’ ·* • ·· ··* *»·*
- 21 megindításához pH = 3,5-6,5 értéket állítunk be.
8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6R)-tetrahidro-folsav kristályosodásának megindításához pH = 2-5,5 értéket állítunk be.
9. A 3., 4., 5., 6., 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-értéket a kristályosítás során állandó értéken tartjuk.
10. A 3., 4., 5., 6., 7., 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6S)-tetrahidro-folsavat frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és a visszamaradó anyalúgból· (6R)-tetrahidro-folsavat izolálunk.
11. Kristályos (6S)- és/vagy (6R)-tetrahidro-folsav alkalmazása gyógyszerkészítmény előállításához vagy más tetrahidro-folsav-származék előállításához.
12. A 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9. vagy 10. igénypont szerint előállított kristályos (6S)- és/vagy (6R)-tetrahidro-folsav alkalmazása gyógyszerkészítmény előállításához vagy más tetrahidro-folsav-származék előállításához.
’·? 2*’· ·*’·
- 22 13. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy kristályos (6S)- és/vagy (6R)-tetrahidro-folsavat tartalmaz.
HU9501348A 1994-05-09 1995-05-08 Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it HUT71612A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH144294A CH686369A5 (de) 1994-05-09 1994-05-09 Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT71612A true HUT71612A (en) 1996-01-29

Family

ID=4210562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501348A HUT71612A (en) 1994-05-09 1995-05-08 Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6271374B1 (hu)
EP (1) EP0682026B2 (hu)
JP (2) JP3419585B2 (hu)
KR (1) KR950032192A (hu)
CN (1) CN1063444C (hu)
AT (1) ATE188699T1 (hu)
AU (1) AU704363B2 (hu)
CA (1) CA2148671C (hu)
CH (1) CH686369A5 (hu)
DE (1) DE59507591D1 (hu)
DK (1) DK0682026T4 (hu)
ES (1) ES2144066T5 (hu)
FI (1) FI120585B (hu)
GR (1) GR3032984T3 (hu)
HU (1) HUT71612A (hu)
NO (1) NO313673B1 (hu)
PT (1) PT682026E (hu)
RU (1) RU2165422C2 (hu)
ZA (1) ZA953673B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH689831A5 (de) * 1995-11-07 1999-12-15 Eprova Ag Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze.
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
CH695217A5 (de) * 1999-07-14 2006-01-31 Merck Eprova Ag Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure.
CH694251A5 (de) 1999-07-14 2004-10-15 Eprova Ag Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten.
ITMI20020132A1 (it) 2002-01-25 2003-07-25 Gmt Fine Chemicals Sa Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico
BRPI0416566A (pt) 2003-11-17 2007-01-23 Biomarin Pharm Inc tratamento de fenilcetonúrias com bh4
CN1748704B (zh) * 2004-09-15 2011-05-04 尼普洛株式会社 注射用水溶液制剂及其稳定化方法
EP1819340A2 (en) * 2004-12-08 2007-08-22 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn
CA3031481C (en) * 2009-07-10 2021-03-16 Linzy O. Scott, Iii Methods and compositions for treating thyroid-related medical conditions with reduced folates
CA2825428C (en) 2010-02-12 2022-06-14 Alexander Vuckovic, M.D., Llc Compositions and methods for treating depression
JP5925381B2 (ja) * 2012-04-13 2016-05-25 ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ Ｊｉｎｋａｎｇ Ｈｅｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 化合物［４−（２−アミノ−１０−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４ａ，７−エピミノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾイル］−グルタメート及びその製造
US9492421B1 (en) 2013-11-14 2016-11-15 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for treatment of iron deficiency anemia
US9629846B1 (en) 2013-11-14 2017-04-25 Argent Development Group, Llc Nutritional supplements for women desiring to become pregnant, and pregnant and nursing women
WO2016185413A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Nestec S.A. Modified release formulations
US10059710B2 (en) * 2016-02-17 2018-08-28 Merck & Cie Stable formulations of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
AU2017397463B2 (en) 2016-11-03 2022-01-06 HedoniaUSA, Inc. Compositions and methods for treating depression
JP7285785B2 (ja) 2017-03-31 2023-06-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸の結晶性ナトリウム塩
EP3609895A1 (en) 2017-03-31 2020-02-19 Merck Patent GmbH Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS497416A (hu) 1972-05-12 1974-01-23
CH673459A5 (hu) * 1987-05-15 1990-03-15 Eprova Ag
DE3821875C1 (hu) * 1988-06-29 1990-02-15 Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch
DE69027585T2 (de) * 1989-12-11 1997-01-16 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen
CH681303A5 (hu) * 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
US5198547A (en) * 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
US5698693A (en) * 1992-11-16 1997-12-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process of separating the diastereomers of (6R,6S) -5,6,7,8-tetrahydrofolic acid derivatives
CH686672A5 (de) * 1992-12-01 1996-05-31 Cerbios Pharma Sa Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure.
WO2001070922A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Bbj Environmental Solutions Inc. Aqueous cleaning composition with controlled ph

Also Published As

Publication number Publication date
US6271374B1 (en) 2001-08-07
CN1122337A (zh) 1996-05-15
DE59507591D1 (de) 2000-02-17
NO951796L (no) 1995-11-10
RU95107144A (ru) 1997-03-20
NO313673B1 (no) 2002-11-11
EP0682026A1 (de) 1995-11-15
JP4898081B2 (ja) 2012-03-14
ES2144066T3 (es) 2000-06-01
JPH0841062A (ja) 1996-02-13
CA2148671A1 (en) 1995-11-10
DK0682026T4 (da) 2003-02-24
CH686369A5 (de) 1996-03-15
DK0682026T3 (da) 2000-04-17
CA2148671C (en) 2000-08-15
ES2144066T5 (es) 2003-11-01
ATE188699T1 (de) 2000-01-15
FI952198A0 (fi) 1995-05-08
JP3419585B2 (ja) 2003-06-23
JP2003201291A (ja) 2003-07-18
EP0682026B1 (de) 2000-01-12
AU1793195A (en) 1995-11-16
RU2165422C2 (ru) 2001-04-20
GR3032984T3 (en) 2000-07-31
CN1063444C (zh) 2001-03-21
ZA953673B (en) 1996-01-12
KR950032192A (ko) 1995-12-20
US20010002398A1 (en) 2001-05-31
PT682026E (pt) 2000-05-31
FI120585B (fi) 2009-12-15
AU704363B2 (en) 1999-04-22
US6596721B2 (en) 2003-07-22
FI952198A (fi) 1995-11-10
EP0682026B2 (de) 2003-02-05
NO951796D0 (no) 1995-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6441168B1 (en) Stable crystalline salts of 5-methyltetrahydrofolic acid
HUT71612A (en) Stabile cristalline (6s)- and (6r)-tetrahidro-folic acid, process for producing it and pharmaceutical compositions containing it
CA2187409C (en) Stable crystalline tetrahydrofolic acid salts
US5010194A (en) Method for the resolution of folinic acid
EP2254890B1 (en) Process for the diastereoisomeric resolution of 5-methyltetrahydrofolic acid
US20210107902A1 (en) Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrofolic acid