CN1748704B - 注射用水溶液制剂及其稳定化方法 - Google Patents

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Abstract

作为增强氟尿嘧啶对胃癌、结肠·直肠癌的抗肿瘤效果的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐，如果将其制成水溶液，则因不稳定而不能长期保存。因此，5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的制剂，仅有固体制剂被开发上市。临床上，需要开发出可直接给药的含5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的、稳定的注射用水溶液制剂。本发明提供一种以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的稳定化注射用水溶液制剂及5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的稳定化方法。本发明制剂通过联合使用pH调节剂和抗氧化剂，显示出优良的保存稳定性效果。

Description

注射用水溶液制剂及其稳定化方法
技术领域
本发明涉及以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的稳定化的注射用水溶液制剂。
背景技术
在本发明中作为有效成分使用的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸是别名为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-碟啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸的已知化合物。
该化合物是异名为6S-亚叶酸(6S-folinic acid)的还原型叶酸衍生物，其钙盐作为氟尿嘧啶对胃癌、结肠·直肠癌的抗肿瘤效果的增效剂，以左旋亚叶酸钙(calcium levofolinate)进行销售[商品名为アイソボリン(ワイス一武田药品)]。5-甲酰基-四氢叶酸由于6位碳原子的构型，存在D异构体(6R-异构体)、L异构体(6S-异构体)的光学异构体，已知L异构体(6S-异构体)为药效活性异构体，但消旋体和L异构体均已上市[消旋体的商品名：甲酰四氢叶酸(ロイコボリン)(ワイス一武田药品)]。
已知消旋体通常是稳定的，但L异构体在水溶液中不稳定，可水解和氧化分解。因而至今上市的L异构体还是冻干固体制剂。
虽然已经发表了有关5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸相关制剂稳定化方面的报道，但是全都没有获得满意的结果。
以下将列举现有技术的文献。
专利文献1：公开了一种对太阳光也长期稳定的制剂，它是作为由甲酰四氢叶酸的盐(ロイコボリン)、氨丁三醇和一硫代甘油组成的注射液使用的混合物。氨丁三醇，即(2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇)用作为缓冲剂，一硫代甘油用作为抗氧化剂。但是，所公开的甲酰四氢叶酸(ロイコボリン)制剂为DL混合型消旋体，其性状与L异构体完全不同。
非专利文献1：公开了甲酰四氢叶酸(ロイコボリン)为一种还原型叶酸制剂，在中性或者弱碱性pH下稳定。并公开了L型异构体(6S)-亚叶酸钙。
专利文献2：公开了一种组合物(消旋体)，由200至2000mg95％重量或以上5-甲酰基-四氢叶酸钙盐的(6S)-非对映体与5重量％或以下5-甲酰基-四氢叶酸钙盐的(6R)-非对映体的混合物和人治疗用可接受的载体组成。
专利文献3：公开了一种组合物，包括5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、食品制剂或必需营养物质制剂。
专利文献4：公开了5，10-亚甲基四氢叶酸-环糊精包合物。
专利文献5：公开了稳定的晶体类四氢叶酸或其盐。
专利文献6：公开了在冷藏温度下稳定的亚叶酸水溶液及其制备方法。
专利文献7：公开了叶酸衍生物的稳定化方法。
专利文献1特开平3-90026号公报(专利第3043381号)
专利文献2特开平11-106342号公报
专利文献3特表2000-505286号公报
专利文献4特开平7-18084号公报(专利第2667354号)
专利文献5特开平9-169759号公报(专利第3382103号)
专利文献6特开平3-56418号公报(专利第2945718号)
专利文献7特开昭58-027063号公报(特公平2-22909号)
非专利文献1  The Merck Index，第13版，4248(2001年)
发明内容
作为增强氟尿嘧啶对胃癌、结肠·直肠癌的抗肿瘤效果的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐，如果将其制成水溶液，则由于不稳定而不能长期保存。因此，5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的制剂，仅有固体制剂被开发上市。临床上，需要开发出能够直接给药的含有5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的、稳定的注射用水溶液制剂。
本发明者们考虑上述情况，进行了各种研究，发现在以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐为有效成分的水溶液制剂中，通过添加pH调节剂和抗氧化剂，可以获得保存稳定性得到显著提高的水溶液制剂。并且发现含有5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的水溶液制剂，存在一个稳定的选择性的pH值区间，而且通过对水溶液制剂的包装方式进行研究，成功地制造出更加稳定的含5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的水溶液制剂。基于这些发现，进行进一步研究，结果完成了本发明。
即，本发明涉及：
1、一种注射用水溶液制剂，以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分；
2、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其中5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸的药理学上可接受的盐为碱金属盐或者碱土金属盐；
3、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其中5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸的药理学上可接受的盐为钙盐；
4、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其中混合了pH调节剂和抗氧化剂；
5、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油和硫代乙醇酸或其盐；
6、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中抗氧化剂为抗坏血酸或其盐；
7、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中抗氧化剂为抗坏血酸或其盐与其它抗氧化剂的组合物；
8、上述第7项所述的注射用水溶液制剂，其中其它抗氧化剂选自焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油和硫代乙醇酸或其盐；
9、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中抗氧化剂的混合量为0.005～1重量/体积％；
10、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中pH调节剂为氨丁三醇；
11、上述第4项所述的注射用水溶液制剂，其中pH调节剂的混合量为0.01～1重量/体积％；
12、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其水溶液的pH值调节至6～7；
13、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其水溶液的pH值调节至8.5～9.0；
14、上述第1项所述的注射用水溶液制剂，其包装方式采用选自以下的至少一种：
1)封入玻璃制或塑料制容器中，
2)封入如下包装方式的内容器中：  由内容器和外袋形成的双重包装中，在内容器与外袋之间填充除氧剂，
3)封入容器内用惰性气体换气的容器中，
4)封入玻璃制或塑料制的预填充注射器中，
5)封入如下包装方式的内容器中：由内容器的预填充注射器和外袋形成的双重包装中，在内容器与外袋之间填充除氧剂，
6)封入到下述容器中：该容器的预填充注射器内用惰性气体换气；
15、一种含5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的注射用水溶液制剂的稳定化方法，其特征在于在以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的水溶液制剂中添加抗氧化剂；
16、上述第15项所述的稳定化方法，进一步添加pH调节剂；
17、一种注射用水溶液制剂，以左旋亚叶酸钙为有效成分，含有抗坏血酸或其盐和pH调节剂。
以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的注射用水溶液制剂(以下简称为本发明制剂)保存稳定性极好，临床应用时再也不需要耗时重新溶解固体制剂，可以直接对患者给药，或者仅用稀释液稀释至适当的浓度就可进行给药。又，保存时的水溶液的pH值降低和透射性降低被抑制。这些性质进一步提高了5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的可用性。
本发明的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的注射用水溶液制剂是非常稳定的制剂，能够长时间保存。
本发明制剂为5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐提供了新的工业应用的前景。
具体实施方式
本发明制剂中作为有效成分使用的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸在本发明中优选以其药理学上可接受的盐的形式使用。它的这种盐是常用的无毒性的盐，可以列举与碱所成的盐，例如与无机碱所成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)等。特别优选钙盐。并且这些药理学上可接受的盐可以同时包括作为无水物的无水盐、作为水合物的含水盐。本发明制剂的有效成分5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸为L异构体的光学活性化合物。其也称作为(6S)异构体。在本发明制剂中，5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的含量通常使用0.01～5重量/体积％。
本发明制剂最好混合pH调节剂和抗氧化剂。pH调节剂和抗氧化剂为已知的物质，可以广泛地使用已知的pH调节剂和抗氧化剂。
作为pH调节剂，可以使用例如碱性物质、缓冲性物质。作为碱性物质，可以使用无机碱、有机碱、碱性的有机酸、金属氧化物等。作为无机碱，可以例举碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等)。作为有机碱，可以例举氨丁三醇(缓血酸胺)、琥珀酸酰胺、金刚烷胺、N，N’-二(2-羟乙基)乙二胺、三(羟乙基)氨基甲烷、N-甲基葡糖胺(甲基葡胺)、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。作为碱性有机酸，可以例举碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸等)和3-(N-吗啉基)丙磺酸、2-(N-吗啉基)乙磺酸、3-[环己氨基]-1-丙磺酸、2-[环己氨基]-1-丙磺酸或2-[环己氨基]-1-乙磺酸的碱金属盐等。作为金属氧化物，可以例举氧化镁、氧化铝。
作为缓冲物质，可以使用例如无机酸的盐、有机酸的盐、有机碱的盐、氨基酸等。
作为无机酸的盐，可以例举磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、硫酸钙等。
作为有机酸盐，可以例举醋酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、苯基醋酸、安息香酸、月桂基硫酸等的钾盐或钠盐。作为有机碱的盐，可以例举氨基胍、胍、金刚烷胺、N，N’-二(2-羟乙基)乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷等的碳酸盐或碳酸氢盐等。作为氨基酸，可以例举甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸等。
作为pH调节剂，优选甘氨酸，氨丁三醇，其中特别优选氨丁三醇。
pH调节剂的添加量，根据目标pH值和其溶液的量确定。本发明的水溶液制剂pH为5.5～7.5或者pH为8.3～9.0，优选为pH为6～7或者pH为8.5～9.0，更好为pH为6～7，pH调节剂混合成0.01～1重量/体积％，优选为0.02～0.5重量/体积％。溶液的pH值可以适当地使用酸(例如盐酸)和碱(例如氢氧化钠水溶液)进行调节。
作为抗氧化剂，可以例举抗坏血酸或其盐、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、硫代甘油和硫代乙醇酸或其盐以及亚硫酸钠等，最好是使用抗坏血酸或其盐，其盐可以例举其药学上可接受的盐。最优选使用抗坏血酸或其钠盐。抗氧化剂例如可以单独使用抗坏血酸或其盐，更优选将抗坏血酸或其盐与其它抗氧化剂联合使用。作为优选的具体例子，可以列举抗坏血酸与焦亚硫酸钠的组合。抗氧化剂优选混合成0.005～1重量/体积％，优选0.01～0.5重量/体积％。
本发明制剂还可以进一步含有糖类。作为糖类，可以例举单糖类(例如葡萄糖、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、麦芽三糖、麦芽四糖)等、二糖类(例如蔗糖、乳糖、纤维二糖、麦芽糖)、三糖类(例如棉子糖)、糖醇(山梨糖醇、肌醇、甘露醇等)、多糖类(例如葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸葡聚糖等)及其盐、环状糖类(例如环糊精)等。本发明制剂根据需要还可以使用等渗化剂(例如，葡萄糖、氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇等)、麻醉剂(例如，葡萄糖、苄基醇、盐酸卡波卡因、盐酸木卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸卡波卡因、甘油、丙二醇、盐酸利多卡因等)、防腐剂(例如，对羟基安息香酸甲酯、对羟基安息香酸乙酯、对羟基安息香酸丙酯等对羟基安息香酸酯、硫柳汞、三氯叔丁醇、苄基醇等)等。这些的添加量，本领域人员根据公知技术能够容易的设定。
本发明制剂根据需要还可以进一步添加光稳定化剂。可以广泛地应用药理学上可接受的光稳定化剂，可以列举糖类例如葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖等，糖醇类例如木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等，多元醇类例如甘油、丙二醇等。除此之外苯并三唑衍生物、二苯酮衍生物、水杨酸衍生物、对氨基安息香酸衍生物、桂皮酸衍生物、尿利酸衍生物、核黄素、叶酸等也是较好的光稳定化剂。本发明制剂中，这些光稳定化剂可以一种或者两种或以上混合。其添加量为0.01～1重量/体积％，优选为0.05～0.1重量/体积％。
关于本发明制剂，最希望的是水溶液的pH值为6～7，抗氧化剂为抗坏血酸和焦亚硫酸钠的组合，抗氧化剂的浓度为0.1～0.3重量/体积％。但是，焦亚硫酸钠的浓度在0.2％以上时会产生沉淀物。将该注射用水溶液制剂填充到注射器等容器，在该容器(内容器)和外袋形成的双重包装中，在内容器和外袋之间以填充除氧剂的包装形态而保存是最希望的。
本发明的制剂，即使在40℃保存4个月(相当于25℃保存2年)作为有效成分的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸钙的含量也在90％以上，作为医药可充分使用。
5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸钙的水溶液，即使在最初调整pH值为6～7，在保存状态下溶液的pH值也会逐渐向酸性转移。虽然抗坏血酸单独也能够抑制向酸性的转移，但当抗坏血酸和焦亚硫酸钠组合使用时，更能抑制溶液pH值的降低。
而且，5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸钙的水溶液的透射性在保存状态下会降低、着色，但该抗坏血酸能够抑制透射性降低。当抗坏血酸和焦亚硫酸钠组合使用时，能进一步抑制该透射性的降低。
这些抑制效果是由以下原因得到的，即：焦亚硫酸钠有助于抗坏血酸的稳定化，由此而使抗坏血酸在长时间里都能够存在于5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸钙溶液中。
在内容器和外袋形成的双重包装中，在内容器和外袋之间以填充除氧剂的包装形态而保存，则更能够抑制本发明制剂的透射性降低。
本发明制剂根据需要还可以包括其它药物(例如，5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素等抗恶性肿瘤药物等)，另外其它药物还可以另外包装，与本发明制剂作为配套产品。
本说明书中所谓的注射用水溶液制剂，并不局限于最终形式的注射剂，还包括可以在使用时用溶解液(稀释液)配制成最终注射液的注射液前体[例如，液体注射剂(高浓度或者高浓度注射剂)]制剂的意思。
本发明制剂可以通过本身已知的方法制备。例如通过以下方法制备：将含有氯化钠、氨丁三醇、抗坏血酸、左旋亚叶酸钙的水溶液的pH调节至预定值后，稀释成预定的左旋亚叶酸钙浓度。然后在无菌条件下进行除菌过滤，注入到安瓿、药水瓶、注射器(预填充注射器)等容器中密封。
为了进一步确保保存稳定性，本发明制剂采用选自以下的至少一种包装方式：
1)本发明制剂封入玻璃制或塑料制容器中
这是为了排除在保持期间通过容器壁混入空气，以使5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐通过空气(氧气)的分解降到最低限度。玻璃或塑料的材料，只要能够排除空气通透性，可以广泛地使用已知的材料。当使用塑料材料时，存在难以完全排除空气通透性的情况，优选与以下的其它手段2)、3)联用。
2)本发明制剂封入如下包装方式的内容器中：由内容器和外袋形成的双重包装，内容器与外袋之间填充除氧剂
这样即使容器本身不具备完全的空气不通透性，通过制成双重袋，可以进一步实现空气不通透性，并且通过在内容器与外袋组成的双重包装的中间空隙中填装除氧剂[エ一ジレス，商品名，三菱ガス化学(株)等]，防止空气(氧气)通透至容器内。
作为除氧剂，可以使用例如铁类除氧剂：エ一ジレスZH(商品名)、エ一ジレスZP-50(商品名)；有机化合物类除氧剂：エ一ジレスG(商品名)、エ一ジレスGL(商品名)[以上由三菱ガス化学(株)制造]；儿茶酚类除氧剂：タモツA(商品名)、タモツD(商品名)[以上由王子タツク(株)制造]等。
内容器采用聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)等塑料容器，若空气能够在内容器内与外袋之间转移，则外袋使用空气不通透性更高的材料，例如密度高的材料或者金属材料等。
3)在容器内用惰性气体换气的容器中将本发明制剂封入
通过在本发明制剂所封入的容器内用氮气等惰性气体而非空气换气，可以防止由于空气中的氧气而分解。
4)封入玻璃制或塑料制的预填充注射器中
可以将本发明制剂封入到具有注射器功能、且具有水溶液保存功能的、所谓的预填充注射器中。
如果是塑料材质的情况与上述1)相同，最好联用以下手段5)、6)。
5)封入如下包装方式的内容器中：由内容器的预填充注射器和外袋形成的双重包装中，在内容器与外袋之间填充除氧剂
6)封入到下述容器中：该容器的预填充注射器内用惰性气体换气
本发明制剂的给药方法，通常为非口服给药，特别是静脉给药。并且，其给药量可以根据以往已知的用法·用量确定。以注射剂的操作方法为例，根据需要将生理盐水或5％葡萄糖溶液或电解质维持液等溶液中含5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的制剂(例如含10～100mg 5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸、抗氧化剂例如抗坏血酸5～100mg、pH调节剂例如氨丁三醇10～50mg的2～30ml液体制剂)稀释，点滴静脉注射含0.01～0.1重量/体积％的5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸的溶液。这时，以每分钟每1kg体重0.5～30μg的点滴速度给药。为了达到氟尿嘧啶疗法抗肿瘤效果的增强作用，与氟尿嘧啶给药同时每日给药1～3次。
以下采用实施例对本发明进行具体地说明，但本发明不局限于这些实施例。其中RH表示相对湿度(％)。
实施例1抗氧化剂的稳定化效果
(1)含抗坏血酸的制剂
向0.224g氯化钠和0.550g左旋亚叶酸钙中加入25ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.12g氨丁三醇和0.04g抗坏血酸后，加入注射用水至总量为30ml。向该溶液中仅滴入少量5％(重量/体积％，以下同)的盐酸溶液，调节pH至8.1，然后加入注射用水至总量为40ml。
(2)含焦亚硫酸钠的制剂
向0.224g氯化钠和0.550g左旋亚叶酸钙中加入25ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.12g氨丁三醇和0.008g焦亚硫酸钠后，加入注射用水至总量为30ml 。向该溶液中仅滴入少量5％的盐酸，调节pH至8.1，然后加入注射用水至总量为40ml。
(3)含硫代甘油的制剂
向0.224g氯化钠和0.550g左旋亚叶酸钙中加入25ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.12g氨丁三醇和0.08g硫代甘油后，加入注射用水至总量为30ml 。向该溶液中仅滴入少量5％的盐酸，调节pH至8.1，然后加入注射用水至总量为40ml。
(4)含盐酸半胱氨酸的制剂
向0.448g氯化钠和1.100g左旋亚叶酸钙中加入50ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.24g氨丁三醇后，加入注射用水至总量为60ml。取该溶液30ml，加入0.09g盐酸半胱氨酸，仅滴入少量5％的盐酸，调节pH值至8.1，然后加入注射用水至总量为40ml。
(5)含硫代乙醇酸的制剂
在上述(4)的操作中，加入0.09g硫代乙醇酸代替0.09g盐酸半胱氨酸，采用1％的氢氧化钠水溶液代替5％的盐酸。
(6)含亚硫酸氢钠的制剂
向0.224g氯化钠和0.550g左旋亚叶酸钙中加入25ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.18g甘氨酸后，用5％的盐酸将pH值调整到7.0，然后加入0.008g亚硫酸氢钠后，加入注射用水至总量为30ml。向该溶液中仅滴入少量1％的氢氧化钠溶液，调节pH值至7.0，然后加入注射用水至总量为40ml。
(7)含亚硫酸钠的制剂
向0.224g氯化钠和0.550g左旋亚叶酸钙中加入25ml注射用水，升温(45～50℃)溶解，在吹氮气泡同时进行搅拌的条件下，加入0.12g氨丁三醇和0.012g亚硫酸钠后，加入注射用水至总量为30ml。向该溶液中仅滴入少量5％的盐酸溶液，调节pH至7.0，然后加入注射用水至总量为40ml。
将上述(1)～(7)中配制的水溶液制剂用过滤器(孔径0.2μm，ミリポア(株)制造，以下同)过滤后，立即向用氮气换气后的5ml玻璃安瓿中注入5ml溶液，热封后制得注射用水溶液安瓿。
稳定性评价试验
对上述水溶液制剂(1)～(3)进行60℃/3周时间的稳定性评价试验。用快速液相色谱法在以下的条件下(以下的试验中也同样)测定水溶液中残留左旋亚叶酸钙的含量。
量取2ml待测制剂，向其中加入10ml如下所述的内标溶液(以下的试验中也同样)，然后加入水至总量为50ml作为样品溶液。另外将62.5mg左旋亚叶酸钙溶于水使总量为25ml。向10ml该溶液中加入10ml内标溶液后，加水至总量为50ml，作为标准溶液。对每20μl标准溶液和样品溶液在以下条件下通过液相色谱法测定左旋亚叶酸钙的含量。
1)测定条件
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：254nm)
柱：内径4.0mm，长15cm的不锈钢管中填充5μm液相色谱用十八烷基硅烷基化硅胶。
柱温：45℃邻近的恒定温度。
移动相：向0.008mol/L的磷酸氢二钠水溶液/甲醇/40％氢氧化四丁基铵水溶液的混合溶液[385：110：1.3(体积比)]中加入磷酸调节pH值至7.5。
流速：调节至左旋亚叶酸钙的保留时间约为10分钟。
内标溶液：向0.04g对羟基安息香酸甲酯中加水至总量为100ml的溶液。
2)结果
结果列于表1-1。表1-1显示了以左旋亚叶酸钙的初始值(制剂制备后)为100时的变化。确证了添加抗氧化剂的稳定化效果，特别是确证了添加抗坏血酸时有非常优良的稳定化效果。
通过快速液相色谱法分析了各抗氧化剂的稳定化效果，确证了各稳定化剂的稳定化效果存在非偶然的特异性。
表1-1
实施例1(抗氧化剂种类)
  样品号   抗氧化剂     60℃
初始值     1周     2周     3周
  (1)   抗坏血酸     100     97.4     93.1     87.7
  (2)   焦亚硫酸钠     100     95.5     92.6     87.6
  (3)   硫代甘油     100     94.9     90.3     86.3
与上述同样地对上述水溶液制剂(4)～(7)进行60℃/2周时间的稳定性评价试验。结果列于表1-2 。通过快速液相色谱法分析了各抗氧化剂的稳定化效果，确证了各稳定化剂的稳定化效果存在非偶然的特异性。
表1-2
实施例1(抗氧化剂种类)
样品号     抗氧化剂     60℃
  初始值     1周     2周
    (4)     盐酸半胱氨酸     100     94.2     86.4
    (5)     硫代乙醇酸     100     96.1     92.7
    (6)     亚硫酸氢钠     100     93.4     92.0
    (7)     亚硫酸钠     100     95.0     94.7
实施例2 pH影响的研究
用烧杯(容量200ml)取注射用水约80ml，边吹氮气泡边加入0.56g氯化钠、0.3g氨丁三醇和0.5g抗坏血酸并搅拌使其溶解。然后加入1.375g左旋亚叶酸钙(相当于5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸1.1g)，升温(45～50℃)搅拌溶解后，仅滴入少量5％的盐酸将溶液的pH值调节至5.0。
除了用1％的氢氧化钠水溶液代替5％的盐酸以外，进行与上述同样的操作，制备溶液pH值分别调节至6.0、7.0、8.0和9.0的溶液。向各溶液中进一步加入注射用水至总量为100ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。向用氮气换气后的5ml玻璃安瓿中注入5ml所得的注射用溶液，热封。
对如此配制的各水溶液制剂进行60℃下的稳定性评价试验，通过快速液相色谱法测定残留的左旋亚叶酸钙的含量。表2显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的变化。确证了pH为6～7左右时具有非常优良的稳定化效果。
表2
实施例2(pH值的影响(添加抗坏血酸))
  pH值     60℃
初始值   1周     2周     3周
    5.0     100   91.5     87.5     86.0
    6.0     100   95.8     94.1     92.8
    7.0     100   96.3     93.4     92.5
    8.0     100   94.4     89.2     87.0
    9.0     100   95.7     89.7     85.3
实施例3 pH值影响的研究
用烧杯(容量200ml)取注射用水约80ml，边吹氮气泡边加入0.56g氯化钠、0.3g氨丁三醇，升温(45～50℃)搅拌使其溶解。然后加入1.375g左旋亚叶酸钙(相当于5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸1.1g)，搅拌溶解后，仅滴入少量5％的盐酸将溶液的pH值调节至6.0。进行与上述同样的操作，制备溶液pH值分别调节至7.0、7.5、7.9、8.1、8.3、8.7、9.0、9.2和9.5(以1％的氢氧化钠水溶液代替5％的盐酸)的溶液。
向各溶液中进一步加入注射用水至总量为100ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。向用氮气换气后的5ml玻璃安瓿中注入5ml所得的注射用溶液，热封。
对如此配制的各水溶液制剂进行60℃下的稳定性评价试验，通过快速液相色谱法测定残留的左旋亚叶酸钙的含量。表3显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的变化。确证了pH为6～7和pH8.7～pH9左右时具有非常优良的稳定化效果。
表3
实施例3(pH值的影响(没有添加抗坏血酸))
  pH值     60℃
初始值   1周     2周   3周   1个月
    6.0   100   94.7     92.5   90.1   88.7
    7.0   100   94.8     92.2   90.1   88.6
    7.5   100   93.4     89.0   86.8   84.2
    7.9   100   95.1     89.7   86.3   81.9
    8.1   100   95.4     91.5   85.6   -
    8.3   100   93.6     91.1   85.5   -
    8.7   100   94.7     93.6   88.3   -
    9.0   100   96.1     93.3   88.6   -
    9.2   100   94.4     93.4   87.7   -
    9.5   100   93.7     92.4   85.3   -
实施例4  抗坏血酸添加量的研究
用烧杯(容量200ml)取注射用水约80ml，边吹氮气泡边加入0.56g氯化钠、0.3g氨丁三醇和1.375g左旋亚叶酸钙(相当于5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸1.1g)，搅拌使其溶解(该操作进行5次)。然后，向各溶液中添加0(没有添加)、0.05g、0.1g、0.3g、0.5g和1.0g抗坏血酸，搅拌使其溶解，制得6种溶液。在抗坏血酸的添加量为0、0.05g、及0.1g的情况下，仅滴入少量5％的盐酸，在抗坏血酸的添加量为0.3g、0.5g及1g的情况下，仅滴入少量1％的氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至8.1。向溶液中进一步加入注射用水至总量为100ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。向用氮气换气后的5ml玻璃安瓿中注入5ml所得的注射用溶液，热封。
对如此配制的各水溶液制剂进行60℃下的稳定性评价试验，通过快速液相色谱法测定残留的左旋亚叶酸钙的含量。表4显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的变化。
表4
实施例4(抗坏血酸添加量/pH8.1)
  抗坏血酸添加量     60℃
初始值 1周 2周 3周 1个月
 0％(没有添加)   100   94.1   88.7   86.0   79.7
 0.05％   100   96.4   92.4   87.3   82.6
 0.1％   100   97.4   93.1   87.7   82.2
 0.3％   100   96.3   91.3   86.9   81.6
 0.5％   100   96.5   90.9   86.0   80.9
 1.0％   100   95.4   89.8   84.1   80.3
实施例5  抗坏血酸添加量的研究
用烧杯(容量200ml)取注射用水约80ml，边吹氮气泡边加入0.56g氯化钠、0.3g氨丁三醇和1.375g左旋亚叶酸钙(相当于5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸1.1g)，搅拌使其溶解(该操作进行5次)。然后，向各溶液中添加0.05g、0.075g、0.1g、0.2g和0.3g抗坏血酸，搅拌使其溶解，制得5种溶液。在抗坏血酸添加量为0.05g、0.075g以及0.1g的情况下，仅滴入少量5％的盐酸，在抗坏血酸添加量为0.2g以及0.3g的情况下，仅滴入少量1％的氢氧化钠水溶液将各溶液的pH值调节至8.7。向溶液中进一步加入注射用水至总量为100ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。向用氮气换气后的5ml玻璃安瓿中注入5ml所得的注射用溶液，热封。
对如此配制的各水溶液制剂进行60℃下的稳定性评价试验，通过快速液相色谱法测定残留的左旋亚叶酸钙的含量。表5显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的变化。
表5
实施例5(抗坏血酸添加量/pH8.7)
  抗坏血酸添加量     60℃
初始值 1周 2周 3周 1个月
    0.05％   100   97.0   92.1   90.3   84.5
    0.075％   100   97.1   91.5   90.9   85.7
    0.1％   100   97.3   92.2   89.3   84.9
    0.2％   100   96.6   91.5   88.6   83.4
    0.3％   100   96.1   90.5   87.7   82.0
实施例6  多种抗氧化剂的添加
用烧杯取注射用水约1100ml，边吹氮气泡边加入8.04g氯化钠、3.6g氨丁三醇、3.6g抗坏血酸和1.2g焦亚硫酸钠，搅拌使其溶解。向所得溶液中加入15.62g左旋亚叶酸钙，搅拌使其溶解。仅滴入少量的5％的盐酸将溶液的pH值调节至6.2。进一步加入注射用水至总量为1200ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。将5ml所得的注射用溶液注入到用氮气换气后的聚丙烯制注射器(容量5ml)中后，在105℃下进行30分钟高压蒸气灭菌。将该灭菌后的注射器与除氧剂エ一ジレスZP-50[商品名，三菱ガス化学(株)制造]一起包装在防护性塑料膜中。
对如此制备的水溶液制剂进行稳定性评价试验(60℃和40℃/75％RH)，保存一定时期后，通过快速液相色谱法测定残留左旋亚叶酸钙的含量，结果列于表6。
表6中，显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的左旋亚叶酸钙的残留率(％)。
表6
实施例6(添加抗坏血酸和焦亚硫酸钠)
    保存条件     保存时间     残留率(％)
60℃/75％RH     初始值1周2周3周4周     10099.097.595.894.3
40℃/75％RH     初始值1个月2个月4个月6个月     100101.2100.595.792.8
实施例7  添加0.1％抗坏血酸
用烧杯取注射用水约1100ml，边吹氮气泡边加入8.04g氯化钠、3.6g氨丁三醇和1.2g抗坏血酸，搅拌使其溶解。向所得溶液中加入15.62g左旋亚叶酸钙，搅拌使其溶解。仅滴入少量的5％的盐酸将溶液的pH值调节至6.2。进一步加入注射用水至总量为1200ml后，停止吹氮气泡，溶液用过滤器过滤，得注射用溶液。将5ml所得的注射用溶液注入到用氮气换气后的聚丙烯制注射器(容量5ml)中后，在105℃下进行30分钟高压蒸气灭菌。将该灭菌后的注射器与除氧剂エ一ジレスZP-50[商品名，三菱ガス化学(株)制造]一起包装在防护性塑料膜中。
对如此制备的水溶液制剂进行稳定性评价试验(60℃和40℃/75％RH)，保存一定时期后，通过快速液相色谱法测定残留左旋亚叶酸钙的含量，结果列于表7。
表7中，显示了以左旋亚叶酸钙初始值为100时的左旋亚叶酸钙的残留率(％)。
表7
实施例7(添加0.1％抗坏血酸)
    保存条件     保存时间     残留率(％)
60℃/75％RH     初始值1周2周3周4周     10096.696.295.394.4
40℃/75％RH     初始值1个月2个月4个月6个月     10099.898.896.691.8

Claims (7)

1.一种注射用水溶液制剂，以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分，还含有作为pH调节剂的0.01～1重量/体积％的氨丁三醇或甘氨酸以及作为抗氧化剂的0.005～1重量/体积％的抗坏血酸或其盐，并且，该水溶液的pH值调节至6～7。
2.如权利要求1所述的注射用水溶液制剂，其中5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸的药理学上可接受的盐为碱金属盐或者碱土金属盐。
3.如权利要求1所述的注射用水溶液制剂，其中5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸的药理学上可接受的盐为钙盐。
4.如权利要求1所述的注射用水溶液制剂，其中抗坏血酸或其盐与选自焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代甘油和硫代乙醇酸或其盐的其它抗氧化剂组合使用。
5.如权利要求1所述的注射用水溶液制剂，其包装方式采用选自以下的至少一种：
1)封入玻璃制或塑料制容器中，
2)封入如下包装方式的内容器中：由内容器和外袋形成的双重包装中，在内容器与外袋之间填充除氧剂，
3)封入容器内用惰性气体换气的容器中，
4)封入玻璃制或塑料制的预填充注射器中，
5)封入如下包装方式的内容器中：由内容器的预填充注射器和外袋形成的双重包装中，在内容器与外袋之间填充除氧剂，
6)封入到下述容器中：该容器的预填充注射器内用惰性气体换气。
6.一种含5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐的注射用水溶液制剂的稳定化方法，其特征在于在以5-甲酰基-(6S)-四氢叶酸或其药理学上可接受的盐作为有效成分的水溶液制剂中添加氨丁三醇或甘氨酸，使该氨丁三醇或甘氨酸混合成0.01～1重量/体积％，并添加抗坏血酸或其盐，使该抗坏血酸或其盐混合成0.005～1重量/体积％，并且，该水溶液的pH值调节至6～7。
7.一种医药注射用水溶液制剂，以左旋亚叶酸钙为有效成分，还含有0.005～1重量/体积％的抗坏血酸或其盐和0.01～1重量/体积％的氨丁三醇或甘氨酸，并且，该水溶液的pH值调节至6～7。
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